吳秀娟，劉亢丁，楊弋，王崢崢，邢英琦

顱內(nèi)外血管狹窄是缺血性卒中的主要原因之一[1]。經(jīng)顱多普勒超聲（transcranial Doppler sonography，TCD）是目前唯一可以實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)微栓子信號(hào)（microembolic signal，MES）的工具，目前大多數(shù)對(duì)MES的研究主要是針對(duì)存在血管狹窄的缺血性卒中患者，包括對(duì)其缺血性卒中的發(fā)病機(jī)制、臨床治療效果的評(píng)價(jià)、缺血性卒中的預(yù)后判斷以及未來(lái)缺血性卒中復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)等。我們對(duì)癥狀性顱內(nèi)外血管狹窄和閉塞患者的微栓子的陽(yáng)性率進(jìn)行了研究。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選自2011年6月至2012年12月序貫就診于吉林大學(xué)第一醫(yī)院被診斷為癥狀性顱內(nèi)外血管狹窄患者，所有患者均記錄其常見(jiàn)的危險(xiǎn)因素，如高血壓病[2]、糖尿病[3]、高脂血癥[4]、吸煙史[5]等。

入組標(biāo)準(zhǔn)：年齡大于40歲；臨床診斷為動(dòng)脈粥樣硬化性血管狹窄所致短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）[6]或腦梗死[7]急性期（發(fā)病3 d之內(nèi)）；經(jīng)TCD及頸動(dòng)脈超聲證實(shí)此次腦缺血癥狀責(zé)任側(cè)顱內(nèi)或顱外血管狹窄；顳窗穿透滿意者，且超聲圖像顯示清楚能確定血管狹窄程度者；病情允許且簽署知情同意書(shū)后配合檢查者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：臨床無(wú)癥狀僅影像學(xué)發(fā)現(xiàn)腔隙性腦梗死者；顱內(nèi)或顱外血管狹窄并非本次缺血性卒中癥狀的責(zé)任血管；存在同側(cè)顱內(nèi)外血管的串聯(lián)狹窄；急性期給予溶栓治療或血管內(nèi)治療的患者；心電圖、動(dòng)態(tài)心電圖及心臟彩超提示心源性栓塞可能性的患者（如心房顫動(dòng)、風(fēng)濕性心臟瓣膜病、心臟瓣膜置換術(shù)后、細(xì)菌性心肌炎、心腔內(nèi)血栓或腫瘤、近期心肌梗死、房間隔動(dòng)脈瘤等）；存在潛在血液源性微栓子形成的患者（如真性紅細(xì)胞增多癥、抗心磷脂綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等）；臨床考慮為非動(dòng)脈粥樣硬化性血管狹窄所致的缺血性卒中患者；TCD顳窗穿透不良及檢查無(wú)法配合者。

1.2 血管篩查及微栓子監(jiān)測(cè) 頸動(dòng)脈超聲采用Philips-iU22型彩色多普勒超聲診斷儀，線陣L9 3 MHz探頭、凸陣探頭C5 1 MHz探查患者頸總動(dòng)脈、頸外動(dòng)脈、頸內(nèi)動(dòng)脈分叉處、頸內(nèi)動(dòng)脈顱外段（含起始段、近端、中遠(yuǎn)段）、椎動(dòng)脈顱外段（含開(kāi)口段、頸段、椎間隙段、寰樞段）及鎖骨下動(dòng)脈。測(cè)定各血管管腔直徑、血流速度、內(nèi)中膜厚度、斑塊情況。其中頸內(nèi)動(dòng)脈狹窄程度分級(jí)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照華揚(yáng)等的標(biāo)準(zhǔn)[8]：輕度狹窄：狹窄段管徑減小30%～49%，狹窄遠(yuǎn)端管徑正常，狹窄段彩色多普勒血流圖（color Doppler flow image，CDFI）充盈不均，狹窄段收縮期流速＜155 cm/s伴有頻窗填充，阻力指數(shù)無(wú)明顯變化；中度狹窄：狹窄段管徑減小50%～69%，狹窄遠(yuǎn)端管徑正常，狹窄段CDFI充盈不均，狹窄段收縮期流速155 cm/s＜收縮期流速＜230 cm/s伴有渦流，阻力指數(shù)無(wú)明顯變化；重度狹窄：狹窄段管徑減小70%～99%，狹窄遠(yuǎn)端管徑相對(duì)擴(kuò)張，狹窄段CDFI充盈不均，遠(yuǎn)端可見(jiàn)五彩相間的紊亂血流，收縮期流速＞230 cm/s伴有渦流、湍流，狹窄近端阻力指數(shù)增高，遠(yuǎn)端阻力指數(shù)減低，可伴有顱外血管血流速度代償性增快；血管閉塞：頸內(nèi)動(dòng)脈管腔內(nèi)可見(jiàn)斑塊充填，灰階聲像圖顯示頸內(nèi)動(dòng)脈從球部分叉水平以遠(yuǎn)至少1.0 cm范圍內(nèi)充填均質(zhì)或不均質(zhì)回聲斑塊，血管壁結(jié)構(gòu)顯示不清，但管腔輪廓可見(jiàn)，彩色多普勒多角度未探及頸內(nèi)動(dòng)脈血流信號(hào)，頸總動(dòng)脈遠(yuǎn)端出現(xiàn)紅藍(lán)交替的血流信號(hào)，即血流折返現(xiàn)象等。

