黃思代(綜述)，陳水琴(審校)

(百色市人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科，廣西百色533000)

慢性阻塞性肺疾病(慢阻肺)是對香煙煙霧等有害氣體顆粒的呼吸道異常炎性反應，反復急性發(fā)作并進行性進展是該病的主要特征，也是可防、可治的全身性疾病，慢阻肺不僅是肺部炎癥，還擴展到肺外，能引起代謝異常、體質(zhì)量下降、肌萎縮、心血管疾病、抑郁、骨質(zhì)疏松癥、腫瘤和貧血等[1]。慢阻肺早期癥狀相當隱匿，因不影響患者工作生活質(zhì)量未引起重視，肺功能檢測對早期慢阻肺不敏感而漏診率高，患者對長期吸入治療依從性差。病理機制復雜、病因不明等因素，束縛著人們對早期慢阻肺積極防治，重視急性期治療而輕視穩(wěn)定期防治，致使自然病程進展快、傷殘、病死率高[2]。2011年修訂版《慢性阻塞性肺疾病全球倡議》頒布的防治策略治療目標包括兩個方面:①迅速緩解癥狀和減輕臨床表現(xiàn)(急性發(fā)作期治療);②降低未來健康風險(穩(wěn)定期防治)，對慢阻肺防治提出更新、更高的要求和目標，如何減少慢阻肺急性發(fā)作頻率進而減緩病情進展，是目前面臨的重大課題，穩(wěn)定期早期積極防治在降低其未來健康風險上有重要意義[3]。該文就慢阻肺穩(wěn)定期的防治進行簡述旨在對其防治重視再認識，減緩慢阻肺未來的健康風險。

1 慢阻肺的早期防治有益病情控制

一項國際多中心研究的雙盲隨機對照顯示，觀察慢阻肺穩(wěn)定期5993例不同嚴重程度患者的肺功能下降和治療反應情況，發(fā)現(xiàn)有以下特點[4]:①早期慢阻肺病情進展相當快，連續(xù)4年觀察Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ級患者，肺功能分別下降了(37±2)mL/年、(26 ±2)mL/年和(9 ±5)mL/年，顯示出中度慢阻肺患者肺功能下降速率較嚴重度患者更快;②早期慢阻肺的支氣管擴張可逆性良好，研究發(fā)現(xiàn)不同嚴重程度慢阻肺對支氣管舒張劑治療反應差異顯著，Ⅰ級、Ⅱ級、Ⅲ級和Ⅳ級患者的支氣管舒張陽性率分別為34.8%、30.2%、21.9%和 2.1%，輕度是極重度患者的18.5倍，慢阻肺越早防治(至少慢阻肺Ⅱ級)氣流受阻可逆程度改善效果越好;③早期慢阻肺同層組干預與不干預結果不一，研究分層分析慢阻肺Ⅱ級病例組，應用噻托溴銨治療，與對照組比較，支氣管舒張劑組第1秒用力肺呼氣容積年下降率分別是49 mL/年、43 mL/年 (P=0.024)，急性加重次數(shù)減少了18%，延緩了首次急性加重時間(5.6個月)。慢阻肺穩(wěn)定期治療有效，越是早期的防治獲益越大，早期的防治其氣流受阻和氣管可逆程度改善最好，肺功能損傷下降速度和病情進展程度緩慢，從而有效地減少慢阻肺急性加重次數(shù)，降低疾病傷殘率和病死率[5-7]。

2 降低慢阻肺急性發(fā)作頻率

肺功能損害和病情嚴重程度與慢阻肺急性發(fā)作頻率呈正相關，慢阻肺急性發(fā)作后的肺功能不可能恢復到發(fā)作前的基線水平，頻繁急性發(fā)作可加速病情進展，而降低慢阻肺急性發(fā)作頻數(shù)是保護病情和肺功能損害最有效的措施。對慢阻肺高危因子有效防護是減少慢阻肺急性期發(fā)作的關鍵，已知降低慢阻肺急性發(fā)作頻率通過預防達到目的。

