姚婧璠，楊駿，賈嬌坤，滑蓉蓉，孫海欣，楊華俊，陳步星

5 治療策略

5.1 生活方式改變 適當(dāng)?shù)纳罘绞礁淖兪歉哐獕侯A(yù)防的基礎(chǔ)。這些改變對(duì)高血壓的治療也很重要，盡管采用了改變生活方式治療，但不能因此延遲高?；颊哌M(jìn)行藥物治療。臨床研究表明，有針對(duì)性地改變生活方式得到的降壓效果，等同于單藥治療，盡管主要缺點(diǎn)是隨著時(shí)間推移依從性降低，因此需要特殊行動(dòng)來克服這一困難。適當(dāng)?shù)纳罘绞礁淖?，能安全有效地延遲和預(yù)防非高血壓受試者發(fā)生高血壓，延遲或預(yù)防高血壓1級(jí)患者藥物治療時(shí)間，有助于已經(jīng)進(jìn)行藥物治療的高血壓患者進(jìn)一步降壓，從而減少降壓藥物的數(shù)量和劑量。除了降壓作用，生活方式改變還有助于控制其他心血管疾病危險(xiǎn)因素和臨床狀況。

已經(jīng)證實(shí)以下所推薦的生活方式措施能降低血壓：①限鹽；②適度飲酒；③多食蔬菜、水果、低脂飲食以及其他種類食物；④減重并維持體重；⑤定期體育鍛煉。此外，為了改善心血管風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)強(qiáng)制戒煙，因?yàn)槲鼰熡屑毙约訅盒?yīng)，提高白天動(dòng)態(tài)血壓。

5.1.1 限鹽 有證據(jù)表明鹽攝入量與血壓之間存在因果關(guān)系，過量的鹽攝入可導(dǎo)致頑固性高血壓。鹽攝入與血壓升高之間關(guān)聯(lián)的機(jī)制包括細(xì)胞外容量增加，而且外周血管阻力增大，部分原因?yàn)榻桓猩窠?jīng)激活。許多國(guó)家，通常鹽的攝入量是9～12 g/d，研究顯示，正常血壓人群將鹽攝入量降低至5 g/d可產(chǎn)生中度的降壓作用（1～2 mmHg），對(duì)高血壓患者可產(chǎn)生更顯著的降壓作用（4～5 mmHg）。因此普通人群每日推薦攝入5～6 g鹽。限鈉的作用在黑人、老年人、糖尿病、代謝綜合征、慢性腎臟病患者中更顯著，而且限鹽可以減少降壓藥物使用數(shù)量和劑量。盡管高血壓預(yù)防試驗(yàn)（Trials Of

Hypertension Prevention，TOHP）顯示鹽攝入量減少與較低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，但是減少食用鹽對(duì)心血管疾病事件的作用仍不明確?？偟膩碚f，沒有證據(jù)表明，將大量鹽攝入降至中度鹽攝入會(huì)產(chǎn)生危害。

對(duì)于個(gè)人而言，有效減少鹽攝入是不容易實(shí)現(xiàn)的。建議應(yīng)避免食物中加鹽和攝入高鹽食品。人群范圍鹽攝入量減少仍然是公眾健康的首要問題，但需要食品行業(yè)、政府和公眾的共同努力，因?yàn)辂}消耗量的80%是“隱性鹽”。據(jù)計(jì)算，減少面包生產(chǎn)工藝和加工肉類、奶酪、黃油、谷物所使用的鹽，可以提高質(zhì)量調(diào)整生命年（quality adjusted life year，QALY）。

5.1.2 適度飲酒 酒精攝入量與血壓水平和高血壓患病率呈線性關(guān)系。規(guī)律飲酒可使接受治療的高血壓患者的血壓升高。適度飲酒也許不會(huì)造成傷害，但是過度飲酒與血壓升高和卒中風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。高血壓預(yù)防和治療研究（Prevention And Treatment of Hypertension Study，PATHS）證實(shí)減少飲酒對(duì)血壓的作用。6個(gè)月后干預(yù)組降壓1.2/0.7 mmHg，明顯高于對(duì)照組。目前還沒有一項(xiàng)專門設(shè)計(jì)用于評(píng)估減少酒精攝入量對(duì)于心血管終點(diǎn)事件影響的研究。男性高血壓患者每日酒精攝入量不應(yīng)超過20～30 g，女性不超過10～20 g，每周酒精攝入量男性不超過140 g，女性不超過80 g。

5.1.3 其他膳食改變 應(yīng)建議高血壓患者多吃蔬菜、低脂乳制品、可溶性食用纖維、全麥和植物蛋白，減少飽和脂肪和膽固醇的攝入。也建議食用新鮮水果，但是超重患者應(yīng)謹(jǐn)慎，因?yàn)橛袝r(shí)高碳水化合物成分可能會(huì)促使其體重增加。地中海飲食，近年來引起人們很大的興趣。大量研究和薈萃分析報(bào)道了地中海飲食對(duì)心血管的保護(hù)作用。建議高血壓患者每周至少應(yīng)進(jìn)食2次魚類，每日應(yīng)進(jìn)食300～400 g的水果和蔬菜。與脫脂牛奶相比，豆奶似乎可以降低血壓。調(diào)整飲食應(yīng)與其他生活方式的改變相伴隨。在血壓增高的患者中，與單純預(yù)防高血壓飲食療法（Dietary Approaches to Stop Hypertension，DASH）飲食相比，DASH飲食聯(lián)合運(yùn)動(dòng)和減輕體重更易對(duì)血壓和左心室體積（left ventricular mass，LVM）產(chǎn)生較大降幅。關(guān)于咖啡的攝入，最近一項(xiàng)系統(tǒng)綜述發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)有大多數(shù)研究（10項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和5項(xiàng)隊(duì)列研究）結(jié)果不足以給出明確的推薦意見，即支持或反對(duì)飲用咖啡與高血壓有關(guān)。

