任思佳(綜述)，沈 捷(審校)

(南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 1內(nèi)分泌科， 2HLA實(shí)驗(yàn)室，南京 210000)

我國(guó)曾是碘缺乏嚴(yán)重并產(chǎn)生大量相應(yīng)疾病的主要國(guó)家之一。自1996年起，我國(guó)立法施行全民食鹽加碘(universal salt iodization,USI),迄今已經(jīng)17年，到2000年，已在全國(guó)范圍內(nèi)基本消除了碘缺乏病。自1996年以來(lái)，隨著碘攝入量的增加，過(guò)量碘攝入不僅引起碘性甲狀腺功能亢進(jìn)發(fā)病率的增高、高碘甲狀腺腫的流行，尤其是甲狀腺癌的高發(fā)生率日趨引起學(xué)術(shù)界重視。

甲狀腺癌是最常見(jiàn)的內(nèi)分泌腫瘤。在過(guò)去幾十年中其發(fā)病率在所有年齡不同國(guó)家人群中穩(wěn)步上升，而各組織學(xué)類型所占比例也發(fā)生著變化。這種變化是否與眾多國(guó)家施行碘強(qiáng)化政策所致的過(guò)量碘攝取有關(guān)？國(guó)際甲狀腺學(xué)界一直認(rèn)為碘攝入量增加可以導(dǎo)致甲狀腺癌組織類型比例的變化，碘攝入與甲狀腺癌的發(fā)生是否有明確的關(guān)聯(lián)至今尚未明確。一般來(lái)說(shuō)，慢性碘缺乏和居住在地方性甲狀腺腫區(qū)域可增加濾泡型甲狀腺癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，慢性高碘攝取可能會(huì)增加較常見(jiàn)的乳頭狀甲狀腺癌的組織學(xué)類型的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[1]。

1 碘攝入對(duì)甲狀腺癌發(fā)生的影響

碘是合成甲狀腺激素必不可少的微量元素。人體80%～90%的碘來(lái)自食物，吸收主要在胃腸道完成，以甲狀腺激素的形式實(shí)現(xiàn)其生理功能。80%～90%的碘經(jīng)尿液排出，對(duì)于一個(gè)代謝穩(wěn)定的成人來(lái)說(shuō)，每日排出的碘量基本上等于攝入的碘量。碘攝入量與甲狀腺疾病的關(guān)系所呈現(xiàn)的U形曲線的底端生態(tài)是最適宜人類生存的最佳碘劑量[2]。2001年世界衛(wèi)生組織等三個(gè)國(guó)際權(quán)威組織頒布基于尿碘中位數(shù)(median urinary iodine,MUI)的碘營(yíng)養(yǎng)狀況評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：MUI>300 μg/L為碘過(guò)量。慢性碘缺乏和慢性高碘攝取與甲狀腺腫的發(fā)展密切相關(guān)，并可影響垂體分泌過(guò)量促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone,TSH)。甲狀腺腫多發(fā)生于女性，被認(rèn)為與甲狀腺癌的發(fā)生密切相關(guān)[3]。目前認(rèn)為，甲狀腺癌的發(fā)生與長(zhǎng)期通過(guò)分泌TSH刺激甲狀腺以及增加TSH產(chǎn)物密切相關(guān)。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)假設(shè)基于碘攝取和甲狀腺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)之間是否存在關(guān)系，該實(shí)驗(yàn)證明受試動(dòng)物在限碘飲食條件下更易發(fā)生癌癥[4-5]。在此基礎(chǔ)上，過(guò)度刺激TSH被認(rèn)為在腫瘤發(fā)生中扮演重要角色。