應(yīng)用深圳德力凱公司的EMS-9A經(jīng)顱多普勒超聲做常規(guī)顱內(nèi)血管檢查。采用德國(guó)Nicolet公司EME-TC8080型經(jīng)顱多普勒超聲儀進(jìn)行微栓子監(jiān)測(cè)。探查大腦中動(dòng)脈（middle cerebral artery，MCA），大腦前動(dòng)脈（anterior cerebral artery，ACA）-Al段，大腦后動(dòng)脈（posterior cerebral artery，PCA），頸內(nèi)動(dòng)脈顱內(nèi)段（含頸內(nèi)動(dòng)脈虹吸段和頸內(nèi)動(dòng)脈終末段），椎動(dòng)脈顱內(nèi)段和基底動(dòng)脈，記錄以上各動(dòng)脈平均血流速度和搏動(dòng)指數(shù)，顱內(nèi)血管狹窄的診斷主要依據(jù)收縮期最高血流速度，并結(jié)合頻譜形態(tài)及搏動(dòng)指數(shù)等綜合因素進(jìn)行分析，其中MCA狹窄診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：輕度狹窄：收縮期流速＞160 cm/s，頻譜粗糙可伴有少許渦流；中度狹窄：收縮期流速＞200 cm/s，頻譜紊亂并伴有渦流、湍流；重度狹窄：收縮期流速＞280 cm/s或頻譜上界包絡(luò)不清或狹窄遠(yuǎn)端搏動(dòng)指數(shù)明顯降低；血管閉塞：可探測(cè)到ACA及PCA血流信號(hào)，唯獨(dú)沒(méi)有MCA血流信號(hào)或探測(cè)到低平血流信號(hào)伴有ACA或PCA流速代償性增快；椎-基底動(dòng)脈系統(tǒng)收縮期流速＞100 cm/s伴有血流頻譜紊亂（如頻窗消失，渦流、湍流等）同時(shí)結(jié)合頸動(dòng)脈超聲判定血管狹窄情況[9-11]。

微栓子監(jiān)測(cè)時(shí)受試者取平臥位，將兩個(gè)2 MHz雙深度探頭用探頭架固定于患者雙側(cè)顳窗，將探頭分別置于雙側(cè)MCA或PCA，兩深度間距離10～14 mm，取樣容積為6～10 mm，取樣容積小于兩深度差。栓子自動(dòng)檢測(cè)的域值設(shè)為≥3 dB，監(jiān)測(cè)時(shí)間為30 min。在自動(dòng)監(jiān)測(cè)MES的同時(shí)，由一位有經(jīng)驗(yàn)的TCD醫(yī)師密切觀察頻譜改變并手動(dòng)記錄下任何可疑為MES的信號(hào)，并將所有記錄的異常信號(hào)在脫機(jī)狀態(tài)下重新進(jìn)行鑒別。MES的確認(rèn)由兩位有微栓子監(jiān)測(cè)經(jīng)驗(yàn)且對(duì)患者臨床表現(xiàn)及影像學(xué)檢查結(jié)果不知情的醫(yī)生通過(guò)在原TCD機(jī)上回放記錄資料完成，若兩人判定結(jié)果不一致會(huì)商確定。MES的確認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)采用第九屆國(guó)際腦血流動(dòng)力學(xué)會(huì)議制定的MES識(shí)別標(biāo)準(zhǔn)[12]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS Statistics 17.0軟件，對(duì)試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，方差齊性檢驗(yàn)。不同組別患者的計(jì)數(shù)資料差異運(yùn)用卡方檢驗(yàn)；計(jì)量資料采用均數(shù)獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)進(jìn)行比較。以P＜0.05認(rèn)為差異具有顯著性。例以及癥狀性椎-基底動(dòng)脈狹窄者28例。按照責(zé)任血管的狹窄程度分為輕度狹窄組（26例）、中度狹窄組（48例）、重度狹窄組（99例）及閉塞組（54例）。全部患者中MES陽(yáng)性者（85例），MES陰性者（142例）。

