盧宇璇(綜述)，郭青龍(審校)

(1.中國藥科大學藥學院生理學教研室,南京 210009； 2.上海藥明康德新藥開發(fā)有限公司，上海 200131)

原發(fā)性肝癌是常見的惡性腫瘤，其中90%是肝細胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)，是全球第三大致死性癌癥[1]。目前手術切除HCC是首選的最有效的治療方法，然而由于起病隱襲、缺乏典型的臨床癥狀和體征，大部分HCC患者在確診時已達到中晚期，不能手術切除，藥物治療不失為提高生活質量的重要方法。同時，手術治療后存在著易復發(fā)的缺點，也需要依賴藥物進行輔助治療[2]。

HCC的發(fā)病機制與多種基因的突變、細胞信號轉導通路和新生血管增生異常等密切相關。分子靶向治療可以特異性地針對腫瘤發(fā)生、發(fā)展過程中的關鍵大分子，阻斷腫瘤細胞的信號轉導，或是通過阻止腫瘤血管生成來發(fā)揮抗腫瘤作用。近年來,分子靶向藥物治療HCC已逐漸引起重視，正在成為新的研究熱點。但是到目前為止，僅有索拉非尼(sorafenib)通過美國食品藥品管理局批準作為HCC的治療藥物上市。

1 索拉非尼單獨用藥效果有限

索拉非尼是一種口服的、多靶點小分子激酶抑制劑,其抗腫瘤機制主要是通過靶向作用于Raf激酶，從而阻斷Raf/MEK/ERK信號轉導通路，抑制腫瘤細胞增殖[3]。另一方面，索拉非尼可以阻斷腫瘤新生血管形成，同時起到了抗腫瘤細胞增殖和抗血管生成的雙重作用。2007年美國臨床腫瘤學會年會上，著名的SHARP研究公布了一項多中心雙盲安慰劑對照治療晚期HCC的Ⅲ期臨床研究結果[4]。結果顯示,索拉非尼組和對照組患者中位總生存時間(median overall survival time,mOS)分別為10.7個月和7.9個月；索拉非尼組的中位腫瘤進展時間(meidan time to tumor progress,mTTP)較對照組延長,分別為5.5個月和2.8個月,表明索拉非尼可有效延長晚期HCC患者的生存期和疾病進展時間。索拉非尼是第一個可以延長晚期HCC患者生存期的藥物，同時被確立為晚期HCC一線標準治療用藥。

盡管索拉非尼可以提高肝癌晚期患者的生存質量，給患者帶來了希望，但也帶來了一些特殊的不良反應，如手足綜合征、腹瀉等[5]，大部分不良反應存在劑量依賴性，因而限制了索拉非尼高劑量的應用。同時，部分學者認為索拉非尼僅延長2.8個月的生存期，癥狀進展時間沒有改善，療效一般。因此，近年來有關索拉非尼聯(lián)合化療或其他不同機制的生物靶向制劑治療HCC的療效、劑量、應用、順序、不良反應的研究越來越多。

2 聯(lián)合用藥

2.1索拉非尼聯(lián)合阿霉素 阿霉素具有較強的抗腫瘤作用，作為一種周期非特異性抗癌化療藥物[6]，對各期細胞均有作用。其作用機制在于可直接作用于DNA，插入DNA的雙螺旋鏈，影響DNA的結構和功能，可抑制DNA以及DNA依賴性RNA的合成。2010年，Abou-Alfa等[7]報道了一項隨機、雙盲的Ⅱ期臨床試驗來評估索拉非尼聯(lián)合阿霉素治療HCC的安全性及有效性，入組的96例既往未接受化療的HCC晚期患者被隨機分配到阿霉素聯(lián)合索拉非尼與阿霉素聯(lián)合安慰劑組，給藥方案為阿霉素60 mg/m2靜脈滴注,每21 d重復給藥；索拉非尼400 mg或者安慰劑口服，每日2次，21 d為1周期，結果：索拉非尼加阿霉素組對比安慰劑加阿霉素組，mTTP為6.4個月和2.8個月，mOS為13.7個月和6.5個月。索拉非尼加阿霉素組的62%患者腫瘤縮小，而這一比例在安慰劑加阿霉素組為29%。總體而言，索拉非尼與阿霉素的聯(lián)合用藥相比于阿霉素單藥治療效果顯著提高。然而，由于缺少索拉非尼單藥治療對照組，索拉非尼與阿霉素的協(xié)同作用仍需進一步研究。