1.1以往國(guó)外動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果 Schaller等[4]對(duì)黃金倉(cāng)鼠長(zhǎng)期進(jìn)行低碘飲食，結(jié)果顯示，受試動(dòng)物甲狀腺出現(xiàn)增生，進(jìn)而發(fā)生結(jié)節(jié)性甲狀腺腫，并最終在一部分動(dòng)物中出現(xiàn)甲狀腺癌。該缺碘動(dòng)物被報(bào)告的惡性腫瘤均為濾泡型甲狀腺癌；該實(shí)驗(yàn)中18%的雌性倉(cāng)鼠發(fā)生甲狀腺癌，而雄性倉(cāng)鼠在70周的缺碘飲食下均未發(fā)生甲狀腺病變[4]。G3H/Hey菌株型小鼠在低碘飲食下誘導(dǎo)惡性甲狀腺腫瘤發(fā)生的實(shí)驗(yàn)中，1年低碘飲食之后，甲狀腺濾泡腺瘤發(fā)生率高達(dá)60%，而甲狀腺濾泡腺癌的發(fā)生率高達(dá)10%[5]。長(zhǎng)期給予雄性Han:SPRD大鼠慢性低碘飲食(攝取碘約為正常碘膳食的10%)，可致甲狀腺濾泡細(xì)胞不斷增生肥大，進(jìn)而發(fā)展至甲狀腺腫。而補(bǔ)充碘至正常濃度的16倍時(shí)亦可致甲狀腺濾泡細(xì)胞大量增殖以及器官肥大，但高增殖率并不會(huì)引起任何惡性改變。甲狀腺良性腫瘤在低碘或過(guò)量碘攝取時(shí)其發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)可高于對(duì)照組2～3倍[6]。

在另一項(xiàng)研究中[7]，給予F344大鼠化學(xué)誘變劑亞硝胺及在其飲用水中補(bǔ)充不同濃度的碘化鉀，使其由缺碘狀態(tài)發(fā)展至嚴(yán)重碘過(guò)量狀態(tài)。在亞硝胺飼養(yǎng)條件下的大鼠，在所有碘濃度條件下均發(fā)生甲狀腺濾泡癌；在非亞硝胺飼養(yǎng)大鼠中，碘攝取缺乏造成彌漫性甲狀腺腫，并出現(xiàn)血清甲狀腺激素水平下降以及TSH水平增加，給予亞硝胺飼養(yǎng)的大鼠隨著碘攝取量的下降其腫瘤發(fā)生率明顯增加，而在這項(xiàng)研究中高碘水平條件下腫瘤事件的發(fā)生亦有小幅增多。以上研究結(jié)果均與碘缺乏以及碘過(guò)量攝取的嚴(yán)重程度成正比，認(rèn)為兩種條件有不同的甲狀腺腫瘤促進(jìn)機(jī)制。

1.2碘攝入影響甲狀腺癌發(fā)生機(jī)制 多種機(jī)制聯(lián)合決定了甲狀腺細(xì)胞在缺碘條件下刺激增生。由于碘缺乏引起的甲狀腺激素合成受損，并導(dǎo)致甲狀腺功能減退和增加TSH的分泌。相比于誘導(dǎo)分化，TSH在更高水平下誘導(dǎo)甲狀腺細(xì)胞生長(zhǎng)[8]。低碘攝取引起甲狀腺惡性腫瘤的可能機(jī)制總結(jié)為以下幾點(diǎn)。①增加TSH的刺激性：與低T4合成相關(guān)的高TSH分泌會(huì)促進(jìn)濾泡細(xì)胞增殖。②甲狀腺細(xì)胞對(duì)TSH的反應(yīng)性：碘缺乏的甲狀腺細(xì)胞通過(guò)增加鈣離子和環(huán)磷酸腺苷通路對(duì)TSH的反應(yīng)性有所增加。③增加表皮生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)甲狀腺細(xì)胞增殖：降低甲狀腺細(xì)胞內(nèi)的碘含量可致表皮生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)細(xì)胞增殖。④轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子1的減少：轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子1可抑制甲狀腺細(xì)胞增殖。碘缺乏可導(dǎo)致增殖負(fù)調(diào)控的減少。⑤增加血管生成：可促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。目前尚無(wú)明確機(jī)制證明高碘攝取與甲狀腺癌的發(fā)生有關(guān)。

2 碘攝取以及甲狀腺癌病理分型相關(guān)性的流行病學(xué)研究

甲狀腺癌是最常見(jiàn)的內(nèi)分泌腫瘤。甲狀腺癌術(shù)后生存率與組織亞型密切相關(guān)，10年相對(duì)生存率約為:乳突狀癌93%，濾泡狀癌85%，髓樣癌75%，未分化癌14%[9]。其發(fā)生具有地域性差異。許多研究對(duì)具有不同碘攝入量的不同地理區(qū)域以及對(duì)于同一區(qū)域人群前后碘攝入量不同的區(qū)域展開(kāi)，研究其甲狀腺癌發(fā)病率的差異。多數(shù)研究結(jié)果除受碘攝入量不同影響外，還受其他環(huán)境因素影響，如受輻照量、致甲狀腺腫因素以及飲食習(xí)慣。另外，不同研究程序所用研究人員不同、疾病檢出技術(shù)以及碘攝入量評(píng)估技術(shù)不同亦對(duì)結(jié)果造成影響。攝碘率的高低和甲狀腺惡性腫瘤的發(fā)生是否存在關(guān)系在國(guó)內(nèi)外一直存在爭(zhēng)議。甲狀腺癌的發(fā)生率在世界許多地區(qū)都有所增加，尤其是乳頭狀癌的發(fā)生。許多國(guó)家在碘預(yù)防政策實(shí)施前后，其甲狀腺癌的發(fā)生率以及各病理類型所占比率也出現(xiàn)明顯變化。