2.1 微栓子陽(yáng)性與陰性組常見(jiàn)危險(xiǎn)因素比較微栓子陽(yáng)性組與陰性組的年齡、性別、常見(jiàn)危險(xiǎn)因素等基線資料無(wú)顯著差異（表1）。

表1 癥狀性顱內(nèi)外血管狹窄微栓子陽(yáng)性與陰性組臨床資料比較

2 結(jié)果

研究共入組227例患者，包括癥狀性頸內(nèi)動(dòng)脈狹窄者73例、癥狀性大腦中動(dòng)脈狹窄者126

2.2 不同部位血管狹窄患者微栓子陽(yáng)性率比較頸內(nèi)動(dòng)脈狹窄組、大腦中動(dòng)脈狹窄組及椎-基底動(dòng)脈狹窄組的微栓子陽(yáng)性率分別為34.25%、38.89%和39.29%，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，3組微栓子陽(yáng)性率差異無(wú)顯著性（χ2=0.47，P＞0.05）（表2）。

2.3 不同血管狹窄程度各組微栓子陽(yáng)性率比較血管輕度狹窄組、中度狹窄組、重度狹窄組和閉塞組的微栓子陽(yáng)性率見(jiàn)表3。各血管狹窄組微栓子陽(yáng)性率分別為19.23%、45.83%、50.51%和14.81%，整體組間差異比較發(fā)現(xiàn)各血管狹窄組微栓子陽(yáng)性率整體具有顯著差異性（χ2=24.14，P＜0.001），進(jìn)一步對(duì)各血管狹窄組微栓子陽(yáng)性率進(jìn)行兩兩比較發(fā)現(xiàn)：中度及重度狹窄的微栓子陽(yáng)性率均明顯高于輕度狹窄組（χ2=5.15，P=0.02；χ2=8.17，P＜0.001）及閉塞組（χ2分別為18.91，11.78，P均＜0.001），而中度與重度狹窄組的微栓子陽(yáng)性率差異無(wú)顯著性（χ2=0.28，P＞0.05），閉塞組與輕度狹窄組的微栓子陽(yáng)性率差異無(wú)顯著性（χ2=0.25，P＞0.05）。

表2 頸內(nèi)動(dòng)脈狹窄組、大腦中動(dòng)脈狹窄組及椎-基底動(dòng)脈狹窄組的微栓子陽(yáng)性率

表3 不同狹窄程度血管的微栓子陽(yáng)性率

3 討論

顱內(nèi)外血管狹窄是缺血性卒中的重要原因之一，目前國(guó)內(nèi)外大多數(shù)的研究結(jié)果均認(rèn)為微栓子的陽(yáng)性率與血管狹窄程度具有相關(guān)性，Babikian等的研究[13-14]認(rèn)為狹窄程度在50%及以上的患者易于出現(xiàn)栓子而引起遠(yuǎn)端的損害，在Orlandi等[15]的研究中發(fā)現(xiàn)MES更易于出現(xiàn)于血管狹窄程度大于70%的頸動(dòng)脈狹窄者，而15例閉塞性病變患者中均未監(jiān)測(cè)到MES。近期的一項(xiàng)對(duì)于新發(fā)癥狀（急性卒中或TIA）患者及無(wú)癥狀性頸內(nèi)動(dòng)脈狹窄（包含既往出現(xiàn)卒中或TIA癥狀）的患者的栓子監(jiān)測(cè)研究[16]結(jié)果顯示，栓子的發(fā)生率與頸動(dòng)脈的狹窄程度無(wú)明顯關(guān)聯(lián)，但是在缺血性卒中相關(guān)的頸動(dòng)脈狹窄的栓子的發(fā)生率要明顯高于TIA相關(guān)或是無(wú)癥狀性頸動(dòng)脈狹窄栓子的發(fā)生率，而后兩者之間無(wú)明顯差異，即栓子的發(fā)生率與臨床癥狀相關(guān)，而與頸動(dòng)脈狹窄程度無(wú)關(guān)。而在Eicke等[17]的研究中對(duì)不同頸動(dòng)脈狹窄程度人群的MES進(jìn)行了研究，其中非狹窄性頸內(nèi)動(dòng)脈斑塊組（21例），頸內(nèi)動(dòng)脈狹窄程度在50%～75%（20例），頸內(nèi)動(dòng)脈狹窄程度在75%～95%（22例），頸內(nèi)動(dòng)脈閉塞組（13例），其中非狹窄性頸內(nèi)動(dòng)脈斑塊組患者均未檢測(cè)到栓子信號(hào)，50%～75%狹窄組患者栓子發(fā)生率為10%，75%～95%狹窄組患者的栓子發(fā)生率為22%，而頸內(nèi)動(dòng)脈閉塞組患者栓子的發(fā)生率為39%，微栓子陽(yáng)性率在頸動(dòng)脈閉塞組高于重度狹窄組及中度狹窄組。目前對(duì)于微栓子陽(yáng)性率與血管狹窄程度之間的關(guān)系尚無(wú)統(tǒng)一意見(jiàn)，尤其是血管閉塞者的微栓子陽(yáng)性率，為進(jìn)一步研究微栓子陽(yáng)性率與血管狹窄程度之間的關(guān)系，我們進(jìn)一步對(duì)癥狀性顱內(nèi)外血管狹窄患者的血管狹窄程度與微栓子陽(yáng)性率之間的關(guān)系進(jìn)行了分析。