2.2索拉非尼聯(lián)合奧曲肽 血管生成是HCC最典型的特征之一，但是其他一些生長因子以及生長因子受體，如表皮生長因子和胰島素樣生長因子也與肝癌形成相關。奧曲肽為人工合成的八肽環(huán)狀化合物，具有與生長抑素類似的作用，會抑制生長激素表皮生長因子、胰島素樣生長因子1的釋放，抑制血管生成及細胞增殖[8]。2010年，Prete等[9]報道了一項關于索拉非尼聯(lián)合長效奧曲肽的安全性和有效性的Ⅱ期臨床研究，共納入HCC晚期患者50例，給藥方案為：索拉非尼第1～28日400 mg口服，每日2次，之后停藥一周；開始索拉非尼治療后10 d起，給予長效奧曲肽40 mg，每28 d 1次，結果：患者有5例(10%)部分緩解，33例(66%)病情穩(wěn)定，整體疾病控制率(disease control rate,DCR)為76%，mTTP為7個月，mOS達到12個月?？傮w而言，這種聯(lián)合治療的療效較好，安全性高，且不良反應較輕，患者易于耐受。

2.3索拉非尼聯(lián)合5-氟尿嘧啶 5-氟尿嘧啶是臨床上較為常用的抗腫瘤藥物之一[10]，當其進入體內轉化為5-氟尿嘧啶脫氧核苷酸后，通過阻斷胸腺嘧啶核苷酸合成酶的活性，干擾脫氧尿苷酸轉變?yōu)槊撗跣剀账?，抑制了DNA的合成，從而激活細胞凋亡，達到抑制腫瘤細胞增殖的目的。在近年一項Ⅱ期臨床研究中，給予39例患者索拉非尼聯(lián)合5-氟尿嘧啶的治療，結果mOS和mTTP分別為13.7個月和8個月，有1例患者部分緩解，46.2%的患者病情穩(wěn)定；其3/4度不良反應主要有：手足綜合征(20.5%)、腹瀉(5.1%)、谷草轉氨酶升高(10.3%)、谷丙轉氨酶升高(7.7%)，與索拉非尼單藥治療相比略有增加。結果顯示,索拉非尼聯(lián)合5-氟尿嘧啶能顯著提高療效，延長患者生存時間，不良反應可以控制[11]。

2.4索拉非尼聯(lián)合絲裂霉素C 絲裂霉素C是一種廣譜抗腫瘤抗生素[12]，其作用機制是使互補的DNA雙鍵之間形成交聯(lián)，抑制DNA而不直接影響RNA的蛋白質合成，從而抑制腫瘤細胞分裂，是一種細胞周期非特異性藥物。Gianluca等[13]報道了一項索拉非尼聯(lián)合絲裂霉素C的臨床Ⅱ期研究，總共22例患者入組，DCR達77%，提示絲裂霉素C與索拉非尼聯(lián)合用于臨床可顯著提高患者的生存質量。

2.5索拉非尼聯(lián)合卡培他濱與奧沙利鉑 卡培他濱是一種對腫瘤細胞有選擇性的口服細胞毒制劑[14]，作為抗腫瘤藥5-氟尿嘧啶的前體藥物，其口服后在到達腫瘤組織后轉化為5-氟尿嘧啶而發(fā)揮細胞毒作用，它對腫瘤具有高度選擇性和特異性，抗腫瘤作用增強，而毒性作用大大減少。奧沙利鉑的藥理學特性與其他鉑類藥物相似,也以DNA作為靶作用部位,鉑原子與DNA鏈形成交聯(lián),從而阻斷其復制和轉錄[15]。Yau等[16]進行了一項索拉非尼聯(lián)合卡培他濱與奧沙利鉑聯(lián)合治療的Ⅱ期臨床試驗研究，主要目的是評價該方案治療晚期HCC的有效性和耐受性。參與的51例患者接受的給藥方案：索拉非尼400 mg口服，每日2次，第1～14日；奧沙利鉑85 mg/m2靜脈滴注，第1日；卡培他濱1700 mg/m2分兩次口服,第1～7日，14 d為1周期。試驗選取mTTP為主要終點指標,次要終點是反應率、mOS及耐受性，結果顯示患者反應率為14%，另有61%患者病情穩(wěn)定。mTTP為7.1個月，mOS為10.2個月，手足綜合征(73%)、腹瀉(69%)和中性粒細胞減少癥(63%)是最常見的不良反應。采用此種治療方案臨床效果良好，患者耐受性好，值得進一步研究。

