陳平綜述 云文科，李志軍審校

綜 述

椎間盤(pán)退變相關(guān)影響因素研究進(jìn)展

陳平綜述 云文科，李志軍審校

椎間盤(pán)退變；發(fā)病機(jī)制；治療

椎間盤(pán)退變(intervertebral disc degeneration，IDD)為多種因素綜合影響所致，患者長(zhǎng)期過(guò)高或過(guò)低壓力負(fù)荷都可作為IDD病因之一[1]。有報(bào)道表明，軟骨終板發(fā)生鈣化所引發(fā)椎間盤(pán)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)供應(yīng)下降可能為啟動(dòng)IDD的關(guān)鍵性因素。而椎間盤(pán)在老化或營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)供應(yīng)異常時(shí)，由椎間盤(pán)細(xì)胞所合成的部分細(xì)胞因子對(duì)細(xì)胞活性及細(xì)胞之間的信息交流產(chǎn)生一定影響[2]，最終促使細(xì)胞凋亡。內(nèi)環(huán)境發(fā)生變化之后能夠激活處于潛伏態(tài)的降解酶，促使椎間盤(pán)基質(zhì)發(fā)生分解，形成IDD。本文對(duì)IDD影響因素作一綜述如下。

1 正常椎間盤(pán)工作機(jī)制

從分子水平而言[3]，軟骨型細(xì)胞所合成II型膠原、蛋白多糖和非膠原蛋白等共同形成髓核基質(zhì)和脊柱軟骨終板。I、II型膠原纖維通常經(jīng)成纖維型細(xì)胞而合成，兩者共同構(gòu)成纖維環(huán)。椎間盤(pán)中的大量蛋白多糖經(jīng)透明質(zhì)酸鏈形成聚合物，多糖基質(zhì)吸水性促使髓核有流體靜力學(xué)性質(zhì)，促使其于纖維環(huán)中可承受一定壓力負(fù)荷。同時(shí)，多糖基質(zhì)亦會(huì)不斷被酶降解，形成舊基質(zhì)降解、新基質(zhì)合成和更新?tīng)顟B(tài)。

2 椎間盤(pán)退變發(fā)生機(jī)制

若基質(zhì)狀態(tài)產(chǎn)生變化，則椎間盤(pán)較易發(fā)生退變。無(wú)論從宏觀水平還是微觀水平研究，椎間盤(pán)發(fā)生結(jié)構(gòu)改變及缺陷均為IDD主要形式，然而此類(lèi)情況往往是因基質(zhì)成分發(fā)生改變或椎間盤(pán)發(fā)生功能性損害造成。那么IDD主要影響因素究竟有哪些，國(guó)內(nèi)外學(xué)者均有所研究，綜合起來(lái)大致有下面幾種因素。

2.1 生物力學(xué)因素 椎間盤(pán)在生物力學(xué)上主要功能為維持人體椎間隙高度，將相鄰椎體活動(dòng)限于很小無(wú)痛范圍。而異常性機(jī)械負(fù)荷則可引發(fā)IDD，特別是和工作有關(guān)力學(xué)因素和外傷均為導(dǎo)致IDD的致病性因素。壓力負(fù)荷直接影響椎間盤(pán)基質(zhì)形成以及細(xì)胞活性。缺乏負(fù)荷以及靜止性壓力負(fù)荷都可減少椎間盤(pán)中軟骨終板蛋白聚糖(PG)，從而影響椎間盤(pán)整體性代謝，因此不適當(dāng)壓力將促進(jìn)椎間盤(pán)加速老化，對(duì)細(xì)胞代謝及表達(dá)產(chǎn)生影響，最終破壞椎間盤(pán)結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)[4]。有研究亦證實(shí)IDD發(fā)病和生物力學(xué)有一定聯(lián)系[5，6]。生物力學(xué)因素主要包含震動(dòng)、扭轉(zhuǎn)和壓縮等作用，其中震動(dòng)對(duì)人體椎間盤(pán)營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)和新陳代謝等方面形成不利影響，尤其是震動(dòng)頻率和腰椎共振頻率(即4～6 Hz)相等時(shí)，此種影響非常明顯[7]。這就支持了流行病學(xué)表明的卡車(chē)、公交車(chē)以及拖拉機(jī)等司機(jī)椎間盤(pán)病變率較高這一結(jié)論。扭轉(zhuǎn)活動(dòng)可讓纖維環(huán)1/2膠原纖維處在緊張狀態(tài)，另1/2則為松弛狀態(tài)，若膠原纖維拉伸長(zhǎng)度大于靜止長(zhǎng)度4%時(shí)，有關(guān)膠原纖維才可能發(fā)生損傷，這在脊椎發(fā)生軸向旋轉(zhuǎn)大于3°時(shí)才可能發(fā)生，因關(guān)節(jié)面不能限制保護(hù)旋轉(zhuǎn)力，導(dǎo)致纖維環(huán)破裂[8]。適當(dāng)壓縮力對(duì)椎間盤(pán)而言有益，負(fù)荷是一種促使椎間盤(pán)內(nèi)基質(zhì)運(yùn)轉(zhuǎn)的刺激物，其可誘導(dǎo)形成金屬蛋白酶以及一氧化氮。然而過(guò)度負(fù)荷則會(huì)傷害椎間盤(pán)，從而形成IDD。