本研究對(duì)顱內(nèi)外血管狹窄組不同狹窄程度患者的MES進(jìn)行了比較分析，結(jié)果與Babikian及Orlandi結(jié)果類(lèi)似，即MES在中-重度血管狹窄患者中較為常見(jiàn)，而輕度狹窄及閉塞組的微栓子陽(yáng)性率較低，可能與其動(dòng)脈粥樣硬化斑塊較中重度狹窄組相對(duì)穩(wěn)定有關(guān)。眾所周知，動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的易損性除了與斑塊纖維帽完整性、脂質(zhì)壞死核、斑塊內(nèi)出血、鈣化及纖維化等有關(guān)外，血管狹窄程度也與斑塊的易損性有關(guān)，因此，血管輕度狹窄患者的微栓子陽(yáng)性率較中、重度狹窄組低，另外，還可能與斑塊表面所受的剪切力較低有關(guān)；而血管閉塞組微栓子陽(yáng)性率降低則可能與血管閉塞后局部的血流速度慢，斑塊所受的生物學(xué)剪切力較小有關(guān)，因?yàn)橛醒芯堪l(fā)現(xiàn)：癥狀性頸動(dòng)脈狹窄患者的斑塊表面的最大生物學(xué)剪切力是無(wú)癥狀頸動(dòng)脈狹窄患者的2倍，并且斑塊所受的剪切力與未來(lái)腦缺血事件的發(fā)生有關(guān)[18-20]。而對(duì)于中、重度狹窄者，血管狹窄程度重，斑塊表面剪切力大均是導(dǎo)致斑塊破裂產(chǎn)生MES的重要原因。

本研究的不足之處在于對(duì)于顱內(nèi)外血管狹窄的分級(jí)主要是通過(guò)TCD及頸動(dòng)脈超聲血流速度，而未能進(jìn)行數(shù)字減影血管造影檢查，尤其是椎-基底動(dòng)脈系統(tǒng)血管狹窄分級(jí)；另外研究人群主要源自于神經(jīng)內(nèi)科住院及門(mén)診人群，存在選擇的偏倚。

目前TCD微栓子監(jiān)測(cè)技術(shù)不僅在癥狀性顱內(nèi)外血管狹窄患者的卒中發(fā)病機(jī)制、治療療效監(jiān)測(cè)、卒中復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)中均起著重要的作用[21-22]，未來(lái)其在無(wú)癥狀顱內(nèi)外血管狹窄尤其是顱內(nèi)血管狹窄患者的危險(xiǎn)分層及治療方法的選擇中的作用有待于進(jìn)一步深入探究。

1 Holmstedt CA, Turan TN, Chimowitz MI.Atherosclerotic intracranial arterial stenosis:risk factors, diagnosis, and treatment[J]. Lancet Neurol,2013, 12:1106-1114.

2 Whitworth JA, World Health Organization,International Society of Hypertension Writing Group. 2003 World Health Organization (WHO)/International Society of Hypertension (ISH) statement on management of hypertension[J]. J Hypertens, 2003,21:1983-1992 .