2.1 識別并避免接觸慢阻肺急性發(fā)作誘因 通過對慢阻肺高危群體和(或)罹患者的健康宣傳和健康教育，識別出慢阻肺急性發(fā)作高危因子(如鎮(zhèn)靜、毒麻藥、環(huán)境污染、香煙暴露等)，避免接觸這些因子能有效減少急性發(fā)作風險;香煙暴露是已知慢阻肺發(fā)病的最重要因素。Cosio等[8]觀察到健康吸煙者和慢阻肺患者的組蛋白去乙酰酶活性水平較健康人顯著下降，而慢阻肺患者下降程度達51%，戒煙不僅使患者臨床受益，更助于降低患者發(fā)生未來慢阻肺急性發(fā)作的風險。

2.2 預防呼吸道感染 呼吸道炎癥增強是慢阻肺急性發(fā)作病理的中心環(huán)節(jié)，呼吸道感染會加重呼吸道炎癥;慢阻肺的慢性呼吸道炎癥、損傷、修復、重建、結構等破壞，容易使呼吸道局部免疫功能下降;全身長期高消耗狀態(tài)引起營養(yǎng)不良惡病體質(zhì)，增加病源菌在呼吸道植入或感染的機會。有證據(jù)表明，呼吸道感染是慢阻肺急性發(fā)作的主要誘因，慢阻肺的急性期與穩(wěn)定期比，前者呼吸道內(nèi)的分泌多、病源菌培養(yǎng)陽性率和分離出耐藥菌株高、新菌株多，細菌負荷量大[9]。抗生素在慢阻肺穩(wěn)定期使用有很大爭議，流感疫苗、免疫增強劑等能有效預防或減少呼吸道病感染，降低呼吸道炎癥，間接減少慢阻肺急性發(fā)作次數(shù)和患者住院頻率，主張定期規(guī)律使用[10]。

2.3 消除呼吸道慢性炎癥 慢阻肺早期臨床表現(xiàn)為咳嗽、咳痰，其本質(zhì)是慢性呼吸道炎癥，急性期或穩(wěn)定期的慢阻肺患者呼吸道炎癥始終存在并呈進行性進展，治療不僅要緩解癥狀，更重要是控制呼吸道炎癥，慢阻肺和哮喘治療原則基本一致，因為癥狀僅是發(fā)病機制中的“冰山一角”[11]。在減緩肺功能損害的抗炎治療時需時間更長，療程與糖尿病、高血壓病等慢性病相當，突然中斷或變量治療也會導致急性發(fā)作加重，所以慢阻肺疾病一旦確診宜長期甚至終生治療。

2.4 強調(diào)聯(lián)合綜合防治 吸入療法的療效具有支氣管局部作用強大、全身不良反應少等特點，避免因慢阻肺長期治療引發(fā)藥物安全隱患。慢阻肺本質(zhì)是呼吸道慢性炎癥，抗炎治療是根本。研究發(fā)現(xiàn)，單一激素在中重度慢阻肺急性期有一定療效，但穩(wěn)定期治療療效不肯定，可能與慢阻肺患者組蛋白去乙酰酶2活性下降、糖皮質(zhì)激素受體異常、β2受體功能缺陷、中性粒細胞和巨噬細胞對激素不敏感等有關[12-13]。激素和支氣管擴張劑聯(lián)合具有協(xié)同作用，2011年發(fā)表的一項研究顯示[14]，21例中、重度慢阻肺患者接受糖皮質(zhì)激素/長效β2受體激動劑治療后，其第1秒用力肺呼氣容積值、6分鐘步行距離以及呼吸困難病狀獲得顯著改善，患者治療后血液和痰液中的白細胞介素8、腫瘤壞死因子α水平顯著降低。沙美特羅與氟替卡松作用互補，氟替卡松上調(diào)細胞表面的β受體數(shù)目和功能，沙美特羅使糖皮質(zhì)激素受體處于預激活狀態(tài)，使糖皮質(zhì)激素發(fā)揮更好的抗炎作用。研究以病死率為主要終點，觀察6112例慢阻肺穩(wěn)定期患者，時間3年，結果發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療組(吸入沙美特羅50 μg+氟替卡松500 μg，每次2次)比安慰劑組病死率降低17.5%，而單獨應用氟替卡松無此作用，表明激素與長效β2受體激動劑聯(lián)用對慢阻肺的生存有益，激素與長效β2受體激動劑聯(lián)用可以改善肺功能，延緩肺功能下降速率，減輕癥狀，改善健康狀況，提高運動耐受，降低慢阻肺急性加重發(fā)生頻率和再住院率[15]。長效抗膽堿藥(噻托溴銨)吸入治療慢阻肺是選擇性作用于支氣管平滑肌M3和M1受體，能顯著持久地擴張支氣管，使呼吸道保持通暢，減輕肺過度充氣。噻托溴銨吸入治療慢阻肺在臨床癥狀、肺功能、日?；顒?、急性加重發(fā)作頻率等觀察指標中，療效改善與沙美特羅/氟替卡松聯(lián)合治療基本相似[16]。噻托溴胺+沙美特羅+氟替卡松聯(lián)合治療慢阻肺較噻托溴胺+沙美特羅、噻托溴胺單藥治療能更好地改善患者的肺功能和生活質(zhì)量，降低住院率，而且發(fā)現(xiàn)噻托溴銨/沙美特羅/氟替卡松聯(lián)用療效更顯著，協(xié)同減少激素用量;強調(diào)慢阻肺穩(wěn)定期治療宜選擇聯(lián)合多藥物綜合吸入療法，增強局部療效減少全身不良反應[17]。