5.1.4 減輕體重 高血壓與超重密切相關(guān)，減輕體重將伴隨血壓降低。在一項(xiàng)薈萃分析中，體重減輕5.1 kg可使收縮壓（systolic blood pressure，SBP）和舒張壓（diastolic blood pressure，DBP）分別平均下降4.4 mmHg和3.6 mmHg。對(duì)于超重和肥胖的高血壓患者推

薦減輕體重用于控制危險(xiǎn)因素，但是對(duì)于他們中的大多數(shù)患者維持穩(wěn)定體重可能是一個(gè)合理的目標(biāo)。對(duì)于已經(jīng)確定患有心血管疾病的患者，觀察數(shù)據(jù)表明減輕體重預(yù)后不良，對(duì)于老年人也是如此。對(duì)非高血壓人群推薦保持健康的體重［體重指數(shù)（body mass index，BMI）大約為25 kg/m2］和腰圍（男性＜102 cm，女性＜88 cm）可以預(yù)防發(fā)生高血壓，對(duì)高血壓患者可以降低血壓。然而，值得注意的是，基于兩項(xiàng)大型前瞻性人群研究結(jié)果的薈萃分析，最佳BMI值并不明確。前瞻性研究推斷BMI在22.5～25 kg/m2時(shí)死亡率最低，而最新的薈萃分析認(rèn)為超重患者的死亡率最低。減輕體重可改善降壓藥物的療效，降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。減輕體重應(yīng)采用多種方法，包括合理飲食和規(guī)律運(yùn)動(dòng)。減輕體重項(xiàng)目很可能會(huì)不成功，其對(duì)血壓的影響也可能會(huì)被高估。此外，短期結(jié)果通常不能得到長(zhǎng)期維持。一篇對(duì)糖尿病患者的系統(tǒng)綜述認(rèn)為1～5年后體重平均下降1.7 kg。對(duì)“糖尿病前期”患者，進(jìn)行合理飲食和體育鍛煉的聯(lián)合干預(yù)，1年后可減輕體重2.8 kg，2年后可再減輕2.6 kg，雖然減輕體重并不明顯，但對(duì)于防止糖尿病的發(fā)生有足夠的保護(hù)作用。根據(jù)糖尿病健康行動(dòng)（Action for Health in Diabetes，AHEAD）研究，對(duì)于2型糖尿病患者，刻意減輕體重并沒有減少心血管事件，因此對(duì)危險(xiǎn)因素的總體控制可能較減輕體重本身更重要。減肥藥也可以促進(jìn)減輕體重，如奧利司他，通過減肥手術(shù)以更大程度地減輕體重，在極度肥胖患者中似乎可以降低心血管風(fēng)險(xiǎn)。詳細(xì)內(nèi)容可見歐洲高血壓學(xué)會(huì)（European Society of Hypertension，ESH）和歐洲肥胖研究協(xié)會(huì)最近的文件。

5.1.5 規(guī)律體育鍛煉 流行病學(xué)研究表明，規(guī)律的有氧運(yùn)動(dòng)可能對(duì)預(yù)防和治療高血壓有益，并降低心血管風(fēng)險(xiǎn)和死亡率。一項(xiàng)對(duì)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的薈萃分析顯示，有氧耐力訓(xùn)練總體上能使靜息SBP和DBP降低3.0/2.4 mmHg，而對(duì)于高血壓患者甚至可降低6.9/4.9mmHg。隊(duì)列研究顯示即使是短期低強(qiáng)度規(guī)律體育運(yùn)動(dòng)也與死亡率下降20%相關(guān)，而且在可測(cè)定的體能活動(dòng)中也看到了類似情況。應(yīng)建議高血壓患者每日參加至少30 min中等強(qiáng)度的有氧運(yùn)動(dòng)（步行、慢跑、騎車或游泳），每周5～7 d。有氧間歇訓(xùn)練也被證實(shí)可以降低血壓。關(guān)于其他運(yùn)動(dòng)類型對(duì)血壓的影響，如最近正在對(duì)等距阻力訓(xùn)練（非運(yùn)動(dòng)性肌肉力量訓(xùn)練）和動(dòng)態(tài)阻力運(yùn)動(dòng)（運(yùn)動(dòng)性力量訓(xùn)練）進(jìn)行回顧性評(píng)估。動(dòng)態(tài)阻力訓(xùn)練可顯著降低血壓并改善其他代謝指標(biāo)，建議每周進(jìn)行2～3 d阻力訓(xùn)練。鑒于僅有幾項(xiàng)研究的數(shù)據(jù)，等距阻力訓(xùn)練并未被推薦。