2.1碘強(qiáng)化政策實(shí)施國(guó)家甲狀腺癌發(fā)病及病理組成變化 奧地利于1963年起施行碘預(yù)防，在提洛爾的439例患者中，其甲狀腺癌年發(fā)生率從1957～1970年的3.07/10萬(wàn)升至1990～1994年的7.8/10萬(wàn)，分化腺癌所占比例從56%升至91.5%，其中主要為乳頭狀癌，而未分化癌所占比例明顯下降[10]。Segovia等[11]對(duì)奧地利南部卡琳西亞州自1984～2001年間的55萬(wàn)居民進(jìn)行調(diào)查，此地區(qū)曾為碘缺乏以及甲狀腺腫大高發(fā)地區(qū)，并于1991年施行食鹽加碘政策，研究稱該區(qū)域女性甲狀腺癌發(fā)生率逐年上升約8.05%，男性發(fā)病率上升11.6%，并出現(xiàn)年輕化趨勢(shì)。在年齡<40歲的患者中，隨著乳頭狀癌發(fā)生率的上升，乳頭狀癌與濾泡狀癌發(fā)生比率有所下降。T4類甲狀腺癌以及局部淋巴結(jié)受累現(xiàn)象顯著增加。

德國(guó)的法蘭克尼亞區(qū)施行碘預(yù)防政策前后(1981～1995年)，甲狀腺乳頭狀癌發(fā)生率上升，濾泡狀癌以及未分化癌發(fā)生率下降，而甲狀腺癌的總體發(fā)生率無(wú)明顯改變[12]。Pettersson等[13]對(duì)瑞士自1958～1981年的碘攝取量不同地區(qū)進(jìn)行調(diào)查，施行碘補(bǔ)充政策地區(qū)與碘缺乏地區(qū)相比甲狀腺乳頭狀癌與濾泡狀癌的發(fā)生均呈上升趨勢(shì)。意大利在施行碘預(yù)防政策后甲狀腺癌患者的總病死率有所下降，乳頭狀癌發(fā)生率上升，未分化癌發(fā)生率下降，同時(shí)所有類型的腫瘤大小均有明顯縮小趨勢(shì)[14]。阿根廷薩爾塔省在施行碘預(yù)防政策后甲狀腺未分化癌發(fā)病率及所占甲狀腺惡性腫瘤比例明顯下降[15]。

澳大利亞的塔斯馬尼亞島曾于20世紀(jì)80年代早期前施行多項(xiàng)碘補(bǔ)充政策后政策廢止，所以塔斯馬尼亞島經(jīng)歷了從碘充足地區(qū)到碘缺乏地區(qū)的轉(zhuǎn)變[16]。而該島在1978～1998年期間甲狀腺癌的發(fā)生率逐年上升，其中甲狀腺乳頭狀癌的發(fā)生比例明顯上升，濾泡狀癌發(fā)生有所下降，而其他類型的甲狀腺癌發(fā)生率無(wú)明顯變化。

碘營(yíng)養(yǎng)對(duì)甲狀腺癌的影響一直存在爭(zhēng)議，在高碘地區(qū)，如冰島以及美國(guó)夏威夷地區(qū)亦存在較高的甲狀腺癌發(fā)生率，其高發(fā)生率亦與當(dāng)?shù)鼗鹕交顒?dòng)有關(guān)。同樣，日本作為高碘營(yíng)食國(guó)家，其甲狀腺癌的發(fā)生率亦較高[17]。

