廖艷彪(綜述)，彭立輝，盧 明(審校)

(湖南師范大學(xué)第二附屬醫(yī)院暨解放軍第163醫(yī)院神經(jīng)外科，長(zhǎng)沙410003)

血管性癡呆是由各種腦血管疾病所導(dǎo)致的一種認(rèn)知功能損害綜合征。血管性癡呆發(fā)病率高，是導(dǎo)致65歲以上老年人癡呆的第二大原因。隨著我國(guó)社會(huì)人口結(jié)構(gòu)的老齡化，血管性癡呆的發(fā)病率和患病人數(shù)不斷上升［1］。由于血管性癡呆發(fā)病機(jī)制并不完全明確，臨床缺乏有效的治療手段。早期臨床干預(yù)，改善血管性癡呆患者的認(rèn)知功能可以有效減輕家庭和社會(huì)帶來(lái)的負(fù)擔(dān)。丁基苯酞(butylphthalide)是我國(guó)腦血管病治療領(lǐng)域第一個(gè)擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的國(guó)家一類新藥，其化學(xué)名稱是C12H14O2，分子質(zhì)量為190.24。它是國(guó)家自然科學(xué)基金重大項(xiàng)目成果綠色植物性藥品，具有出色的安全單一體結(jié)構(gòu)，同時(shí)具有多種藥理作用和神經(jīng)保護(hù)作用［2］。近年來(lái)，丁基苯酞廣泛應(yīng)用于血管性癡呆的治療，并取得了較好療效。該文就丁基苯酞對(duì)血管性癡呆的認(rèn)知功能的影響進(jìn)行綜述。

1 認(rèn)知功能檢測(cè)工具

1.1 動(dòng)物Morris水迷宮檢測(cè) 這是英國(guó)心理學(xué)家Morris于20世紀(jì)80年代初設(shè)計(jì)并應(yīng)用于腦學(xué)習(xí)記憶機(jī)制研究的一種實(shí)驗(yàn)手段，廣泛應(yīng)用于動(dòng)物的學(xué)習(xí)與記憶功能的檢測(cè)［3］。較為常用的是Morris水迷宮，測(cè)試內(nèi)容主要包括定位航行實(shí)驗(yàn)和空間探索實(shí)驗(yàn)兩部分。

1.2 常用神經(jīng)心理學(xué)檢測(cè) ①簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表:也稱簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查表(mini-mental state examination，MMSE)是標(biāo)準(zhǔn)化智力狀態(tài)檢查工具之一，可作為認(rèn)知障礙檢查方法。MMSE包括時(shí)間與地點(diǎn)定向、語(yǔ)言(復(fù)述、命名、理解指令)計(jì)算、即時(shí)記憶與延遲記憶。②長(zhǎng)谷川癡呆量表:我國(guó)常用的為修訂的長(zhǎng)谷川癡呆量表，其增加了即時(shí)回憶和延遲回憶等內(nèi)容，增加了記憶功能的比重，側(cè)重于癡呆的早期篩查，其敏感性高于MMSE，主要用于癡呆的診斷及鑒別診斷。③蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(Montreal Cognitive Assessment，MoCA):主要包括視空間執(zhí)行能力、命名、記憶、注意、語(yǔ)言流暢、抽象思維、延遲記憶、定向力等多個(gè)方面的認(rèn)知評(píng)估。④臨床癡呆評(píng)定表(clinical dementia rating，CDR):主要包括記憶力、定向力、判斷力和解決問(wèn)題的能力、社會(huì)事物、家庭社會(huì)、業(yè)余愛(ài)好和個(gè)人照管等評(píng)定項(xiàng)目。