5.1.6 戒煙 吸煙是動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的主要危險(xiǎn)因素。盡管吸煙率在大多數(shù)歐洲國(guó)家有所下降（一項(xiàng)法定禁煙令起到作用），但是在許多地區(qū)和不同年齡組人群中仍很常見，部分原因是由于在戒煙教育上的不對(duì)等。也有證據(jù)證實(shí)了被動(dòng)吸煙對(duì)健康的不良影響。吸煙可導(dǎo)致血壓和心率的急性升高，這種情況在吸完1根香煙后可持續(xù)15 min以上，這是交感神經(jīng)在中樞水平和神經(jīng)末梢受刺激的結(jié)果。有研究認(rèn)為血漿中兒茶酚胺和血壓的平行變化及壓力反射的受損，與吸煙有關(guān)。應(yīng)用動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)（ambulatory blood pressure monitoring，ABPM）的研究表明，血壓正常吸煙者和未治療的高血壓吸煙者的日常血壓較非吸煙者高。已有研究報(bào)道，吸煙對(duì)診室血壓無長(zhǎng)期影響，戒煙不能降低診室血壓。除了對(duì)血壓的影響，吸煙還是一個(gè)強(qiáng)效心血管危險(xiǎn)因素，戒煙很可能是唯一最有效的預(yù)防心血管疾?。郯ㄗ渲?、心肌梗死和周圍動(dòng)脈疾病（peripheral artery disease，PAD）］的生活方式改善措施。因此應(yīng)對(duì)每位患者在就診時(shí)應(yīng)明確其吸煙狀態(tài)，并勸告高血壓吸煙者戒煙。

即使是積極自動(dòng)戒煙的患者，在戒煙后1年也僅有20%～30%的患者可以成功戒煙。必要時(shí)可考慮使用戒煙藥物，如尼古丁替代療法，安非他酮或伐尼克蘭。對(duì)36項(xiàng)試驗(yàn)進(jìn)行的薈萃分析，比較了使用安非他酮與對(duì)照組的長(zhǎng)期戒煙率，結(jié)果顯示安非他酮組的相對(duì)成功率為1.69（1.53～1.85），而在尼古丁替代療法中添加安非他酮的附加作用證據(jù)不足。尼古丁受體部分激動(dòng)劑伐尼克蘭獲益略優(yōu)于尼古丁替代療法和安非他酮，但是美國(guó)食品和藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）最近對(duì)于伐尼克蘭的安全性發(fā)出警告（http：//www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm330367.htm）。盡管這些藥物在臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出療效，但由于它們的不良反應(yīng)、禁忌證、認(rèn)可度低、價(jià)格高以及在許多國(guó)家不能報(bào)銷，導(dǎo)致它們使用不足。在與尼古丁成癮斗爭(zhēng)過程中，預(yù)防復(fù)發(fā)是基礎(chǔ)，但針對(duì)該問題的研究不充分并且現(xiàn)有證據(jù)令人失望?，F(xiàn)有支持應(yīng)用任何一種特殊行為干預(yù)措施的證據(jù)不足；期待來自聚焦在辨識(shí)和解決誘惑情況的干預(yù)措施，以及指導(dǎo)患者改變行為的策略（如動(dòng)機(jī)訪談）的某些陽(yáng)性結(jié)果。延長(zhǎng)伐尼克蘭治療可預(yù)防復(fù)發(fā)，但目前沒有用尼古丁替代治療進(jìn)行延長(zhǎng)治療的研究。

5.1.7 關(guān)于采用生活方式改變推薦意見的總結(jié)在所有高血壓患者中推薦以下生活方式改變措施，以降低血壓和（或）減少心血管危險(xiǎn)因素的數(shù)量（表19）。

5.2 藥物治療

5.2.1 降壓藥物的選擇 2003版和2007版歐洲高血壓學(xué)會(huì)/歐洲心臟病學(xué)會(huì)（European Society of Hypertension/European Society of Cardiology，ESH/ESC）指南回顧了大量降壓治療的隨機(jī)試驗(yàn)，并分析降壓治療的主要獲益是降低血壓本身，而且大部分獨(dú)立于所使用的藥物。盡管Meta分析偶爾顯示，對(duì)于某些結(jié)果而言，一類藥物優(yōu)于另一類藥，但這在很大程度上取決于試驗(yàn)的選擇偏好，現(xiàn)有最大的薈萃分析并沒有顯示出不同藥物種類間的相關(guān)臨床差異。因此，當(dāng)前指南再次確認(rèn)了利尿劑（包括噻嗪、氯噻酮和吲達(dá)帕胺）、β受體阻滯劑、鈣離子拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（angiotensin-converting enzyme，ACE）抑制劑和血管緊張素受體拮抗劑，無論是單獨(dú)用藥或某些藥物聯(lián)合治療，均適用于降壓初始和維持治療。然而，最近已有人提出某些治療問題，討論如下。

表19 采用的改善生活方式的總結(jié)

5.2.1.1 β受體阻滯劑 為何β受體阻滯劑被繼續(xù)作為降壓治療可能選擇的原因，一些指南對(duì)此論述不一，2007版ESH/ESC指南對(duì)此有所總結(jié)，2009再評(píng)估文件對(duì)此問題加以討論。盡管認(rèn)識(shí)到證據(jù)質(zhì)量偏低，但一項(xiàng)Cochrane Meta分析（實(shí)際上用相同亞組再現(xiàn)了2006年的Meta分析）報(bào)告，β受體阻滯劑在某些轉(zhuǎn)歸方面有可能劣于（但不是所有藥物）其他種類藥物。尤其是在總死亡率和心血管事件方面β受體阻滯劑較鈣離子拮抗劑［不是利尿劑和腎素-血管緊張素系統(tǒng)（renin-angiotensin system，RAS）阻斷劑］發(fā)生率高，在預(yù)防卒中方面β受體阻滯劑弱于鈣離子拮抗劑和RAS阻斷劑，在預(yù)防冠狀動(dòng)脈性疾?。╟oronary heart disease，CHD）方面β受體阻滯劑與鈣離子拮抗劑、RAS阻斷劑和利尿劑效果相等。在另一方面，Law等進(jìn)行的大型Meta分析顯示，β受體阻滯劑初始治療：①在預(yù)防冠脈預(yù)后轉(zhuǎn)歸方面與其他主要類別的降壓藥同樣有效；②對(duì)于新近發(fā)生的心肌梗死和心力衰竭的患者，其預(yù)防心血管事件極為有效。在降壓治療試驗(yàn)協(xié)作組的Meta分析也報(bào)告了應(yīng)用β受體阻滯劑和（或）利尿劑或兩者聯(lián)合治療與其他類別藥物相比，心血管轉(zhuǎn)歸發(fā)生率相似。

