王天嬌，趙 孟(綜述)，尹新華(審校)

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科，哈爾濱150001)

介導(dǎo)炎性反應(yīng)的輔助性T細(xì)胞17(T help cell 17，Th17)和介導(dǎo)免疫耐受的Treg是近年來的研究熱點(diǎn)。兩者之間存在復(fù)雜的相互關(guān)系，在功能上互相拮抗，分化相關(guān)。兩者的平衡在組織炎癥和自身免疫性疾病的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用。在正常情況下，兩者保持相對(duì)平衡以維持機(jī)體的穩(wěn)態(tài)，兩者失衡則會(huì)引起機(jī)體的免疫應(yīng)答異常。本文就Th17和Treg在心血管疾病中的作用及研究進(jìn)展進(jìn)行簡要綜述。

1 Th17與Treg的概述

1.1 Th172005年在研究實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎的模型時(shí)發(fā)現(xiàn)一群不同于Th1、Th2及Treg的細(xì)胞亞群，其高水平分泌白細(xì)胞介素 17(interleukin-17，IL-17)，命名為 Th17[1]。Th17能夠分泌產(chǎn)生IL-17、IL-6以及腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)等，其功能主要體現(xiàn)在其分泌的這些細(xì)胞因子具有集體動(dòng)員、募集和活化中性粒細(xì)胞的能力，進(jìn)而參與宿主防御、感染、腫瘤、移植排斥及自身免疫性疾病等過程。因此，Th17被認(rèn)定為一類介導(dǎo)炎性反應(yīng)的重要細(xì)胞[2]。

Th17的主要效應(yīng)因子是IL-17，它是一種主要由活化的T細(xì)胞及某些先天性免疫細(xì)胞分泌的致炎細(xì)胞因子，可以促進(jìn)T細(xì)胞的激活和刺激上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞產(chǎn)生多種細(xì)胞因子(如IL-6、IL-8、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞刺激因子和化學(xué)增活素及細(xì)胞黏附分子1)，從而導(dǎo)致炎癥的產(chǎn)生并在自身免疫性疾病中發(fā)揮重要作用[3]。IL-17還可以同其他細(xì)胞因子(TNF-α、干擾素γ)相互作用并產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)，增強(qiáng)其致炎效應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，核因子 κB的抑制蛋白激酶(inhibitor of nuclear factor kappa-B kinase，IKK)以冗余方式直接磷酸化核因子κB激活劑1(Act1)，致使 Act1與泛素連接酶6(ubiquitin-ligase 6，TRAF6)的結(jié)合能力減弱，進(jìn)而抑制IL-17誘導(dǎo)核因子κB激活。TRAF6通過介導(dǎo)泛素連接酶家族相關(guān)與核因子激動(dòng)劑結(jié)合激酶1(ubiquitin-ligase family member-associated Nf-kappa B activator-binding kinase 1，TBK1)的激活以及IKK相關(guān)激酶與Act1的相互作用，參與IL-17誘導(dǎo)的Act1的磷酸化;而TRAF3作為抗病毒反應(yīng)中IKK相關(guān)激酶的上游的關(guān)鍵銜接蛋白，不參與IL-17誘導(dǎo)的Act1磷酸化。該研究發(fā)現(xiàn)并闡明了IL-17激活核因子κB通路中新的調(diào)控機(jī)制，Act1-TRAF6-TBK1/IKK-Act1 負(fù)反饋調(diào)控，為治療IL-17相關(guān)疾病提供了新靶點(diǎn)[4]。

轉(zhuǎn)錄因子孤核受體(orphan nuclear receptor，RORγt)是 Th17的特異性轉(zhuǎn)錄因子，屬維甲酸相關(guān)孤兒受體家族成員之一，是配體依賴性轉(zhuǎn)錄因子，研究表明Th17的分化及其介導(dǎo)的炎性反應(yīng)都需要 RORγt的參與[5]。