2.2 營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)因素 營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)下降造成營(yíng)養(yǎng)成分減少是IDD一個(gè)基本性因素。由于椎間盤(pán)為人體中最大無(wú)血管組織，正常成人的腰椎間盤(pán)正中細(xì)胞離最近處血供部位約8 mm，而纖維環(huán)外層處細(xì)胞自其四周軟組織血管和穿入纖維環(huán)外緣稀疏的毛細(xì)血管內(nèi)汲取營(yíng)養(yǎng)[9]。髓核及纖維環(huán)內(nèi)層處細(xì)胞養(yǎng)分供應(yīng)則依賴(lài)更為復(fù)雜的通路，即營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)由穿入人體軟骨板毛細(xì)血管內(nèi)彌散開(kāi)來(lái)，并且跨越軟骨終板，之后穿越致密性椎間盤(pán)基質(zhì)，到達(dá)髓核及纖維環(huán)內(nèi)層處細(xì)胞。IDD發(fā)生退變的原因與缺乏營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)有關(guān)[10]，而其營(yíng)養(yǎng)主要經(jīng)終板途徑以及纖維環(huán)途徑在被動(dòng)擴(kuò)散作用下得到。伴隨機(jī)體老化，可對(duì)其供應(yīng)營(yíng)養(yǎng)的血管數(shù)量慢慢變少，此外，軟骨終板鈣化情況亦會(huì)阻礙有關(guān)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)供應(yīng)，造成營(yíng)養(yǎng)不足，乳酸堆積，進(jìn)一步使pH值下降，細(xì)胞代謝產(chǎn)生障礙，促進(jìn)細(xì)胞死亡而引發(fā)IDD。

2.3 細(xì)胞過(guò)度凋亡 椎間盤(pán)細(xì)胞發(fā)生過(guò)度凋亡可直接導(dǎo)致椎間盤(pán)活力減弱，有報(bào)道表明，IDD標(biāo)本中，椎間盤(pán)細(xì)胞有60%以上的凋亡率[11]。椎間盤(pán)細(xì)胞在退變之前呈規(guī)律排列，且髓核大小無(wú)明顯變化，但伴隨IDD進(jìn)展，特別是細(xì)胞數(shù)量不斷減少，進(jìn)一步加速細(xì)胞凋亡，引起終板和軟骨骨髓血管分布減少，導(dǎo)致管腔變細(xì)，使?fàn)I養(yǎng)減少，代謝物質(zhì)淤積，氧分壓以及滲透壓等因子發(fā)生顯著變化。此外，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，凋亡有關(guān)因子(Fas)在特定情況下會(huì)向細(xì)胞發(fā)出凋亡信號(hào)，以促使細(xì)胞凋亡，破壞椎間盤(pán)中細(xì)胞外基質(zhì)完整性，最終產(chǎn)生IDD[12]。Fan等[13]亦報(bào)道細(xì)胞凋亡不僅在多類(lèi)組織以及器官發(fā)育時(shí)發(fā)揮組織穩(wěn)態(tài)的維持性作用，還和腫瘤及退行性病癥等發(fā)生和發(fā)展有著密切聯(lián)系。

2.4 酶活性變化 椎間盤(pán)基質(zhì)內(nèi)一般存在基質(zhì)代謝酶系統(tǒng)，可于中性pH條件下對(duì)基質(zhì)成分實(shí)施降解，對(duì)其有拮抗作用的為降解酶類(lèi)抑制劑，此二者可維持基質(zhì)代謝平衡。以往認(rèn)為基質(zhì)酶為IDD中間環(huán)節(jié)，而中性蛋白酶是最為重要的基質(zhì)降解酶。有報(bào)道表明，基質(zhì)成分發(fā)生改變可促使椎間盤(pán)在力學(xué)特征上喪失，造成基質(zhì)酶和其抑制劑在數(shù)量和活性上平衡打破[14，15]。例如I型膠原對(duì)II型膠原進(jìn)行取代，產(chǎn)生III型膠原。此外，髓核PG型聚合體下降以及PG含量下降，造成水合作用明顯下降等，均可促使IDD發(fā)生生化改變。

