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        椎間盤退變相關(guān)影響因素研究進(jìn)展

        2014-03-06 02:23:39陳平綜述云文科李志軍審校
        疑難病雜志 2014年4期
        關(guān)鍵詞:終板椎間盤軟骨

        陳平綜述 云文科,李志軍審校

        綜 述

        椎間盤退變相關(guān)影響因素研究進(jìn)展

        陳平綜述 云文科,李志軍審校

        椎間盤退變;發(fā)病機(jī)制;治療

        椎間盤退變(intervertebral disc degeneration,IDD)為多種因素綜合影響所致,患者長(zhǎng)期過(guò)高或過(guò)低壓力負(fù)荷都可作為IDD病因之一[1]。有報(bào)道表明,軟骨終板發(fā)生鈣化所引發(fā)椎間盤營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)供應(yīng)下降可能為啟動(dòng)IDD的關(guān)鍵性因素。而椎間盤在老化或營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)供應(yīng)異常時(shí),由椎間盤細(xì)胞所合成的部分細(xì)胞因子對(duì)細(xì)胞活性及細(xì)胞之間的信息交流產(chǎn)生一定影響[2],最終促使細(xì)胞凋亡。內(nèi)環(huán)境發(fā)生變化之后能夠激活處于潛伏態(tài)的降解酶,促使椎間盤基質(zhì)發(fā)生分解,形成IDD。本文對(duì)IDD影響因素作一綜述如下。

        1 正常椎間盤工作機(jī)制

        從分子水平而言[3],軟骨型細(xì)胞所合成II型膠原、蛋白多糖和非膠原蛋白等共同形成髓核基質(zhì)和脊柱軟骨終板。I、II型膠原纖維通常經(jīng)成纖維型細(xì)胞而合成,兩者共同構(gòu)成纖維環(huán)。椎間盤中的大量蛋白多糖經(jīng)透明質(zhì)酸鏈形成聚合物,多糖基質(zhì)吸水性促使髓核有流體靜力學(xué)性質(zhì),促使其于纖維環(huán)中可承受一定壓力負(fù)荷。同時(shí),多糖基質(zhì)亦會(huì)不斷被酶降解,形成舊基質(zhì)降解、新基質(zhì)合成和更新?tīng)顟B(tài)。

        2 椎間盤退變發(fā)生機(jī)制

        若基質(zhì)狀態(tài)產(chǎn)生變化,則椎間盤較易發(fā)生退變。無(wú)論從宏觀水平還是微觀水平研究,椎間盤發(fā)生結(jié)構(gòu)改變及缺陷均為IDD主要形式,然而此類情況往往是因基質(zhì)成分發(fā)生改變或椎間盤發(fā)生功能性損害造成。那么IDD主要影響因素究竟有哪些,國(guó)內(nèi)外學(xué)者均有所研究,綜合起來(lái)大致有下面幾種因素。