3 早期防治源于正確早期診斷

3.1 加強慢阻肺早期識別 慢阻肺早期癥狀比較隱蔽，肺功能檢查普及率低，肺功能對更早期慢阻肺診斷敏感性不高是事實[18]。慢阻肺的呼吸道從慢性炎癥、損傷、修復、結構重建到肺功能檢出損害指標潛伏期較長，早期慢阻肺的肺結構改變發(fā)生在肺功能損害之前，如在肺組織結構改變期及時診斷，慢阻肺更早防治得到前移，在延緩慢阻肺病情進展和降低疾病傷殘、病死率意義更大，重點在慢阻肺高危群體:如香煙暴露者、慢性咳嗽者、暴露環(huán)境污染者的監(jiān)測。

3.2 提高慢阻肺更早期診斷可能性 影像學在慢阻肺肺組織結構改變的早期診斷具有更強大優(yōu)勢，有學者對無癥狀吸煙者進行低劑量CT掃描，雖然肺功能在正常范圍內(nèi)，但肺氣腫等早期肺結構已發(fā)生變化，隨著肺結構損害加重，才逐漸出現(xiàn)肺功能的損害，聯(lián)合細胞炎性因子C反應蛋白、降鈣素原、纖維蛋白原、血清淀粉樣物A等生物標志物檢測，對早期診斷價值更大[19]。

4 慢阻肺早期治療的安全性和實惠性

慢阻肺與糖尿病、高血壓等疾病需要長期治療，治療時間長意味著用藥量大，藥物治療的安全性和經(jīng)濟性值得關注。大量循證醫(yī)學的證據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，氟替卡松與沙美特羅聯(lián)合吸入治療心血管意外的病死率低于對照組，且肺炎致死者并沒有增加，長效支氣管舒張劑通過吸入的方法給藥也是安全的，其心血管意外事件的發(fā)生率甚至比對照組還低[20]。Redrigo等[21]對27個隨機臨床試驗進行Meta分析(包括長效β2受體激動劑藥治療及與激素聯(lián)合治療慢阻肺的試驗)，結果顯示，長效β2受體激動劑對穩(wěn)定期中重慢阻肺患者有益，與安慰劑相比，長效β2受體激動劑可以降低所有原因或呼吸系統(tǒng)疾病引起的病死率，另外激素+長效受體激動劑聯(lián)合治療慢阻肺所引起的病死率比長效β2受體激動劑單藥治療低，說明慢阻肺長期治療是安全的。慢阻肺的早期防治實際延緩阻止病情惡化，能夠顯著減少急性發(fā)作頻率、就診和住院數(shù)次，總體的社會和家庭醫(yī)療費用支出減少，經(jīng)濟實惠。

5 小結

慢阻肺傷殘率和病死率增高與疾病的進展性和反復急性發(fā)作有關，加強對慢阻肺穩(wěn)定期的早期干預是病情的需要，也是可行的。應在遵循《全球慢性阻塞性肺疾病全球倡儀》治療策略基礎上，給予更積極樂觀態(tài)度，取得更為理想的效果，阻止和延緩慢阻肺自然進程[3]。隨著人們對健康的需求意識增強，政府加大對公共衛(wèi)生健康知識宣傳教育投入，引導人們養(yǎng)成良好健康生活方式，醫(yī)療機構能正常開展肺功能檢查和肺部低劑量CT掃描普及應用，慢阻肺將得到早期正確診斷和有效防護，降低慢阻肺未來健康風險。

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