劉 震(綜述)，阮 林(審校)

(廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院麻醉科，南寧 530021)

隨著學(xué)科的不斷發(fā)展，麻醉已經(jīng)逐漸告別了“單純麻醉”的時(shí)代，開(kāi)始討論麻醉與免疫、器官保護(hù)等方面的關(guān)系，麻醉與腫瘤生物學(xué)的關(guān)系也同樣值得關(guān)注。阿片類(lèi)藥物在惡性腫瘤的治療中可用于術(shù)前用藥、麻醉輔助用藥，也是復(fù)合全麻的主要組成部分，還被廣泛用于術(shù)后患者自控鎮(zhèn)痛和治療晚期癌痛。隨著阿片類(lèi)藥物在腫瘤治療上的廣泛使用，人們?cè)絹?lái)越關(guān)心其除了鎮(zhèn)痛以外對(duì)腫瘤細(xì)胞的影響。該文針對(duì)一些常見(jiàn)的阿片類(lèi)藥物對(duì)惡性腫瘤細(xì)胞及其微環(huán)境的影響進(jìn)行綜述，以便為臨床治療提供參考。

1 腫瘤的發(fā)生、發(fā)展與腫瘤微環(huán)境

腫瘤的發(fā)生和發(fā)展是一個(gè)包含多基因、多步驟、多階段的復(fù)雜過(guò)程，細(xì)胞凋亡在這個(gè)過(guò)程中主要起負(fù)性調(diào)節(jié)作用，可以抑制腫瘤細(xì)胞的快速生長(zhǎng)[1]。對(duì)于惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展、細(xì)胞凋亡的抑制與細(xì)胞過(guò)度增殖相比發(fā)揮著更為重要的作用[1-2]。因此，就形成了目前治療惡性腫瘤的基本理念，提高細(xì)胞凋亡/增殖比值并對(duì)腫瘤細(xì)胞凋亡失衡采取干預(yù)性調(diào)節(jié)，很多新的抗癌藥物的作用機(jī)制就是誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡[3]。最近的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，腫瘤的發(fā)生發(fā)展并不只發(fā)生于腫瘤細(xì)胞本身，這是一種由多種異形細(xì)胞和相關(guān)的復(fù)雜組織相互作用形成的結(jié)果，因此就產(chǎn)生了腫瘤微環(huán)境的概念[4]，即腫瘤局部浸潤(rùn)的免疫細(xì)胞、間質(zhì)細(xì)胞及所分泌的活性介質(zhì)等與腫瘤細(xì)胞共同構(gòu)成的局部?jī)?nèi)環(huán)境。腫瘤細(xì)胞調(diào)整和維持自身生存及發(fā)展的條件主要是通過(guò)自分泌和旁分泌的形式來(lái)實(shí)現(xiàn)的。此外，全身和局部組織的結(jié)構(gòu)、功能、代謝、分泌和免疫發(fā)生變化也會(huì)對(duì)腫瘤的發(fā)生和發(fā)展產(chǎn)生一定的影響。腫瘤與腫瘤微環(huán)境既是相輔相成又是相互拮抗的，這是現(xiàn)代腫瘤生物學(xué)研究領(lǐng)域的一個(gè)核心問(wèn)題。腫瘤微環(huán)境中包含多種不同類(lèi)型的細(xì)胞，其中免疫細(xì)胞抗腫瘤效應(yīng)的下調(diào)與惡性腫瘤的進(jìn)展、新生血管的形成及向特定部位的轉(zhuǎn)移有很大的關(guān)聯(lián)[5]。

2 阿片類(lèi)藥物對(duì)腫瘤及其微環(huán)境的影響

2.1嗎啡 Tegeder等[6]證實(shí)，10 μmol/L以上的嗎啡即可抑制腺癌細(xì)胞增殖，主要機(jī)制是對(duì)腫瘤細(xì)胞周期的影響，使腫瘤細(xì)胞不能從G1期進(jìn)入S期。一些學(xué)者認(rèn)為，p53基因與嗎啡的抗腫瘤細(xì)胞增殖效應(yīng)密切相關(guān)[7]。因?yàn)樵诼闶髮?shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，嗎啡可以對(duì)乳腺癌MCF-7細(xì)胞和乳腺癌MDA-MB-231細(xì)胞的增殖產(chǎn)生明顯的抑制，這兩種細(xì)胞都表達(dá)p53基因，但是嗎啡對(duì)結(jié)腸癌HT-29細(xì)胞(不表達(dá)p53基因)沒(méi)有影響。而p53基因正是通過(guò)使細(xì)胞停滯在G1期，抑制DNA合成及誘導(dǎo)DNA修復(fù)來(lái)調(diào)控細(xì)胞增殖的。進(jìn)一步的研究表明，嗎啡可通過(guò)下調(diào)人胃癌MGC-803細(xì)胞E2F-1基因的表達(dá)和上調(diào)p53基因的表達(dá)，抑制胃癌細(xì)胞增殖并促進(jìn)胃癌細(xì)胞凋亡[8]。嗎啡還可以抑制腫瘤壞死因子(如腫瘤壞死因子α)的釋放和腫瘤壞死因子信使RNA的表達(dá)，從而在體外可以誘導(dǎo)許多癌細(xì)胞系的凋亡[9]。嗎啡除了直接對(duì)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)產(chǎn)生干預(yù)外，也可以通過(guò)作用于影響腫瘤生長(zhǎng)的中樞內(nèi)分泌系統(tǒng)來(lái)影響腫瘤細(xì)胞及其微環(huán)境[10]。