2 丁基苯酞的應(yīng)用

2.1 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究 在以前的研究中，丁基苯酞在慢性缺氧大鼠中可以提高ATP活性，減少氧化損傷，具有很好的神經(jīng)保護(hù)作用［4］，同時(shí)具有抗血栓和抗血小板形成的作用［5］。在低灌注慢性缺氧的大鼠實(shí)驗(yàn)中，丁基苯酞可以顯著提高學(xué)習(xí)與記憶功能，其作用機(jī)制可能與抑制氧化反應(yīng)、增加乙酰膽堿合成有關(guān)［6］。有學(xué)者通過(guò)建立小鼠血管癡呆模型，進(jìn)行跳臺(tái)實(shí)驗(yàn)、水迷宮實(shí)驗(yàn)檢測(cè)血管癡呆小鼠存在學(xué)習(xí)和記憶能力功能。HE染色觀察顯示發(fā)現(xiàn)，海馬錐體細(xì)胞受損，同時(shí)發(fā)現(xiàn)丁基苯酞可以通過(guò)抑制核因子κB、細(xì)胞間黏附分子1的表達(dá)，抑制血管癡呆的炎性反應(yīng)，進(jìn)而改善血管癡呆的癥狀［7］。有實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，丁基苯酞不僅可以提高大鼠在Morris迷宮中的空間探索能力和學(xué)習(xí)能力，還可以減少在慢性腦缺血情況下星形膠質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志物表達(dá)率，說(shuō)明丁基苯酞對(duì)慢性腦缺血誘導(dǎo)的海馬損傷有保護(hù)作用［8］。在大鼠大腦低灌注實(shí)驗(yàn)中，也證實(shí)丁基苯酞可以提高在Morris水迷宮中的表現(xiàn)水平，并提出丁基苯酞改善認(rèn)知功能機(jī)制與大鼠皮質(zhì)及海馬Aβ1-42含量降低可能有關(guān)［9］。也有研究表明，丁苯酞對(duì)血管性癡呆大鼠的學(xué)習(xí)記憶障礙能夠起到改善作用。其機(jī)制可能是通過(guò)降低誘導(dǎo)型一氧化氮合酶和p38絲裂原活化蛋白激酶的表達(dá)，阻斷海馬細(xì)胞凋亡［10］。另有研究表明，丁基苯酞可以顯著改善慢性腦缺血大鼠的學(xué)習(xí)和記憶能力。這可能與β淀粉樣蛋白40、基質(zhì)金屬蛋白酶2的表達(dá)增加有關(guān)［11］。另有研究發(fā)現(xiàn)，丁基苯酞有促進(jìn)血管生成的作用，可能與生長(zhǎng)因子表達(dá)增加和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子以及受體、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子增多有關(guān)，并在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中證明了丁基苯酞可以改善Morris水迷宮空間探索能力［12］。同時(shí)另一項(xiàng)研究也發(fā)現(xiàn)，丁基苯酞有促血管新生作用，可能與細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2和磷脂酰肌醇3-激酶/內(nèi)皮型一氧化氮合酶信號(hào)通路有關(guān)［13］。