β受體阻滯劑在預(yù)防卒中方面的功效略差，歸因于其降低中心SBP和脈壓的能力較小。然而，ACE抑制劑預(yù)防卒中的效果也較差，盡管這些藥物已被報(bào)告其降低中心血壓的效果優(yōu)于β受體阻滯劑。β受體阻滯劑還表現(xiàn)出：①副作用更多（盡管在雙盲試驗(yàn)中與其他藥物的差別并不明顯）；②在逆轉(zhuǎn)或延遲器官損害［如左心室肥大（left ventricular hypertrophy，LVH）、頸動(dòng)脈內(nèi)膜-中膜厚度（intimamedia thickness，IMT）、主動(dòng)脈僵硬和小動(dòng)脈重塑］方面的效果略差于RAS阻斷劑和鈣離子拮抗劑。此外，β受體阻滯劑有增加體重的傾向，特別是與利尿劑聯(lián)用時(shí)，在易感患者中可誘發(fā)新發(fā)糖尿病。這種現(xiàn)象可能因下列事實(shí)而過度強(qiáng)調(diào)，所有試驗(yàn)分析限制于無糖尿病或葡萄糖＜7.0 mmol/L的患者，因此忽略這樣的事實(shí)，許多在基線時(shí)確診為糖尿病的患者并沒有在試驗(yàn)結(jié)束時(shí)再次確認(rèn)這一診斷，因此顯然降低了治療誘發(fā)糖尿病的權(quán)重，并對(duì)上述分析中所用的糖尿病定義精確度提出質(zhì)疑。傳統(tǒng)β受體阻滯劑的某些局限性似乎未能被某些具有血管擴(kuò)張重要的β受體阻滯劑所共有，如塞利洛爾、卡維地洛和比索洛爾（這些藥如今在臨床廣泛使用），其降低中心脈壓和減輕主動(dòng)脈僵硬方面優(yōu)于阿替洛爾或美托洛爾，并對(duì)胰島素敏感性的影響小于美托洛爾。最近已有研究顯示，與安慰劑相比，奈比洛爾以及在聯(lián)合利尿劑時(shí)并未使葡萄糖耐量惡化?？ňS地洛和奈比洛爾已在心力衰竭的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中得到有利的驗(yàn)證，但在動(dòng)脈性高血壓方面的作用尚未被證實(shí)。最后，最近已有研究報(bào)道，β受體阻滯劑并不增加甚至還減少慢性阻塞性肺疾病患者病情惡化的危險(xiǎn)，且可以減少慢性阻塞性肺疾病患者的死亡率。

5.2.1.2 利尿劑 至少?gòu)?977年第1次國(guó)家聯(lián)合委員會(huì)（Joint National Committee，JNC）報(bào)告和1978年第1次世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）報(bào)告以來，利尿劑一直是降壓治療的基礎(chǔ)，2003年在JNC-7和WHO/國(guó)際高血壓學(xué)會(huì)指南中均被作為初始治療的唯一首選藥。噻嗪類利尿劑的廣泛使用應(yīng)考慮到在對(duì)聯(lián)合降壓治療預(yù)防收縮期高血壓患者心血管事件研究（Avoiding Cardiovascular Events in Combination Therapy in Patients Living with Systolic Hypertension，ACCOMPLISH）中觀察到的結(jié)果，利尿劑聯(lián)合一種ACE抑制劑在減少心血管事件效果方面劣于同一種ACE抑制劑聯(lián)合鈣離子拮抗劑。關(guān)于ACCOMPLISH的有趣發(fā)現(xiàn)將在5.2.2中討論，但需要重復(fù)試驗(yàn)加以明確，因?yàn)闆]有其他隨機(jī)試驗(yàn)?zāi)軌蜃C實(shí)鈣離子拮抗劑優(yōu)于利尿劑。因此，ACCOMPLISH所提供的證據(jù)似乎并具有足夠權(quán)重來排除利尿劑作為一線治療藥物。

應(yīng)該優(yōu)選使用像氯噻酮或吲噠帕胺類利尿劑，而不是傳統(tǒng)噻嗪類利尿劑（如氫氯噻嗪），也一直在爭(zhēng)論中。關(guān)于“小劑量氫氯噻嗪作為初始治療對(duì)臨床轉(zhuǎn)歸有益作用的證據(jù)有限”的聲明，并沒有發(fā)現(xiàn)有證據(jù)展開更廣泛評(píng)估支持。聲稱氫氯噻嗪降低動(dòng)態(tài)血壓的能力較其他藥物小，減少轉(zhuǎn)歸較氯噻酮小的Meta分析，僅限于有限的試驗(yàn)，而且不包括對(duì)不同利尿劑的比較研究（目前沒有大型隨機(jī)研究）。在多重危險(xiǎn)因素干預(yù)試驗(yàn)（Multiple Risk Factor Intervention Trial，MRFIT）中，氯噻酮和氫氯噻嗪沒有經(jīng)過隨機(jī)分配進(jìn)行比較，而且總體上，氯噻酮所用的劑量大于氫氯噻嗪。因此，不能給出支持某種特殊利尿劑的推薦意見。