        2.1 生物力學(xué)因素 椎間盤在生物力學(xué)上主要功能為維持人體椎間隙高度,將相鄰椎體活動(dòng)限于很小無(wú)痛范圍。而異常性機(jī)械負(fù)荷則可引發(fā)IDD,特別是和工作有關(guān)力學(xué)因素和外傷均為導(dǎo)致IDD的致病性因素。壓力負(fù)荷直接影響椎間盤基質(zhì)形成以及細(xì)胞活性。缺乏負(fù)荷以及靜止性壓力負(fù)荷都可減少椎間盤中軟骨終板蛋白聚糖(PG),從而影響椎間盤整體性代謝,因此不適當(dāng)壓力將促進(jìn)椎間盤加速老化,對(duì)細(xì)胞代謝及表達(dá)產(chǎn)生影響,最終破壞椎間盤結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)[4]。有研究亦證實(shí)IDD發(fā)病和生物力學(xué)有一定聯(lián)系[5,6]。生物力學(xué)因素主要包含震動(dòng)、扭轉(zhuǎn)和壓縮等作用,其中震動(dòng)對(duì)人體椎間盤營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)和新陳代謝等方面形成不利影響,尤其是震動(dòng)頻率和腰椎共振頻率(即4~6 Hz)相等時(shí),此種影響非常明顯[7]。這就支持了流行病學(xué)表明的卡車、公交車以及拖拉機(jī)等司機(jī)椎間盤病變率較高這一結(jié)論。扭轉(zhuǎn)活動(dòng)可讓纖維環(huán)1/2膠原纖維處在緊張狀態(tài),另1/2則為松弛狀態(tài),若膠原纖維拉伸長(zhǎng)度大于靜止長(zhǎng)度4%時(shí),有關(guān)膠原纖維才可能發(fā)生損傷,這在脊椎發(fā)生軸向旋轉(zhuǎn)大于3°時(shí)才可能發(fā)生,因關(guān)節(jié)面不能限制保護(hù)旋轉(zhuǎn)力,導(dǎo)致纖維環(huán)破裂[8]。適當(dāng)壓縮力對(duì)椎間盤而言有益,負(fù)荷是一種促使椎間盤內(nèi)基質(zhì)運(yùn)轉(zhuǎn)的刺激物,其可誘導(dǎo)形成金屬蛋白酶以及一氧化氮。然而過(guò)度負(fù)荷則會(huì)傷害椎間盤,從而形成IDD。

        2.2 營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)因素 營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)下降造成營(yíng)養(yǎng)成分減少是IDD一個(gè)基本性因素。由于椎間盤為人體中最大無(wú)血管組織,正常成人的腰椎間盤正中細(xì)胞離最近處血供部位約8 mm,而纖維環(huán)外層處細(xì)胞自其四周軟組織血管和穿入纖維環(huán)外緣稀疏的毛細(xì)血管內(nèi)汲取營(yíng)養(yǎng)[9]。髓核及纖維環(huán)內(nèi)層處細(xì)胞養(yǎng)分供應(yīng)則依賴更為復(fù)雜的通路,即營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)由穿入人體軟骨板毛細(xì)血管內(nèi)彌散開(kāi)來(lái),并且跨越軟骨終板,之后穿越致密性椎間盤基質(zhì),到達(dá)髓核及纖維環(huán)內(nèi)層處細(xì)胞。IDD發(fā)生退變的原因與缺乏營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)有關(guān)[10],而其營(yíng)養(yǎng)主要經(jīng)終板途徑以及纖維環(huán)途徑在被動(dòng)擴(kuò)散作用下得到。伴隨機(jī)體老化,可對(duì)其供應(yīng)營(yíng)養(yǎng)的血管數(shù)量慢慢變少,此外,軟骨終板鈣化情況亦會(huì)阻礙有關(guān)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)供應(yīng),造成營(yíng)養(yǎng)不足,乳酸堆積,進(jìn)一步使pH值下降,細(xì)胞代謝產(chǎn)生障礙,促進(jìn)細(xì)胞死亡而引發(fā)IDD。

        2.3 細(xì)胞過(guò)度凋亡 椎間盤細(xì)胞發(fā)生過(guò)度凋亡可直接導(dǎo)致椎間盤活力減弱,有報(bào)道表明,IDD標(biāo)本中,椎間盤細(xì)胞有60%以上的凋亡率[11]。椎間盤細(xì)胞在退變之前呈規(guī)律排列,且髓核大小無(wú)明顯變化,但伴隨IDD進(jìn)展,特別是細(xì)胞數(shù)量不斷減少,進(jìn)一步加速細(xì)胞凋亡,引起終板和軟骨骨髓血管分布減少,導(dǎo)致管腔變細(xì),使?fàn)I養(yǎng)減少,代謝物質(zhì)淤積,氧分壓以及滲透壓等因子發(fā)生顯著變化。此外,有學(xué)者發(fā)現(xiàn),凋亡有關(guān)因子(Fas)在特定情況下會(huì)向細(xì)胞發(fā)出凋亡信號(hào),以促使細(xì)胞凋亡,破壞椎間盤中細(xì)胞外基質(zhì)完整性,最終產(chǎn)生IDD[12]。Fan等[13]亦報(bào)道細(xì)胞凋亡不僅在多類組織以及器官發(fā)育時(shí)發(fā)揮組織穩(wěn)態(tài)的維持性作用,還和腫瘤及退行性病癥等發(fā)生和發(fā)展有著密切聯(lián)系。