2.2 丁基苯酞的臨床應(yīng)用 吳娟等［14］對(duì)31例服用丁基苯酞(0.2 g、每日3次)的血管性癡呆患者在4、8、12周時(shí)間進(jìn)行MMSE、CDR和日常生活能力量表(Actmty of Daily Living，ADL)測(cè)量，并測(cè)定肌酐、尿素氮、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶的水平變化，發(fā)現(xiàn)丁苯酞與對(duì)照組比較可顯著改善血管性患者的認(rèn)知功能，且安全性良好。同時(shí)有研究表明，在常規(guī)血管性治療基礎(chǔ)上加入丁基苯酞發(fā)現(xiàn)丁基苯酞可以改善血管性癡呆患者的認(rèn)知功能［15］。在對(duì)60例急性腦梗死患者治療前與治療后8周進(jìn)行了美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表、改良Rankin量表、MMSE和事件相關(guān)誘發(fā)電位檢查后，同樣證明丁基苯酞有助于改善急性腦梗死患者的認(rèn)知功能［16］。也有學(xué)者采用MMSE、ADL和CDR在治療前與治療后8周進(jìn)行評(píng)估，同時(shí)測(cè)定治療前后血清超氧化物歧化酶活性、丙二醛水平，發(fā)現(xiàn)丁苯酞可改善血管性癡呆患者的癥狀并指出其作用機(jī)制可能與其抗氧化損傷有關(guān)［17］。在與尼莫地平對(duì)照研究中，通過(guò)MMSE、ADL和CDR等量表，監(jiān)測(cè)肝功能和腎功能，血、尿、便常規(guī)，并記錄藥物不良反應(yīng)。證實(shí)丁基苯酞對(duì)血管性癡呆的治療可以有效地提高血管性癡呆患者的生活能力，改善癡呆癥狀，效果優(yōu)于尼莫地平，無(wú)肝、腎功能等不良反應(yīng)，且隨著用藥時(shí)間的延長(zhǎng)效果更加明顯［18］。劉斌等［19］在丁基苯酞與維生素E組各20例血管性癡呆患者研究中，通過(guò)4周丁基苯酞治療后能夠顯著改善血管性癡呆患者的記憶、認(rèn)知和生活能力。在丁基苯酞和胞磷膽堿注射液的研究中，對(duì)兩組96例血管性癡呆患者治療前與治療后21 d進(jìn)行MMSE和長(zhǎng)谷川癡呆量表評(píng)分，同時(shí)測(cè)定與記憶有關(guān)的乙酰膽堿酯酶的活性，發(fā)現(xiàn)丁基苯酞組在治療21 d后MMSE和長(zhǎng)谷川癡呆量表顯著提高，并指出丁基苯酞治療血管性癡呆的機(jī)制可能與膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)功能增強(qiáng)有關(guān)［20］。同樣，在丁基苯酞聯(lián)合艾地苯醌用藥的42例血管性癡呆患者與艾地苯醌單獨(dú)用藥的42例血管性癡呆患者的研究中，結(jié)果發(fā)現(xiàn)丁基苯酞無(wú)肝、腎功能損害藥物不良反應(yīng)，治療后12周與治療前對(duì)比，聯(lián)合用藥組明顯能夠改善血管性癡呆患者認(rèn)知功能和生活自理能力［21］。李愛(ài)靜等［22］對(duì)120例血管性癡呆患者采用MMSE和ADL評(píng)價(jià)臨床療效，并監(jiān)測(cè)藥物不良反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)丁苯酞軟膠囊聯(lián)合奧拉西坦注射液治療血管性癡呆有效、安全，能顯著改善患者的認(rèn)知功能，提高患者的生活質(zhì)量。丁苯酞軟膠囊聯(lián)合多奈哌齊的研究中，在治療前與治療后90 d后應(yīng)用MMSE和ADL評(píng)定療效，發(fā)現(xiàn)丁苯酞軟膠囊聯(lián)合多奈哌齊治療60例輕中度血管性癡呆可明顯改善患者智能障礙和生活能力，安全性好，優(yōu)于60例單用多奈哌齊組患者［23］。

3 小結(jié)

無(wú)論是動(dòng)物實(shí)驗(yàn)還是臨床應(yīng)用都能肯定丁基苯酞對(duì)于血管性癡呆患者具有保護(hù)作用，可以顯著改善腦缺血所導(dǎo)致的認(rèn)知能力損害，其中涉及多種作用機(jī)制。但認(rèn)知功能不僅僅包括記憶還包括感覺(jué)、知覺(jué)、想象、思維和語(yǔ)言等，因此丁基苯酞對(duì)血管性癡呆認(rèn)知功能改善作用有待進(jìn)一步深入研究。丁基苯酞在上述文獻(xiàn)報(bào)道中暫未發(fā)現(xiàn)重大藥物不良反應(yīng)，藥物安全可靠，治療血管性癡呆認(rèn)知功能改善具有較好的臨床應(yīng)用前景。

［1］血管性認(rèn)知功能損害專家共識(shí)組.血管性認(rèn)知功能損害的專家共識(shí)［J］.中華內(nèi)科雜志，2007，46(12):1052-1055.

［2］吳麗蓉，羅勇.丁基苯酞對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)疾病的作用及機(jī)制［J］.中國(guó)康復(fù)理論與實(shí)踐，2006，12(11):936-938.

［3］Morris RGM，Garrud P，Rawlins JNP，et al.Place navigation impaired in rats with hippocampal lesions［J］.Nature，1982，297(5868):681-683.

［4］Dong GX，F(xiàn)eng YP.Effects of NBP on ATPase and anti-oxidant enzymes activities and lipid peroxidation in transient focal cerebral ischemic rats［J］.Zhongguo Yi Xue Ke Xue Yuan Xue Bao，2002，24(1):93-97.