2.6索拉非尼聯(lián)合優(yōu)福定節(jié)律化療 尿嘧啶替加氟是替加氟和尿嘧啶的復合制劑(替加氟/尿嘧啶為4∶1)，替加氟是5-氟尿嘧啶的前藥，在肝臟內會被代謝成5-氟尿嘧啶。尿嘧啶的作用是抑制了5-氟尿嘧啶的體內降解，維持了肝臟和血液中5-氟尿嘧啶的濃度[17]。尿嘧啶替加氟的節(jié)律化療是指低劑量、高頻率的給藥，這種模式下可選擇性抑制和殺傷血管內皮細胞?；谀蜞奏ぬ婕臃商岣哐苌梢种苿┑目拱┳饔?，一項Ⅱ期臨床試驗評估了其與索拉非尼聯(lián)合應用的效果：總共入組53例患者，給予索拉非尼400 mg口服，每日2次；尿嘧啶替加氟125 mg/m2口服，每日2次，結果mOS為7.4個月，mTTP為3.9個月，患者部分緩解4例(8%)，病情穩(wěn)定26例(49%)；主要的3/4度不良反應有：疲乏(15%)、肝功能異常(13%)、血清脂肪酶升高(10%)、手足綜合征(9%)和出血(8%)[18]。此種聯(lián)合治療安全、不良反應小、不易耐藥，為以腫瘤血管生成為靶點的化療展示了良好的前景。

2.7索拉非尼聯(lián)合順鉑與吉西他濱 吉西他濱是一種阿糖胞苷類似物，屬細胞周期特異性代謝類藥物，具有抗瘤譜廣、作用機制獨特、毒性反應低等特點[19]。順鉑的主要作用機制是對DNA復制、RNA轉錄的抑制，激發(fā)細胞循環(huán)的停止和凋亡過程[20]。有人采用此種聯(lián)合給藥方法進行研究，共有17例患者入組，在第一輪可以評估藥效的11例患者中，完全緩解1例，部分緩解3例，病情穩(wěn)定3例，DCR達到63%；在15例評估安全性的患者中，主要的3/4度不良反應有：手足綜合征(13例)、腹瀉(13例)、黏膜炎(6例)、血小板減少癥(6例)[21]。數(shù)據(jù)初步證實，索拉非尼與順鉑和吉西他濱的聯(lián)合用藥治療晚期HCC有明顯療效。

3 小結與展望

除去第2.4節(jié)與2.7節(jié)缺少相關數(shù)據(jù)，上述其他的5種聯(lián)合治療方法的結果中，4種(80%)聯(lián)合治療的mOS>10個月，4種(80%)聯(lián)合治療的mTTP>6個月。整體而言，基于索拉非尼聯(lián)合治療HCC的Ⅱ期臨床數(shù)據(jù)可以看出，在mOS、mTTP以及DCR上相比，索拉非尼單藥治療有顯著提高，與其他藥物的聯(lián)合應用引起的不良反應頻率和索拉非尼單藥治療類似。

然而,這些臨床試驗存在樣本量小、病例不可控等缺點，同時在試驗設計上也并沒有加入索拉非尼單藥治療作為對照組，因而相比較索拉非尼的單藥治療數(shù)據(jù)并不直觀。為了提高臨床研究的質量和便于相互比較，在臨床試驗設計上應該參考美國肝病研究協(xié)會的指南[22]，選擇合適的目標人群，確定統(tǒng)一的首要研究終點、設立索拉非尼單藥治療為對照，這樣才可能確保臨床研究的質量，更好地指導臨床實踐。

綜上所述，索拉非尼聯(lián)合其他藥物治療HCC具有較好的應用前景,但目前仍處于探索階段，且各種聯(lián)合方案存在樣本例數(shù)較少、缺乏統(tǒng)一評估標準、各研究難以橫向比較等缺點，尚需進一步探索。

[1] Ferlay J,Shin HR,Bray F,etal.Estimates of worldwide burden of cancer in 2008:GLOBOCAN 2008[J].Int J Cancer,2010,127(12):2893-2917.

[2] Schwartz M,Roayaie S,Konstadoulakis M.Strategies for the management of hepatocellular carcinoma[J].Nat Clin Pract Oncol,2007,4(7):424-432.

[3] Llovet JM,Ricci S,Mazzaferro V,etal.Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma[J].N Engl J Med,2008,359(4):378-390.