1.2 Treg 1995 年，Sakaguchi等[6]發(fā)現(xiàn)將 CD4+CD25+T細(xì)胞缺陷的小鼠T細(xì)胞轉(zhuǎn)移至裸鼠中會(huì)引發(fā)多種自身免疫性疾病，而預(yù)先輸注該群細(xì)胞可預(yù)防此類疾病的發(fā)生。為了與傳統(tǒng)的抑制性T細(xì)胞相區(qū)別，將此類細(xì)胞被命名為“CD+CD+425調(diào)節(jié)性T細(xì)胞”。Treg是一類具有負(fù)調(diào)節(jié)作用的T細(xì)胞亞群，是機(jī)體以“主動(dòng)”的方式維持自身穩(wěn)定的主要方式，其占正常人及鼠胸腺細(xì)胞的10%及外周初始CD4+T細(xì)胞的5%～10%。Treg的主要功能是控制自身免疫性疾病和維持自身免疫耐受，其數(shù)量和(或)功能的改變與腫瘤、感染、自身免疫性疾病及移植排斥反應(yīng)等多種疾病密切相關(guān)。

雖然Treg有多種表面標(biāo)志，如CD25、CD62L、CD152等，但均為非特異性[7]。Foxp3屬于轉(zhuǎn)錄因子Forkhead家族，可控制Treg的發(fā)生、發(fā)育，逆轉(zhuǎn)錄Foxp3可以轉(zhuǎn)化初始型CD+CD－425T細(xì)胞，使其轉(zhuǎn)化為具備調(diào)節(jié)活性的Treg[8]。

2 Th17與Treg的關(guān)系

兩者在功能上互相拮抗，而在分化上則是相關(guān)的。在小鼠模型中，Th17和Treg均可由外周初始T細(xì)胞(naive CD+4T cells，Th0)產(chǎn)生，轉(zhuǎn)化生長因子 β(transforming growth factor-β，TGF-β)和 IL-6是連接兩者的關(guān)鍵因子。在 TGF-β單獨(dú)刺激時(shí)，活化的Th0分化為Treg;然而，活化的Th0在TGF-β和IL-6共同作用下可表達(dá)轉(zhuǎn)錄因子 RORγt，進(jìn)而分化為Th17[9]。然而，Th17在人體中的分化與小鼠略有差異。由于小鼠Th17的體外培養(yǎng)需要IL-6和TGF-β參與，這兩種細(xì)胞因子也成為人類Th17體外培養(yǎng)的首選條件。然而，這兩者組合并未培養(yǎng)出人類Th17。而后研究發(fā)現(xiàn)，人類Th17的體外培養(yǎng)所需的細(xì)胞因子主要是IL-1β和IL-6，而非小鼠中的TGF-β;與之相反，TGF-β不僅不促進(jìn)、反而抑制人類 Th17 的分化[10]。

3 Th17和Treg與心血管疾病

3.1 動(dòng)脈粥樣硬化 早期研究發(fā)現(xiàn)“動(dòng)脈粥樣硬化是種炎癥性疾病”。在小鼠模動(dòng)脈粥樣硬化型中，IL-17水平升高可促進(jìn)早期動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成;水平降低則可使斑塊減小，IL-17可參與巨噬細(xì)胞的活化并通過相應(yīng)機(jī)制釋放蛋白水解因子，進(jìn)而促使斑塊形成。IL-17和TNF-α水平的增加能夠發(fā)揮協(xié)同作用促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生與發(fā)展[12]。

3.2 急性冠狀動(dòng)脈綜合征 大量研究證實(shí)，在冠心病的進(jìn)程中冠狀動(dòng)脈炎性反應(yīng)幾乎貫穿始終，動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂可能與炎性反應(yīng)的激活密切相關(guān)。心肌梗死是與免疫反應(yīng)相關(guān)的。生理性炎性反應(yīng)引起自身修復(fù)和保護(hù)，病理性自身免疫反應(yīng)導(dǎo)致了心室重構(gòu)和心力衰竭[13-15]。

近期研究認(rèn)為，在急性心肌梗死發(fā)生后，啟動(dòng)了心肌免疫應(yīng)答，各種免疫細(xì)胞被激活。眾多免疫細(xì)胞中，主要以CD4+T細(xì)胞及CD8+T細(xì)胞激活、增殖為主，通過直接作用于靶細(xì)胞和(或)釋放各種炎性因子，導(dǎo)致心肌炎癥性損傷，進(jìn)而啟動(dòng)心室重構(gòu)，并以CD4+T細(xì)胞起主要作用[16]。有報(bào)道指出，Th17參與斑塊破裂及急性冠狀動(dòng)脈綜合征的炎癥過程[17]。Treg通過分泌細(xì)胞因子或直接與細(xì)胞接觸可移植Th0的增殖，表現(xiàn)出抗動(dòng)脈粥樣硬化的效應(yīng)[18]。