已經(jīng)發(fā)現(xiàn)螺內(nèi)酯對(duì)心力衰竭有獲益作用，盡管從未在高血壓隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中得到驗(yàn)證，但已經(jīng)可以作為三線或四線用藥（詳見6.14），并有助于治療未檢出的原發(fā)性醛固酮增多癥病例。依普利酮也顯示出對(duì)心力衰竭具有保護(hù)作用，可以作為螺內(nèi)酯的替代用藥。

5.2.1.3 鈣離子拮抗劑 對(duì)懷疑鈣離子拮抗劑可引起過多冠狀動(dòng)脈事件的同一批作者，對(duì)鈣離子拮抗劑進(jìn)行了澄清。某些薈萃分析表明，這些藥物對(duì)預(yù)防卒中方面略更有效，盡管還不清楚該結(jié)論是否歸因于對(duì)腦循環(huán)的特殊保護(hù)作用或是因?yàn)檫@類藥物控制血壓略勝一籌或更始終如一。有關(guān)鈣離子拮抗劑預(yù)防早期心力衰竭的效果是否弱于利尿劑、β受體阻滯劑和ACE抑制劑，仍在討論中。現(xiàn)有最大規(guī)模的Meta分析顯示，與安慰劑相比，鈣離子拮抗劑可減少20%新發(fā)心力衰竭，但是當(dāng)與利尿劑、β受體阻滯劑和ACE抑制劑相比時(shí)，鈣離子拮抗劑減少心力衰竭的幅度相對(duì)下降約20%（意味著減少了19%，而不是24%）。鈣離子拮抗劑對(duì)預(yù)防心力衰竭發(fā)作的效果較差也可能是由于試驗(yàn)指向該結(jié)論的試驗(yàn)設(shè)計(jì)問題，因?yàn)殡S機(jī)至鈣離子拮抗劑組的患者需要防止或撤除治療心力衰竭時(shí)必不可少的藥物如利尿劑、β受體阻滯劑和ACE抑制劑。事實(shí)上，在所有設(shè)計(jì)準(zhǔn)許或開具同時(shí)使用利尿劑、β受體阻滯劑或ACE抑制劑處方的試驗(yàn)中，鈣離子拮抗劑預(yù)防心力衰竭方面并不劣于對(duì)比治療法。在幾項(xiàng)對(duì)照試驗(yàn)中已經(jīng)顯示，鈣離子拮抗劑在延緩頸動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展、減少LVH方面優(yōu)于β受體阻滯劑（詳見6.11.4和6.12.1）。

5.2.1.4 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素受體拮抗劑 這兩類藥物是降壓治療中應(yīng)用最廣泛的藥物。一些Meta分析已經(jīng)表明ACE抑制劑在預(yù)防卒中方面可能不如其他類降壓藥，而血管緊張素受體拮抗劑在預(yù)防心肌梗死和全因死亡率方面可能劣于ACE抑制劑。這些Meta分析所提出的假說已經(jīng)被大型持續(xù)單用替米沙坦及聯(lián)用雷米普利的全球性終點(diǎn)試驗(yàn)（ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial，ONTARGET）的結(jié)果所動(dòng)搖，該研究直接比較ACE抑制劑雷米普利和血管緊張素受體拮抗劑替米沙坦療效的轉(zhuǎn)歸情況（詳見5.2.2.2）。ONTARGET已顯示在主要心臟轉(zhuǎn)歸、卒中和全因死亡率方面，替米沙坦在統(tǒng)計(jì)學(xué)上不劣于雷米普利。ONTARGET也反駁了關(guān)于替米沙坦的過氧化物酶體增生物激活受體（peroxisome proliferator activated receptor，PPAR）活性可使該復(fù)合物在預(yù)防和延遲糖尿病發(fā)生方面更有效的假說：ONTARGET中替米沙坦和雷米普利在新發(fā)糖尿病發(fā)生率方面差異無顯著性。

最近提出了血管緊張素受體拮抗劑與癌癥發(fā)病相關(guān)聯(lián)的假說。一項(xiàng)更大規(guī)模的Meta分析，包括研究此類主要復(fù)合物的所有主要隨機(jī)試驗(yàn)，隨后已發(fā)現(xiàn)，沒有增加癌癥發(fā)病率的證據(jù)，也沒有來自機(jī)械論觀點(diǎn)的證據(jù)。在ACE抑制劑和血管緊張素受體阻滯劑眾所周知的從屬特性中，它們?cè)跍p少蛋白尿（詳見6.9）和改善慢性心力衰竭轉(zhuǎn)歸方面具有獨(dú)特作用（詳見6.11.2）。

5.2.1.5 腎素抑制劑 阿利吉侖是一種在其激活位點(diǎn)上的腎素直接抑制劑，目前可以單用，也可以與其他降壓藥聯(lián)合使用治療高血壓。到目前為止，現(xiàn)有證據(jù)顯示，單獨(dú)使用阿利吉侖可降低年輕和老年高血壓患者的SBP以及DBP；當(dāng)與噻嗪類利尿劑、其他位點(diǎn)的RAS阻滯劑或鈣離子拮抗劑聯(lián)合使用時(shí)，其降壓效果更大；而且在聯(lián)合治療中延長(zhǎng)給藥時(shí)間可產(chǎn)生獲益：①無臨床癥狀的器官損害，如尿蛋白排泄；②心力衰竭預(yù)后生物標(biāo)志物，如B型鈉尿肽。