        2.4 酶活性變化 椎間盤基質(zhì)內(nèi)一般存在基質(zhì)代謝酶系統(tǒng),可于中性pH條件下對(duì)基質(zhì)成分實(shí)施降解,對(duì)其有拮抗作用的為降解酶類抑制劑,此二者可維持基質(zhì)代謝平衡。以往認(rèn)為基質(zhì)酶為IDD中間環(huán)節(jié),而中性蛋白酶是最為重要的基質(zhì)降解酶。有報(bào)道表明,基質(zhì)成分發(fā)生改變可促使椎間盤在力學(xué)特征上喪失,造成基質(zhì)酶和其抑制劑在數(shù)量和活性上平衡打破[14,15]。例如I型膠原對(duì)II型膠原進(jìn)行取代,產(chǎn)生III型膠原。此外,髓核PG型聚合體下降以及PG含量下降,造成水合作用明顯下降等,均可促使IDD發(fā)生生化改變。

        2.5 細(xì)胞因子 有研究證實(shí),細(xì)胞因子可通過(guò)對(duì)椎間盤中膠原及PG含量產(chǎn)生影響而參與到IDD過(guò)程,與IDD最為相關(guān)的一些細(xì)胞因子主要含白細(xì)胞介素IL-1、IL-6、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)型因子(TGF-β)、骨形態(tài)發(fā)生型蛋白(BMP)及一氧化氮等[16~19]。其中IL-1可通過(guò)巨噬細(xì)胞和軟骨細(xì)胞,以及成纖維細(xì)胞和破骨細(xì)胞形成, IL-1是一種炎性介質(zhì),具有細(xì)胞破壞性能力,通過(guò)改變基質(zhì)內(nèi)PG合成對(duì)IDD產(chǎn)生作用。IL-6源自骨髓基質(zhì)型細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、骨髓瘤細(xì)胞以及成骨細(xì)胞,其亦為重要炎性介質(zhì),能夠?qū)ρ仔约?xì)胞產(chǎn)生刺激而激活和促進(jìn)其他類炎性介質(zhì)產(chǎn)生釋放,對(duì)IDD炎性過(guò)程有促進(jìn)作用。有報(bào)道亦表明IL-6在突出椎間盤內(nèi)表達(dá)水平顯著高于正常者[20]。TGF-β則可促使椎間盤的間充質(zhì)產(chǎn)生細(xì)胞增殖及分化,對(duì)于脊柱發(fā)育以及分化產(chǎn)生重要作用。有研究表明IDD早期,TGF-β能夠促使細(xì)胞外基質(zhì)合成,減輕退行性變化的程度。而到IDD晚期,因成纖維細(xì)胞在數(shù)目上增加,受其刺激形成I、III型膠原,加重變性程度。在對(duì)兔椎間盤模型有關(guān)研究中發(fā)現(xiàn),BMP2和BMP7于損傷之后3~6周降低,在12~14周則逐漸增加,之后停留于損傷前近似水平,表明BMP可能為IDD的調(diào)節(jié)因子。一氧化氮作為生物信使分子,能夠迅速穿透生物膜進(jìn)行擴(kuò)散,在心腦血管的調(diào)節(jié)和神經(jīng)、免疫調(diào)節(jié)方面可以發(fā)揮重要生物學(xué)作用。其參與IDD過(guò)程,一是對(duì)椎間盤炎性反應(yīng)有關(guān)進(jìn)程造成影響,二是對(duì)椎間盤細(xì)胞外基質(zhì)正常代謝形成影響。其可在原位促使細(xì)胞凋亡,導(dǎo)致椎間盤基質(zhì)成分改變,加速退變過(guò)程。