［5］Peng Y，Zeng X，F(xiàn)eng Y，et al.Antiplatelet and antithrombotic activity of L-3-n-butylphthalide in rats［J］.J Cardiovasc Pharmacol，2004，43(6):876-881.

［6］Peng Y，Xu S，Chen G，et al.l-3-n-Butylphthalide improves cognitive impairment induced by chronic cerebral hypoperfusion in rats［J］.J Pharmacol Exp Ther，2007，321(3):902-910.

［7］蔡耘.丁基苯酞對(duì)血管性癡呆小鼠海馬神經(jīng)元NF-κB、ICAM-1表達(dá)的影響［D］.石家莊:河北醫(yī)科大學(xué)，2010.

［8］Xu J，Wang Y，Li N，et al.L-3-n-butylphthalide improves cognitive deficits in rats with chronic cerebral ischemia［J］.Neuropharmacology，2012，62(7):2424-2429.

［9］羅超，趙萬(wàn)紅，王珺，等.左旋丁苯酞對(duì)腦低灌注大鼠學(xué)習(xí)記憶及腦β-淀粉樣肽含量的影響［J］.中國(guó)藥師，2011，14(10):1417-1420.

［10］王欣東.丁苯酞對(duì)血管性癡呆大鼠學(xué)習(xí)記憶障礙的實(shí)驗(yàn)研究［D］.鄭州:鄭州大學(xué)，2011.

［11］Wei W，Zhang W，Huang Y，et al.The therapeutic effect of(DL)-3-n-butylphthalide in rats with chronic cerebral hypoperfusion through downregulation of amyloid precursor protein and matrix metalloproteinase-2［J］.J Int Med Res，2012，40(3):967-975.

［12］Zhang L，Lu L，Chan WM，et al.Effects of DL-3-n-butylphthalide on vascular dementia and angiogenesis［J］.Neurochem Res，2012，37(5):911-919.

［13］Lu X L，Luo D，Yao XL，et al.dl-3n-Butylphthalide promotes angiogenesis via the extracellular signal-regulated kinase 1/2 and phosphatidylinositol 3-kinase/Akt-endothelial nitric oxide synthase signaling pathways［J］.J Cardiovasc Pharmacol，2012，59(4):352-362.

［14］吳娟，付朝暉，楊晉，等.丁苯酞對(duì)血管性癡呆患者認(rèn)知功能的改善作用［J］.重慶醫(yī)學(xué)，2012，41(6):571-572，616.

［15］范衛(wèi)兵，李嗇夫，毛新發(fā)，等.丁苯酞治療血管性認(rèn)知功能障礙的療效觀察［J］.中南藥學(xué)，2012，10(8):630-632.

［16］鄧兵梅，劉曉燕，邢廣羽，等.丁基苯酞對(duì)急性腦梗死患者認(rèn)知功能的影響［J］.廣東醫(yī)學(xué)，2011，32(18):2462-2464.

［17］侯德仁，陳坤，王艷，等.丁苯酞治療血管性癡呆的療效和作用機(jī)制［J］.南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2009，29(3):574-575，578.

［18］盧海麗，楊建芳，梁桂琴，等.丁苯酞軟膠囊治療血管性癡呆精神心理量表評(píng)分的變化及臨床療效觀察［J］.臨床誤診誤治，2011，24(3):35-37.

［19］劉斌，朱新臣.丁苯酞治療血管性癡呆臨床觀察［J］.中國(guó)社區(qū)醫(yī)師:醫(yī)學(xué)專業(yè)，2010，12(23):16.

［20］胡云南.丁基苯酞治療血管性癡呆的臨床療效觀察［J］.中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志，2010，27(1):26-27.

［21］王希瑞.丁苯酞膠囊聯(lián)合艾地苯醌對(duì)改善血管性癡呆患者認(rèn)知功能的影響［J］.中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥，2012，7(28):162-163.

［22］李愛(ài)靜，劉海華.丁苯酞軟膠囊聯(lián)合奧拉西坦注射液治療血管性癡呆的療效觀察［J］.腦與神經(jīng)疾病雜志，2011，19(4):258-260.

［23］王彥闊，孫麗萍，張敏.丁苯酞軟膠囊聯(lián)合多奈哌齊治療血管性癡呆臨床療效觀察［J］.腦與神經(jīng)疾病雜志，2010，18(5):387-390.