Th17和Treg在數(shù)量及功能上的失衡不僅與急性冠狀動(dòng)脈綜合征的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，還可作為評(píng)價(jià)斑塊穩(wěn)定性的非侵入性指標(biāo)。研究顯示隨著氧化低密度脂蛋白水平的增加和作用時(shí)間的延長，Treg的表達(dá)率降低，而Th17表達(dá)率升高，且急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者對(duì)氧化低密度脂蛋白誘導(dǎo)的Treg和Th17的變化更為敏感[19]。氧化低密度脂蛋白可直接影響Th17/Treg的平衡，進(jìn)而引起斑塊不穩(wěn)定及急性冠狀動(dòng)脈綜合征的發(fā)生[19]。

3.3 慢性心力衰竭 慢性心力衰竭是由于各種原因所致心肌損傷，引起心臟結(jié)構(gòu)及功能改變，導(dǎo)致心室泵血功能和(或)充盈能力下降，為各種心臟病的終末階段，也是心臟病患者死亡的重要原因。近年來，免疫機(jī)制作為心室重構(gòu)的一種新機(jī)制逐漸受人關(guān)注。

臨床研究顯示，慢性心力衰竭患者體內(nèi)存在Th17/Treg比例的失衡，且隨心力衰竭加重其失衡不斷加重，提示Th17增多后，釋放更多炎性細(xì)胞因子，加劇了體內(nèi)原有的炎性反應(yīng)，促進(jìn)了機(jī)體免疫應(yīng)答，最終導(dǎo)致了心肌的免疫損傷，參與了心力衰竭的發(fā)生、發(fā)展[20];Treg減少，一方面使機(jī)體免抑制效應(yīng)不足，更易產(chǎn)生針對(duì)自身抗原的病理性免疫應(yīng)答，將自身心肌作為攻擊目標(biāo)，促進(jìn)慢性心力衰竭的發(fā)生、發(fā)展;另一方面進(jìn)一步促進(jìn)了炎性細(xì)胞因子的釋放，加重了心肌的免疫損傷[21]。研究證實(shí)，Treg能夠減輕心室肥厚和降低心肌纖維化，改善心室重構(gòu);其減少可能加重心室重構(gòu)，促進(jìn)慢性心力衰竭的發(fā)展[22]。

近期研究表明，Treg功能異常促進(jìn)了慢性心力衰竭的進(jìn)展，慢性心力衰竭患者外周血中Th17比率增高，而Treg比率降低，且Th17/Treg的失衡與心功能有一定關(guān)系，說明兩者的失衡可能參與了慢性心力衰竭的發(fā)生、發(fā)展，維持兩者的相對(duì)

平衡可能成為慢性心力衰竭患者治療的新靶點(diǎn)[23]。

3.4 病毒性心肌炎 研究發(fā)現(xiàn)，在病毒性心肌炎動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)柯薩奇病毒B3感染小鼠后能誘導(dǎo)Th17的應(yīng)答，脾臟中Th17數(shù)目和血清中IL-17水平都有所升高，心臟局部IL-17表達(dá)增強(qiáng)，并介導(dǎo)心肌炎性損傷[24]。經(jīng)抗體中和IL-17后，脾臟中CD8+T細(xì)胞和Th17數(shù)量增多，病毒復(fù)制減少，心肌局部炎癥明顯減輕[24]。Th17/Treg亞群參與了急性病毒性心肌炎的病毒復(fù)制和體液免疫損傷過程，可能是急性病毒性心肌炎免疫診斷和治療的新靶點(diǎn)[25]。

4 結(jié)語

自從Th17被確定為一類新型Th以來，已成為免疫學(xué)等研究和關(guān)注的焦點(diǎn)，并以Th17及Treg的關(guān)系為熱點(diǎn)所在。Th17和Treg在多種疾病的發(fā)生、發(fā)展以及免疫穩(wěn)態(tài)的維持中都起著重要的作用，兩者數(shù)量、功能的失衡與心血管疾病的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)。通過眾多因素干預(yù)、影響Th17/Treg的平衡，從而達(dá)到預(yù)防和治療疾病的目的，已成為人們關(guān)注和研究的熱點(diǎn)。但仍有許多問題亟待解決，因此需要對(duì)兩者進(jìn)行更為深入的探索，從而為心血管疾病的診治提供新思路。

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