        2.6 年齡因素 隨著年齡的增長(zhǎng)椎間盤會(huì)出現(xiàn)組織衰老的改變,但不是所有的椎間盤會(huì)發(fā)生退變;組織的衰老是隨著年齡增長(zhǎng)出現(xiàn)改變的積累,椎間盤衰老通常僅表現(xiàn)為形態(tài)解剖學(xué)的變化。而椎間盤的退變,是隨著細(xì)胞和組織大分子物質(zhì)退行性的病理改變而出現(xiàn)的整個(gè)或部分椎間盤組織物理和化學(xué)特性的進(jìn)行性變化。過(guò)去人們基于對(duì)人類和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)觀察認(rèn)為椎間盤退變的高危因素主要與年齡有關(guān),而現(xiàn)在認(rèn)為退變的發(fā)生既不依賴于年齡,又不完全依賴于環(huán)境因素,最終表現(xiàn)為功能的破壞和受限,引起一系列臨床癥狀。通過(guò)對(duì)人流行病學(xué)的研究發(fā)現(xiàn):(1)從青春期到中年后期,椎間盤退變的發(fā)生率與年齡之間呈直線關(guān)系;(2)老年退行性變化幾乎到達(dá)“飽和”狀態(tài),特別是癥狀性椎間盤退變的發(fā)生率與年齡的關(guān)系呈現(xiàn)一個(gè)倒“U”形分布,即癥狀性椎間盤退變的高發(fā)生率在中年;(3)不同脊柱節(jié)段癥狀性椎間盤退變發(fā)生率不同。

        2.7 遺傳因素 遺傳因素在椎間盤退變的發(fā)病中具有很重要的作用[21,22],有學(xué)者觀察到某些狗的物種很早即可自發(fā)地發(fā)生椎間盤退變和突出,而其他物種椎間盤退變出現(xiàn)很晚。研究發(fā)現(xiàn),人類雙胞胎中脊柱僵硬和退變的發(fā)生部位及病變程度有很大的相似性,顯示這些相似性是由遺傳因素所決定的。有學(xué)者應(yīng)用MR技術(shù)對(duì)20對(duì)雙胞胎椎間盤的變化進(jìn)行觀察發(fā)現(xiàn),在信號(hào)強(qiáng)度、椎間盤狹窄程度、椎間盤突出,以及終板的變化方面,腰椎間盤退變?cè)?0對(duì)雙胞胎之間表現(xiàn)出高度的一致性,這種高度的一致性難以單純用年齡因素來(lái)解釋。遺傳因素在椎間盤退變中究竟會(huì)發(fā)揮多大的作用以及作用的確切機(jī)制目前仍不清楚,但可以確定的是椎間盤退變?cè)诓∫驅(qū)W上很少是由單純的遺傳因素或環(huán)境因素引起的,而是受到遺傳因素影響的脊柱結(jié)構(gòu)和形態(tài)最終影響了脊柱的生物力學(xué)特性,使得椎間盤更易于受到環(huán)境因素的作用。

        3 椎間盤退變的治療方案

        臨床上IDD治療方案已經(jīng)不僅限于椎間盤摘除、人工椎間盤以及人工髓核等手段。由于此3種治療方案臨床已運(yùn)用多年,在此不再贅述,目前IDD還有生物學(xué)治療手段,已在重組蛋白和基因治療,以及組織工程等方面均取得進(jìn)展。但I(xiàn)DD程度不同,則生物學(xué)治法亦不盡相同。研究表明,在IDD發(fā)病機(jī)制仍不十分明確的情況下,以生物學(xué)治法更加微創(chuàng)、安全、有效。