2.2我國(guó)USI實(shí)施前后甲狀腺癌發(fā)病情況 我國(guó)自1996年立法施行USI，全國(guó)居民的碘攝入量顯著地增加，平均MUI從施行USI前的165 μg/L上升至306 μg/L(1999年)。我國(guó)江蘇省常州地區(qū)屬輕度碘缺乏地區(qū)，自施行USI 4年內(nèi)，甲狀腺惡性腫瘤患者住院比例由2.6%上升至4.5%[18]。西京醫(yī)院對(duì)其1979～2010年甲狀腺疾病住院構(gòu)成研究顯示，我國(guó)施行USI后甲狀腺惡性腫瘤住院患者人數(shù)逐年上升，尤其是2006～2010年，5年間甲狀腺癌患者增長(zhǎng)了196.23%[19]。我國(guó)水源性高碘的黃驊社區(qū)(MUI 633.5～650.9 μg/L)甲狀腺癌的發(fā)病率高達(dá)19.37/10萬(wàn)，顯著高于甲狀腺癌的國(guó)際發(fā)病水平，而且全部病例都是乳頭狀甲狀腺癌[20]。已往的調(diào)查資料顯示，天津市屬于輕度缺碘地區(qū)，天津市于1995年開(kāi)始實(shí)施USI，2001年全市MUI為287.2 μg/L。在對(duì)2009～2010年天津地區(qū)542例甲狀腺腫瘤患者的調(diào)查顯示，甲狀腺良性腫瘤、惡性腫瘤患者M(jìn)UI均處于碘過(guò)量狀態(tài)(良性：519 μg/L；惡性：524 μg/L)，這些碘攝入偏高的患者中甲狀腺乳頭狀癌占絕大多數(shù)，而濾泡狀癌未發(fā)現(xiàn)[21]。在另一項(xiàng)對(duì)天津某醫(yī)院1974～2004年的甲狀腺癌患者病歷資料分析顯示，27年甲狀腺惡性腫瘤總發(fā)病率無(wú)明顯變化,1995年后甲狀腺乳頭狀癌外檢率呈上升趨勢(shì),甲狀腺濾泡癌外檢率呈下降趨勢(shì)，甲狀腺癌總惡性程度出現(xiàn)下降[22]。相似的結(jié)果還出現(xiàn)在山東地區(qū)，某醫(yī)院USI前后18年的甲狀腺癌發(fā)病情況顯示，USI后甲狀腺癌總檢出率、乳頭狀癌和髓樣癌檢出率增高，濾泡狀癌檢出率降低，未分化癌檢出率無(wú)顯著性變化，USI后乳頭狀癌構(gòu)成比增高，濾泡狀癌和未分化癌構(gòu)成比降低，髓樣癌構(gòu)成比無(wú)顯著性變化[23]。中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院施行USI前后11年病理資料顯示，USI政策實(shí)施后,甲狀腺癌的組織類型發(fā)生變化，乳頭狀癌發(fā)病增加，濾泡狀癌發(fā)病減少[24]。

3 小 結(jié)

食鹽加碘政策是否對(duì)甲狀腺癌發(fā)生率造成影響仍然存在爭(zhēng)議，許多國(guó)家施行食鹽加碘政策后甲狀腺癌檢出率較前有升高趨勢(shì)，包括奧地利、德國(guó)以及中國(guó)等，而如此高發(fā)生率亦與醫(yī)學(xué)科學(xué)的發(fā)展以及檢測(cè)手段的提高有關(guān)。甲狀腺結(jié)節(jié)發(fā)現(xiàn)增多更是與影像學(xué)檢查增加、分辨率大大地提高有關(guān)。甲狀腺癌發(fā)病率增高也與超聲等影像學(xué)檢查在甲狀腺領(lǐng)域的應(yīng)用增多，使早期微小甲狀腺癌得以診斷相關(guān)。而甲狀腺癌的病理分型隨著碘預(yù)防政策的實(shí)施也發(fā)生著變化，全球各碘預(yù)防政策實(shí)施地區(qū)(包括我國(guó))普遍顯示，施行USI后甲狀腺乳頭狀癌構(gòu)成比明顯升高，濾泡狀癌以及未分化癌比率明顯下降，意味著甲狀腺癌總惡性程度有下降趨勢(shì)，或患者病死率較前有所下降。這種偏移現(xiàn)象是否可以認(rèn)為碘預(yù)防政策對(duì)預(yù)防甲狀腺癌起到積極作用。對(duì)于我國(guó)部分地區(qū)出現(xiàn)的甲狀腺惡性腫瘤患者碘過(guò)量狀態(tài)則提示我國(guó)補(bǔ)碘因地制宜，分類指導(dǎo)的必要性。

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