3 Alberti KG, Zimmet PZ. Definition, diagnosis and classfication of diabetes mellitus and its complication.Part 1:diagnosis and classification of diabetes mellitus provisional report of a WHO consultation[J]. Diabet Med, 1998, 15:539-553.

4 National Cholesterol Education Program (NCEP)Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). Third Report fo the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) final report[J]. Circulation, 2002, 106:3143-3421.

5 Wang Y, Cui L, Ji X, et al. The China National Stroke Registry for patients with acute cerebrovascular events:design, rationale, and baseline patient characteristics[J]. Int J Stroke, 2011, 6:355-361.

6 Sorensen AG, Ay H. Transient ischemic attack:defination, diagnosis, and risk stratification[J].Neuroimaging Clin N Am, 2011, 21:303-313.

7 中華醫(yī)學(xué)會(huì). 各類(lèi)腦血管疾病診斷要點(diǎn)[J]. 中華神經(jīng)科雜志, 1996, 29:379-380.

8 華揚(yáng). 實(shí)用頸動(dòng)脈超聲與顱腦血管超聲診斷學(xué)[M]. 北京:科學(xué)出版社, 2002:167-176.

9 高山, 黃家星. 經(jīng)顱多普勒的診斷技術(shù)與臨床應(yīng)用[M].北京:中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社, 2004:38-92.

10 Chen J, Wang L, Bai J, et al. The optimal velocity criterion in the diagnosis of unilateral middle cerebral artery stenosis by transcranial Doppler[J]. Cell Biochem Biophys, 2013 Oct 22.[Epub ahead of print]

11 Wong KS, Li H, Chan YL, et al. Use of transcranial Doppler ultrasound to predict outcome in patients with intracranial large-artery occlusive disease[J].Stroke, 2000, 31:2641-2647.

12 Consensus committee of the ninth international cerebral hemodynamic symposium. Basic identification criteria of Doppler microembolic signals[J]. Stroke, 1995, 26:1123.

13 Babikian VL, Hyde C, Pochay V, et al. Clinical correlates of high-intensity transient signals detected on transcranial Doppler sonography in patients with cerebrovascular disease[J]. Stroke, 1994, 25:1570-1573.

14 Babikian VL, Wijman CA, Hyde C, et al. Cerebral microembolism and early recurrent cerebral or retinal ischemic events[J]. Stroke, 1997, 28:1314-1318.

15 Orlandi G, Parenti G, Bertolucci A, et al. Silent cerebral microembolism in asymptomatic and symptomatic carotid artery stenoses of low and high degree[J]. Eur Neurol, 1997, 38:39-43.

16 Telman G, Kouperberg E, Hlebtovsky A, et al.Determinants of micro-embolic signals in patien with atherosclerotic plaques of the internal carotid artery[J]. Eur J Vasc Endovasc Surg, 2009, 38:143-147.

17 Eicke BM, von Lorentz J, Paulus W. Embolus detection in different degrees of carotid disease[J].Neurol Res, 1995, 17:181-184.

18 Li ZY, Howarth SP, Tang T, et al. Structural analysis and magnetic resonance imaging predict plaque vulnerability:a study comparing symptomatic and asymptomatic individuals[J]. J Vasc Surg, 2007,45:768-775.

19 Jing LN, Gao PY, Lin Y, et al. Distribution of wall shear stress in carotid plaques using magnetic resonance imaging and computational fluid dynamics analysis:a preliminary study[J]. Chin Med J (Engl),2011, 124:1465-1469.

20 Sadat U, Teng Z, Young VE, et al. Association between biomechanical structural stresses of atherosclerotic carotid plaques and subsequent ischaemic cerebrovascular events:A longitudinal in vivo magnetic resonance imaging-based finite element study[J]. Eur J Vasc Endovasc Surg, 2010, 40:485-491.

21 Wu XJ, Xing YQ, Wang J, et al. Clinical utilization of microembolus detection by transcranial Doppler sonography in intracranial stenosis-occlusive disease[J]. Chin Med J (Engl), 2013, 126:1355-1359.

22 Wang X, Lin WH, Zhao YD, et al. The effectiveness of dual antiplatelet treatment in acute ischemic stroke patients with intracranial arterial stenosis:a subgroup analysis of CLAIR study[J]. Int J Stroke, 2013, 8:663-668.

【點(diǎn)睛】

本研究通過(guò)經(jīng)顱多普勒對(duì)微栓子進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)癥狀性顱內(nèi)外血管狹窄患者中，中重度動(dòng)脈狹窄者微栓子陽(yáng)性率高于輕度狹窄和動(dòng)脈閉塞患者。