目前還沒有關(guān)于阿利吉侖對(duì)高血壓的心血管或腎臟疾病和致死性事件作用的試驗(yàn)。一項(xiàng)對(duì)糖尿病患者展開的大規(guī)模試驗(yàn)，2型糖尿病患者應(yīng)用心腎終點(diǎn)的阿利吉侖治療試驗(yàn)（ALiskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardio-Renal Endpoints，ALTITUDE），在一種RAS阻滯劑基礎(chǔ)上給予阿利吉侖，最近該試驗(yàn)已被終止，因?yàn)樵谛难芗膊『湍I臟事件高危因素的患者中，不良反應(yīng)、腎臟并發(fā)癥［終末期腎病（end-stage renal disease，ESRD）或腎臟死亡］、高鉀血癥和低血壓的發(fā)生率較高。因此，該治療策略在這些特殊情況下被禁用，這與來自O(shè)NTARGET試驗(yàn)中有關(guān)ACE抑制劑與血管緊張素受體拮抗劑聯(lián)合應(yīng)用的禁忌證類似（詳見5.2.2）。另一項(xiàng)大規(guī)模試驗(yàn)，阿利吉侖預(yù)防老年人主要心血管事件的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（A Randomized Controlled Trial of Aliskiren in the Prevention of Major Cardiovascular Events in Elderly People，APOLLO），其中阿利吉侖被單獨(dú)使用或分別與噻嗪類利尿劑、鈣離子拮抗劑聯(lián)合應(yīng)用，該試驗(yàn)已被叫停，盡管沒有證據(jù)表明阿利吉侖治療組存在不利的重點(diǎn)事件。近期人們不會(huì)期待基于阿吉利侖、有硬終點(diǎn)的降壓試驗(yàn)。最近研究已顯示，在心力衰竭標(biāo)準(zhǔn)治療中增加阿利吉侖，對(duì)死亡率和住院不產(chǎn)生獲益。

5.2.1.6 其他降壓藥 具有中樞作用的藥物和α受體阻滯劑也是有效的降壓藥物。如今它們最常用于多種藥物的聯(lián)合治療。在盎格魯-斯堪的納維亞心臟轉(zhuǎn)歸試驗(yàn)（Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial，ASCOT）中，α受體阻滯劑多沙唑嗪已被作為有效的三線治療藥。這部分內(nèi)容將在頑固性高血壓部分予以進(jìn)一步討論（6.14）。

5.2.1.7 降壓藥物與隨訪期間血壓的變異性最近引起人們注意的是，降壓治療期間個(gè)體隨訪期間血壓變異性與高危患者心血管事件（特別是卒中）發(fā)病率之間的關(guān)聯(lián)性。在冠狀動(dòng)脈性高血壓患者中，隨訪期間血壓控制的一致性與較低心血管疾病發(fā)病率和死亡率相關(guān)，并獨(dú)立于平均血壓水平。然而，在歐洲拉西地平治療動(dòng)脈粥樣硬化研究（European Lacidipine Study on Atherosclerosis，ELSA）中，對(duì)于輕度高血壓、低心血管風(fēng)險(xiǎn)患者，平均治療血壓而不是隨訪期間血壓變異性，能預(yù)測(cè)頸動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展和心血管事件發(fā)病率。因此，與獲得長(zhǎng)期平均血壓水平相比，經(jīng)治療個(gè)體的隨訪期間血壓變異性的臨床重要性還未得到無可爭(zhēng)辯的證實(shí)。

ASCOT試驗(yàn)分析表明，一種鈣離子拮抗劑與一種ACE抑制劑聯(lián)用治療時(shí)隨訪期間的血壓變異性有可能低于一種β受體阻滯劑和一種利尿劑聯(lián)用時(shí)的血壓變異性。此外，根據(jù)對(duì)幾項(xiàng)試驗(yàn)的Meta分析，已得出在使用β受體阻滯劑的患者隨訪期間血壓變異性較使用其他種類藥物的患者中更明顯這一結(jié)論。然而，隨訪期間血壓變異性的背后原因還不清楚，它是否真的受藥理學(xué)驅(qū)使，或是一個(gè)治療依從性的標(biāo)志物。同時(shí)，上述提到的Meta分析基于以個(gè)體間血壓變異性（例如在全組患者中治療對(duì)血壓作用的范圍）而不是個(gè)體內(nèi)變異性的結(jié)果。根據(jù)個(gè)體間血壓變異性代替?zhèn)€體內(nèi)血壓變異性，將降壓藥物分類為血壓變異性較大類或較小類，或者分為血壓控制較一致或較不一致類，似乎是不合理的，因?yàn)橐延醒芯繄?bào)道這兩種測(cè)量方法間存在偏差。而且，盡管具有任何可能的相關(guān)性，但兩類變異性不可能檢測(cè)出同一現(xiàn)象。實(shí)際上，在新的大規(guī)模試驗(yàn)對(duì)個(gè)體內(nèi)隨訪期間血壓變異性進(jìn)行分析以前，個(gè)體間隨訪期間血壓變異性不應(yīng)作為降壓藥物的選擇標(biāo)準(zhǔn)。然而，這仍然是未來研究的一個(gè)有趣主題。