        3.1 早期生物學(xué)療法 在IDD早期,病變椎間盤細(xì)胞發(fā)生輕度受損,其基質(zhì)的分泌功能僅輕度降低,將生長(zhǎng)因子(TGF-β1、IGF-1、EGF等)注入椎間盤中,促進(jìn)其分泌有關(guān)蛋白多糖亦或是注射有關(guān)蛋白酶類抑制劑,抑制對(duì)蛋白基質(zhì)分解,從而維持椎間盤形態(tài)和功能,緩解IDD癥狀細(xì)胞因子[23]。

        3.2 中期生物學(xué)療法 在IDD中期,由于椎間盤細(xì)胞發(fā)生進(jìn)一步損害,基質(zhì)分泌水平進(jìn)一步降低,降解過(guò)程加速,此時(shí)細(xì)胞仍有分泌功能,因此對(duì)此階段治療,可導(dǎo)入基因以達(dá)到促使基質(zhì)形成,緩解基質(zhì)降解等目的。1997年,以lacZ基因或人IL-1 Ra型基因逆病毒載體型轉(zhuǎn)染至體外培養(yǎng)牛軟骨終板型細(xì)胞,取得成功,由此揭開(kāi)IDD以基因治療序幕。值得一提的是,IDD治療時(shí),腺病毒載體是常用載體,可發(fā)揮重要作用。

        3.3 晚期生物學(xué)療法 在IDD晚期,椎間盤細(xì)胞損害急速加劇,基質(zhì)分泌能力基本喪失,有關(guān)基質(zhì)降解繼續(xù)加速,但病變依舊限于髓核內(nèi)。此階段在治療時(shí),細(xì)胞移植以及組織工程等是比較理想的方案,抑制及減緩IDD產(chǎn)生。國(guó)外有報(bào)道表明,同時(shí)培養(yǎng)纖維環(huán)及髓核細(xì)胞,雖無(wú)法排除脊索細(xì)胞有關(guān)作用可能性,但仍促使髓核細(xì)胞的基質(zhì)合成,緩解IDD病變速度。總體而言,IDD醫(yī)學(xué)和生物學(xué)治療已取得良好勢(shì)頭,并逐漸發(fā)展下去。雖然生物學(xué)療法廣泛應(yīng)用于臨床還仍需廣大醫(yī)務(wù)人員努力,但不可否認(rèn),其將對(duì)IDD的治療產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。

        4 展 望

        脊柱退變正常情況下會(huì)伴隨人類自然衰老進(jìn)程,但與之相比,IDD退變程度迅速加快加重,對(duì)于人類身體健康產(chǎn)生重要影響和威脅。IDD形成原因長(zhǎng)期以來(lái)被廣大學(xué)者深入研究,所達(dá)成一致的觀點(diǎn)是IDD為多因素共同參與和影響的綜合性病癥,通常由多類機(jī)制進(jìn)行共同作用而引發(fā)。

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        內(nèi)蒙古自然科學(xué)基金項(xiàng)目(No.2012MS1149)

        010059 呼和浩特,內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院2011級(jí)臨床外科專業(yè)研究生(陳平);武警內(nèi)蒙總隊(duì)醫(yī)院骨外科(云文科); 內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)解剖教研室(李志軍)

        10.3969 / j.issn.1671-6450.2014.04.038

        2013-10-15)

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        ProDisc-C人工頸椎間盤在頸椎間盤突出癥患者中的臨床應(yīng)用
        椎體終板參與腰椎間盤退變機(jī)制及臨床意義的研究進(jìn)展
        下腰痛患者終板Modic改變?cè)谘瞪系姆植继攸c(diǎn)
        原發(fā)肺軟骨瘤1例報(bào)告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)
        TNF-α和PGP9.5在椎體后緣離斷癥軟骨終板的表達(dá)及意義
        腰椎椎體終板改變與椎間盤退變的相關(guān)性研究
        人工頸椎間盤置換術(shù)治療急性頸椎間盤突出癥12例
        椎間盤源性腰痛的影像學(xué)診斷
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