Biki等[11]對(duì)侵襲性前列腺癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)率的研究發(fā)現(xiàn)，硬膜外鎮(zhèn)痛聯(lián)合全身麻醉前列腺癌者的復(fù)發(fā)率較全身麻醉聯(lián)合阿片鎮(zhèn)痛者低。長(zhǎng)時(shí)間使用大劑量的嗎啡可抑制T、B淋巴細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞的增殖，并降低細(xì)胞因子(如白細(xì)胞介素2、白細(xì)胞介素4、白細(xì)胞介素6)的產(chǎn)生[12-13]。另外,腫瘤血管的生成是腫瘤生長(zhǎng)的一個(gè)關(guān)鍵因素，不僅可以把營(yíng)養(yǎng)和氧氣運(yùn)送到腫瘤及其微環(huán)境，還為腫瘤細(xì)胞進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)和轉(zhuǎn)移提供通路，因此與腫瘤的生長(zhǎng)、浸潤(rùn)及轉(zhuǎn)移有密切的關(guān)系。Gupta等[14]在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，在長(zhǎng)期的嗎啡使用過(guò)程中，腫瘤細(xì)胞內(nèi)環(huán)加氧酶2的表達(dá)增加，進(jìn)一步促進(jìn)了前列腺素的生成，最終導(dǎo)致新生血管的生成，促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。嗎啡也可以抑制乳腺癌細(xì)胞凋亡，研究發(fā)現(xiàn)其主要的機(jī)制是通過(guò)作用于促分裂素原活化蛋白激酶、細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶蛋白激酶磷酸化通路來(lái)激活血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)新生血管的生成[15-16]。

2.2芬太尼 有學(xué)者已經(jīng)指出，芬太尼能誘導(dǎo)人乳腺癌細(xì)胞株MCF-7發(fā)生凋亡，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，B細(xì)胞淋巴瘤2相關(guān)X蛋白(Bax)和B細(xì)胞淋巴瘤2(Bcl-2)基因分別是重要的促進(jìn)凋亡和抑制凋亡的基因，影響細(xì)胞凋亡或存活的重要因素之一就是Bax和Bcl-2的比值，Bax的上調(diào)或者Bcl-2的下調(diào)都能促進(jìn)多種腫瘤細(xì)胞的凋亡，而芬太尼正是通過(guò)改變Bax和Bcl-2的基因表達(dá)來(lái)發(fā)揮作用的[17]。芬太尼還可通過(guò)降低胃癌MGC-803細(xì)胞的遷移能力使腫瘤細(xì)胞向周?chē)M織浸潤(rùn)性生長(zhǎng)并向遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的潛力降低，這可能是通過(guò)上調(diào)PTEN的表達(dá)來(lái)實(shí)現(xiàn)的，PTEN是最早發(fā)現(xiàn)的具有磷酸酶活性的抑癌基因[18]。

芬太尼可降低自然殺傷細(xì)胞的殺傷活性進(jìn)而抑制機(jī)體的免疫功能，這與其劑量相關(guān)。有學(xué)者研究了芬太尼對(duì)食管癌患者術(shù)前、術(shù)后T淋巴細(xì)胞亞群和自然殺傷細(xì)胞的影響。結(jié)果證實(shí)，患者機(jī)體免疫均受到芬太尼不同程度的抑制，這種抑制作用在使用較大劑量(20 μg/kg)的情況下，無(wú)論在強(qiáng)度和時(shí)間上都是比較顯著的[19]。