[4] Llovet JM,Bruix J.Molecular targeted therapies in hepatocellular carcinoma[J].Hepatology,2008,48(4):1312-1327.

[5] Strumberg D,Clark JW,Awada A,etal.Safety,pharmacokinetics,and preliminary antitumor activity of sorafenib:a review of four phase I trials in patients with advanced refractory solid tumors[J].Oncologist,2007,12(4):426-437.

[6] 劉一,邊原,葉云.阿霉素抗腫瘤作用的研究進展[J].瀘州醫(yī)學院學報,2008,31(1):101-103.

[7] Abou-Alfa GK,Johnson P,Knox JJ,etal.Doxorubicin plus sorafenib vs doxorubicin alone in patients with advanced hepatocellular carcinoma:a randomized trial[J].JAMA,2010,304(19):2154-2160.

[8] 蔣伯剛,臧家蘭,孫貴富.奧曲肽治療晚期原發(fā)性肝癌的臨床觀察[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學,2009,17(5):884-885.

[9] Prete SD,Montella L,Caraglia M,etal.Sorafenib plus octreotide is an effective and safe treatment in advanced hepatocellular carcinoma:multicenter phase Ⅱ So.LAR.study[J].Cancer Chemother Pharmacol,2010,66(5):837-844.

[10] 劉永輝,李公春,崔嬌嬌.5-氟尿嘧啶類抗腫瘤藥物的研究進展[J].河北化工,2008,31(9):9-11,14.

[11] Petrini I,Lencioni M,Ricasoli M,etal.Phase Ⅱ trial of sorafenib in combination with 5-fluorouracil infusion in advanced hepatocellular carcinoma[J].Cancer Chemother Pharmacol,2012,69(3):773-780.

[12] 顧覺奮,王兆東.絲裂霉素C的新劑型研究進展[J].今日藥學,2009,19(9):3-6.

[13] Gianluca D,Maria L,Gaetana G,etal.Prospective phase Ⅱ study of combination sorafenib plus mitomycin-c in the treatment of advanced hepatocellular carcinoma[J/OL].Ann Oncol,2009,20(Suppl 8):63[2013-09-10].http://annonc.oxfordjournals.org/content/20/suppl_8/viii57.full.pdf+html

[14] 安富榮,戈升榮,祝德秋.卡培他濱的藥理特性及臨床應用進展[J].中國新藥與臨床雜志,2002,21(8):503-507.

[15] 秦叔逵,曹夢苒,錢軍，等.奧沙利鉑為主的FOLFOX方案治療晚期原發(fā)性肝癌[J].臨床腫瘤學雜志,2005,10(1):58-60.

[16] Yau T,Chan P,Cheung,etal.Phase Ⅱ trial of sorafenib with capecitabine and oxaliplatin (SECOX) in patients with locally advanced or metastatic hepatocellular carcinoma[J/OL].EJCSuppl,2009,7(3):20-21[2013-09-10].http://download.journals.elsevierhealth.com/pdfs/journals/1359-6349/PIIS135963490972 0828.pdf

[17] 陳德義,黃賢俊,陳雨.表柔比星、順鉑與優(yōu)福定聯(lián)合治療晚期胃癌[J].腫瘤學雜志,2003,9(1):28-30.

[18] Hsu CH,Shen YC,Lin ZZ,etal.Phase Ⅱ study of combining sorafenib with metronomic tegafur/uracil for advanced hepatocellular carcinoma[J].J Hepatol,2010,53(1):126-131.

[19] 郭冬梅,李沖.吉西他濱臨床應用進展[J].中國中醫(yī)藥現(xiàn)代遠程教育,2011,09(13):154-156.

[20] 陳鴻利,吾麥爾江·艾麥提,高峻峰，等.順鉑類抗腫瘤藥物研究進展[J].承德醫(yī)學院學報,2005,22(2):150-153.

[21] Giuliana F,Addeo R,Febbraio A,etal.Sorafenib plus cisplatin and gemcitabine in the treatment of advanced hepatocellular carcinoma:a phase Ⅱ study by the gruppo oncologico Dell′italia Meridonale(PROT.GOIM 2705)[J/OL].Cancer Treat Rev,2010,36(Suppl 3):S96.[2013-09-10].http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S030573721070030X

[22] Llovet JM,Di Bisceglie AM,Bruix J,etal.Design and endpoints of clinical trials in hepatocellular carcinoma[J].J Natl Cancer Inst,2008,100(10):698-711.