5.2.1.8 降壓藥物是否應(yīng)按選擇的順序進(jìn)行排序？ 一旦同意這種觀點(diǎn)：①降壓治療獲益的主要機(jī)制是降壓本身；②不同藥物對(duì)不同原因轉(zhuǎn)歸的影響相似或僅有微小差別；③特定患者的轉(zhuǎn)歸類型是不可預(yù)測(cè)的；④所有降壓藥都有其優(yōu)點(diǎn)，但同時(shí)也有禁忌證（表20），很顯然，對(duì)一般降壓藥物的使用進(jìn)行任何一種通用藥排序，都不是基于循證依據(jù)。特別工作小組決定采用在具體情況下考慮使用的藥物，證實(shí)（做了很小的改變）了2007ESH/ESC指南所發(fā)布的表格，而不是沉迷于一種通用排序，依據(jù)的事實(shí)是：某些類別的藥物已被優(yōu)先用于具體情況下的試驗(yàn)，或已經(jīng)顯示出在特殊類型器官損害中的療效較好（見Mancia等提供的詳細(xì)證據(jù)）（表21）。然而，目前沒有證據(jù)表明應(yīng)根據(jù)年齡和性別做出不同的用藥選擇（除了對(duì)育

齡婦女使用RAS阻滯劑應(yīng)謹(jǐn)慎，因其有致畸作用）。在任何情況下，醫(yī)師都應(yīng)注意藥物的不良反應(yīng)，即使這些不良反應(yīng)具有主觀性，因?yàn)樗鼈兪腔颊咧委熞缽男杂辛Φ臎Q定因素。如果有必要的話，應(yīng)結(jié)合療效與耐藥性調(diào)整用藥或改變劑量。

5.2.2 單藥治療與聯(lián)合治療

5.2.2.1 兩種治療方法的優(yōu)缺點(diǎn) 2007版ESH/ESC指南強(qiáng)調(diào)，無論選擇何種降壓藥，單藥治療僅能有效降低少量高血壓患者的血壓，而且大部分患者需要至少兩種降壓藥的聯(lián)合治療才能實(shí)現(xiàn)血壓控制目標(biāo)。因此，現(xiàn)在的問題不是聯(lián)合治療是否有用，而是聯(lián)合治療是否都應(yīng)在嘗試單藥治療后展開，以及是否及何時(shí)聯(lián)合治療可能作為初始治療方法。

單藥作為初始治療的顯著優(yōu)點(diǎn)是，采用單一藥物，因此能夠?qū)熜Ш筒涣挤磻?yīng)都?xì)w因于

該藥物。缺點(diǎn)是，當(dāng)使用一種單藥治療無效或療效不足時(shí)，發(fā)現(xiàn)備選單藥療效更好或更易耐藥，有可能是一個(gè)痛苦的選擇過程，因其將降低患者的依從性。此外，一項(xiàng)納入超過40項(xiàng)研究的Meta分析顯示，任意兩類降壓藥物聯(lián)合治療，其降壓幅度高于增加單藥劑量所至的降壓幅度。初始聯(lián)合治療的優(yōu)點(diǎn)是，對(duì)大量患者會(huì)產(chǎn)生立竿見影的反應(yīng)（高危患者的潛在獲益），使血壓較高的患者達(dá)到目標(biāo)血壓的可能性更大，以及多種治療改變而影響患者依從性的可能性較低。的確，最近一項(xiàng)調(diào)查顯示，聯(lián)合治療患者的脫落率低于任何一種單藥治療的患者。其他優(yōu)點(diǎn)包括，不同種類藥物之間的生理學(xué)和藥理學(xué)協(xié)同作用，不僅證明了可以更大地降低血壓，可能引起的副作用更少，而且可能提供大于單藥產(chǎn)生的獲益。初始聯(lián)合治療的缺點(diǎn)主要是其中一種藥物可能無效。

表20 降壓藥使用的強(qiáng)制性和可能的禁忌證藥物

表21 具體情況下的優(yōu)選藥物

有關(guān)2007版ESH/ESC指南給出的整體建議，對(duì)高?；颊呋蚧€血壓顯著增高的患者考慮初始聯(lián)合用藥，可以經(jīng)過再次確認(rèn)后執(zhí)行。

當(dāng)初始單藥治療或雙藥聯(lián)合治療時(shí)，如果有必要可增加劑量實(shí)現(xiàn)目標(biāo)血壓；如果雙藥足量聯(lián)合治療沒有實(shí)現(xiàn)目標(biāo)血壓，可考慮換為另一種雙藥聯(lián)合治療或增加第三種藥。然而，對(duì)于頑固性高血壓患者，加藥需注意更換明顯無效或療效最低的藥物，而不是停留于一種自動(dòng)升級(jí)的多藥聯(lián)合治療方案（圖3）。

5.2.2.2 推薦的聯(lián)合用藥 關(guān)于聯(lián)合用藥減少心血管轉(zhuǎn)歸的效果，我們僅能從隨機(jī)試驗(yàn)中獲得間接數(shù)據(jù)。大量降壓治療的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，僅有3項(xiàng)試驗(yàn)在試驗(yàn)組中應(yīng)用了特定的兩藥聯(lián)合治療：在糖尿病和血管疾病中的作用：百普樂與達(dá)美康緩釋片對(duì)照研究（Action in Diabetes and Vascular Disease：Preterax and Diamicron-MR Controlled Evaluation，ADVANCE）試驗(yàn)中比較了ACE抑制劑和利尿劑聯(lián)合用藥與安慰劑組（但在持續(xù)的背景治療的基礎(chǔ)上給藥）的療效；非洛地平治療減少高血壓并發(fā)癥研究（Felodipne EVent Reduction study，F(xiàn)EVER）試驗(yàn)比較了鈣離子拮抗劑和利尿劑聯(lián)合用藥與利尿劑單獨(dú)治療（加安慰劑）比較；ACCOMPLISH試驗(yàn)比較了同種ACE抑制劑聯(lián)合利尿劑或鈣離子拮抗劑聯(lián)合療效。其他所有試驗(yàn)，初始治療均為單藥治療，而后在某些患者中添加另一種藥（有時(shí)會(huì)加入不止一種藥）。在一些試驗(yàn)中，研究者通常在其他治療組中沒有使用的藥物作為第二種藥加入到治療組中，例如降壓及降脂治療預(yù)防心臟疾?。ˋntihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart ATtack，ALLHAT）。