2.3舒芬太尼 舒芬太尼作為一種新合成的μ受體激動(dòng)劑，不良反應(yīng)較嗎啡和芬太尼少，且不易引起藥物蓄積而避免呼吸抑制等嚴(yán)重并發(fā)癥。最近的研究表明，舒芬太尼對(duì)腫瘤的影響與使用的濃度密切相關(guān)，在臨床常用的有效血藥濃度范圍內(nèi)舒芬太尼對(duì)人肝癌細(xì)胞株HepG2細(xì)胞增殖與細(xì)胞凋亡的影響并不明顯，但隨著濃度不斷增加，人肝癌細(xì)胞株HepG2細(xì)胞的增殖受到舒芬太尼濃度依賴(lài)性抑制，大部分細(xì)胞被阻滯在G0/G1期[20]。舒芬太尼對(duì)腫瘤細(xì)胞的微環(huán)境及免疫功能的影響除了抑制免疫細(xì)胞的增殖和活性外，還能對(duì)Th細(xì)胞亞群產(chǎn)生影響，Th1和Th2兩個(gè)細(xì)胞亞群之間的平衡在免疫反應(yīng)及免疫介導(dǎo)的損傷中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。近期的一些研究表明，達(dá)到鎮(zhèn)痛血漿濃度時(shí)舒芬太尼對(duì)Th分化并沒(méi)有明顯影響，但進(jìn)一步增大藥物濃度，Th2細(xì)胞亞群比例上升，Th1細(xì)胞亞群比例開(kāi)始下降，出現(xiàn)了向Th2細(xì)胞分化占優(yōu)勢(shì)的傾向[21]。

2.4瑞芬太尼 瑞芬太尼包含一個(gè)獨(dú)特的化學(xué)結(jié)構(gòu)，即不穩(wěn)定的甲基酯，血液和組織中的非特異酯酶很容易將其代謝，因此連續(xù)輸注無(wú)蓄積，同時(shí)半衰期也是相當(dāng)穩(wěn)定的，無(wú)論輸注時(shí)間多長(zhǎng)，均為3～5 min。體外試驗(yàn)表明，當(dāng)終濃度≥5 μg/L時(shí)，瑞芬太尼可對(duì)人肺癌A549細(xì)胞的活力產(chǎn)生濃度依賴(lài)性抑制，其機(jī)制是誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡并使細(xì)胞周期停滯于G2/M期[22]。Valien等[23]通過(guò)對(duì)60例行經(jīng)腹子宮切除術(shù)患者血中白細(xì)胞總數(shù)和淋巴細(xì)胞亞群數(shù)量的研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后大部分患者的淋巴細(xì)胞亞群減少，一直持續(xù)到術(shù)后24 h。瑞芬太尼代謝快，不會(huì)在機(jī)體內(nèi)產(chǎn)生蓄積，所以即使其對(duì)免疫功能有抑制作用，免疫細(xì)胞數(shù)量和功能也會(huì)很快恢復(fù)。還有研究者發(fā)現(xiàn)，瑞芬太尼通過(guò)影響正常人離體外周血中白細(xì)胞介素6和腫瘤壞死因子α的表達(dá)進(jìn)而產(chǎn)生免疫抑制作用[24]。

2.5其他阿片類(lèi)藥物 弱阿片受體激動(dòng)劑曲馬多有腎上腺能和組胺能激動(dòng)作用，在動(dòng)物和臨床試驗(yàn)中都表現(xiàn)出對(duì)細(xì)胞介導(dǎo)免疫的保護(hù)作用。在一項(xiàng)對(duì)宮頸癌手術(shù)的研究中，術(shù)后給予患者10 mg嗎啡或100 mg曲馬多，發(fā)現(xiàn)兩組患者T淋巴細(xì)胞的增殖均受到抑制，但是曲馬多組恢復(fù)得更快，而且還發(fā)現(xiàn)該組自然殺傷細(xì)胞的活力明顯增加[25]。通過(guò)進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，5-羥色胺與曲馬多的這種免疫保護(hù)作用有關(guān)。有實(shí)驗(yàn)表明，阿片受體部分激動(dòng)劑丁丙諾啡可通過(guò)降低手術(shù)對(duì)大鼠下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸、自然殺傷細(xì)胞活性的影響來(lái)減少轉(zhuǎn)移克隆的數(shù)量[26]。但它同時(shí)也能阻滯自然殺傷細(xì)胞釋放干擾素γ和細(xì)胞壞死因子α等，從而影響自然殺傷細(xì)胞對(duì)腫瘤的殺傷能力[27]。

3 結(jié) 語(yǔ)

阿片類(lèi)藥物與腫瘤的關(guān)系極為復(fù)雜，阿片類(lèi)藥物通過(guò)直接影響腫瘤細(xì)胞及其所在的微環(huán)境來(lái)抑制腫瘤的生長(zhǎng)。部分阿片類(lèi)藥物也可促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)和引起腫瘤復(fù)發(fā)，其原因可能是抑制了人體的細(xì)胞免疫反應(yīng)。造成這些不同結(jié)果的原因可能是體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)的差異，也可能與所用藥物劑量濃度和腫瘤細(xì)胞的種類(lèi)有關(guān)。但由于缺乏進(jìn)一步的基礎(chǔ)研究，這些也只是推測(cè)。因此，今后必須加深對(duì)這方面的研究，為腫瘤患者的麻醉與鎮(zhèn)痛提供更可靠的理論依據(jù)。

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