圖3 單藥治療 vs 聯(lián)合藥物治療以達(dá)到目標(biāo)血壓

表22 降壓治療臨床試驗(yàn)中使用的主要藥物聯(lián)合治療方案（逐步加藥方法或隨機(jī)聯(lián)合方法）

對(duì)于這種情況，表22展示了（除外血管緊張素受體阻滯劑和鈣離子拮抗劑的聯(lián)合方案，該方案從未在有結(jié)果的臨床試驗(yàn)中系統(tǒng)地使用）在安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)中至少一個(gè)主動(dòng)治療組使用過的所有聯(lián)合治療方案，在試驗(yàn)中顯示主動(dòng)治療組與顯著獲益有關(guān)。在比較不同聯(lián)合治療方案中，所有聯(lián)合治療都在或大或小的患者人群中使用過，其中獲益未顯示出有意義的差異。唯一例外的是，有兩項(xiàng)試驗(yàn)中大量患者不論接受血管緊張素受體阻滯劑與利尿劑聯(lián)合治療或鈣離子拮抗劑與ACE抑制劑聯(lián)合治療，在減少心血管事件方面，兩者均顯示出優(yōu)于β受體阻滯劑與利尿劑聯(lián)合治療。誠(chéng)然，在其他幾項(xiàng)試驗(yàn)中，β受體阻滯劑與利尿劑聯(lián)合治療與其他聯(lián)合治療有效相當(dāng)，在3項(xiàng)試驗(yàn)中，β受體阻滯劑與利尿劑聯(lián)合治療較安慰劑更有效。然而，β受體阻滯劑與利尿劑聯(lián)合治療與其他聯(lián)合治療相比較，似乎在易感人群中更易發(fā)生新發(fā)糖尿病。

在所有患者中直接比較兩種藥物聯(lián)合治療的唯一試驗(yàn)是ACCOMPLISH，其結(jié)果發(fā)現(xiàn)ACE抑制劑與鈣離子拮抗劑聯(lián)合用藥較ACE抑制劑與利尿劑聯(lián)合用藥有顯著的優(yōu)越性，盡管這兩組間血壓沒有差異。這些意外的結(jié)果需要重復(fù)檢驗(yàn)，因?yàn)樵诒容^以鈣離子拮抗劑為基礎(chǔ)的治療與以利尿劑為基礎(chǔ)的治療試驗(yàn)中，沒有發(fā)現(xiàn)鈣離子拮抗劑的優(yōu)勢(shì)。雖然如此，對(duì)ACCOMPLISH結(jié)果的可能解釋是，RAS阻滯劑和鈣離子拮抗劑聯(lián)合給藥更有效地降低了中央血壓，這點(diǎn)還需要進(jìn)一步研究。

圖3 各種降壓藥的可能組合

依據(jù)試驗(yàn)結(jié)果，只有兩種不同RAS阻滯劑聯(lián)合用藥方案不被推薦。ONTARGET試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，ACE抑制劑與血管緊張素受體阻滯劑的聯(lián)合治療顯著增加ESRD病例數(shù)，最近關(guān)于糖尿病患者的ALTITUDE試驗(yàn)的結(jié)果也支持這一觀點(diǎn)。由于ACE抑制劑或血管緊張素受體阻滯劑組中加入了腎素抑制劑阿利吉侖導(dǎo)致了過多的ESRD和卒中病例發(fā)生，該試驗(yàn)被提前終止了。然而，應(yīng)當(dāng)注意到，ALTITUDE試驗(yàn)中對(duì)低血壓監(jiān)測(cè)沒有那么密切。最廣泛使用的兩種藥物聯(lián)合治療方案見圖4中具體說明。

5.2.2.3 固定劑量和單片藥聯(lián)合用藥 與之前的指南一樣，2013版ESH/ESC指南也推薦使用兩種降壓藥物固定劑組成單片藥物的聯(lián)合治療，因?yàn)檫@樣可以減少每日服藥片數(shù)，從而改善用藥依從性（遺憾的是，高血壓患者用藥依從性一直很差），提高血壓控制率。由于兩種相同的藥物以不同固定劑量組合成為可能，從而推進(jìn)了該方案的實(shí)施，該方案至少減少了一種不便，即如果不增加一種藥是無法提高其中一種藥的劑量。對(duì)三種藥物（通常為一種RAS阻滯劑、一種鈣離子拮抗劑和一種利尿劑）的固定劑量聯(lián)合用藥也是如此，并且目前也越來越多地被使用。現(xiàn)在已經(jīng)擴(kuò)展到復(fù)方制劑（如幾種降壓藥固定劑量聯(lián)合他汀和小劑量阿司匹林），這樣用是考慮到高血壓患者經(jīng)常伴有血脂異常和很高的心血管風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)研究顯示，應(yīng)用復(fù)方制劑聯(lián)合治療，不同的藥物仍能維持全部或大部分預(yù)期效果。然而，如果需要復(fù)方制劑方案，那么復(fù)方制劑中的每種成分既往已經(jīng)被證實(shí)過，只有在這種情況下才考慮該方案有可能將治療過程大大簡(jiǎn)化。

5.2.3 治療策略和藥物選擇推薦意見的總結(jié)（表23）

表23 治療策略與藥物選擇

（摘譯自：http://www.escardio.org/about/press/press-releases/pr-13/Pages/2013-guidelinesmanagement-arterial-hypertension.aspx）