2.5 細(xì)胞因子 有研究證實(shí)，細(xì)胞因子可通過(guò)對(duì)椎間盤(pán)中膠原及PG含量產(chǎn)生影響而參與到IDD過(guò)程，與IDD最為相關(guān)的一些細(xì)胞因子主要含白細(xì)胞介素IL-1、IL-6、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)型因子(TGF-β)、骨形態(tài)發(fā)生型蛋白(BMP)及一氧化氮等[16～19]。其中IL-1可通過(guò)巨噬細(xì)胞和軟骨細(xì)胞，以及成纖維細(xì)胞和破骨細(xì)胞形成， IL-1是一種炎性介質(zhì)，具有細(xì)胞破壞性能力，通過(guò)改變基質(zhì)內(nèi)PG合成對(duì)IDD產(chǎn)生作用。IL-6源自骨髓基質(zhì)型細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、骨髓瘤細(xì)胞以及成骨細(xì)胞，其亦為重要炎性介質(zhì)，能夠?qū)ρ仔约?xì)胞產(chǎn)生刺激而激活和促進(jìn)其他類(lèi)炎性介質(zhì)產(chǎn)生釋放，對(duì)IDD炎性過(guò)程有促進(jìn)作用。有報(bào)道亦表明IL-6在突出椎間盤(pán)內(nèi)表達(dá)水平顯著高于正常者[20]。TGF-β則可促使椎間盤(pán)的間充質(zhì)產(chǎn)生細(xì)胞增殖及分化，對(duì)于脊柱發(fā)育以及分化產(chǎn)生重要作用。有研究表明IDD早期，TGF-β能夠促使細(xì)胞外基質(zhì)合成，減輕退行性變化的程度。而到IDD晚期，因成纖維細(xì)胞在數(shù)目上增加，受其刺激形成I、III型膠原，加重變性程度。在對(duì)兔椎間盤(pán)模型有關(guān)研究中發(fā)現(xiàn)，BMP2和BMP7于損傷之后3～6周降低，在12～14周則逐漸增加，之后停留于損傷前近似水平，表明BMP可能為IDD的調(diào)節(jié)因子。一氧化氮作為生物信使分子，能夠迅速穿透生物膜進(jìn)行擴(kuò)散，在心腦血管的調(diào)節(jié)和神經(jīng)、免疫調(diào)節(jié)方面可以發(fā)揮重要生物學(xué)作用。其參與IDD過(guò)程，一是對(duì)椎間盤(pán)炎性反應(yīng)有關(guān)進(jìn)程造成影響，二是對(duì)椎間盤(pán)細(xì)胞外基質(zhì)正常代謝形成影響。其可在原位促使細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致椎間盤(pán)基質(zhì)成分改變，加速退變過(guò)程。

2.6 年齡因素 隨著年齡的增長(zhǎng)椎間盤(pán)會(huì)出現(xiàn)組織衰老的改變，但不是所有的椎間盤(pán)會(huì)發(fā)生退變；組織的衰老是隨著年齡增長(zhǎng)出現(xiàn)改變的積累，椎間盤(pán)衰老通常僅表現(xiàn)為形態(tài)解剖學(xué)的變化。而椎間盤(pán)的退變，是隨著細(xì)胞和組織大分子物質(zhì)退行性的病理改變而出現(xiàn)的整個(gè)或部分椎間盤(pán)組織物理和化學(xué)特性的進(jìn)行性變化。過(guò)去人們基于對(duì)人類(lèi)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)觀察認(rèn)為椎間盤(pán)退變的高危因素主要與年齡有關(guān)，而現(xiàn)在認(rèn)為退變的發(fā)生既不依賴(lài)于年齡，又不完全依賴(lài)于環(huán)境因素，最終表現(xiàn)為功能的破壞和受限，引起一系列臨床癥狀。通過(guò)對(duì)人流行病學(xué)的研究發(fā)現(xiàn)：(1)從青春期到中年后期，椎間盤(pán)退變的發(fā)生率與年齡之間呈直線關(guān)系；(2)老年退行性變化幾乎到達(dá)“飽和”狀態(tài)，特別是癥狀性椎間盤(pán)退變的發(fā)生率與年齡的關(guān)系呈現(xiàn)一個(gè)倒“U”形分布，即癥狀性椎間盤(pán)退變的高發(fā)生率在中年；(3)不同脊柱節(jié)段癥狀性椎間盤(pán)退變發(fā)生率不同。

2.7 遺傳因素 遺傳因素在椎間盤(pán)退變的發(fā)病中具有很重要的作用[21，22]，有學(xué)者觀察到某些狗的物種很早即可自發(fā)地發(fā)生椎間盤(pán)退變和突出，而其他物種椎間盤(pán)退變出現(xiàn)很晚。研究發(fā)現(xiàn)，人類(lèi)雙胞胎中脊柱僵硬和退變的發(fā)生部位及病變程度有很大的相似性，顯示這些相似性是由遺傳因素所決定的。有學(xué)者應(yīng)用MR技術(shù)對(duì)20對(duì)雙胞胎椎間盤(pán)的變化進(jìn)行觀察發(fā)現(xiàn)，在信號(hào)強(qiáng)度、椎間盤(pán)狹窄程度、椎間盤(pán)突出，以及終板的變化方面，腰椎間盤(pán)退變?cè)?0對(duì)雙胞胎之間表現(xiàn)出高度的一致性，這種高度的一致性難以單純用年齡因素來(lái)解釋。遺傳因素在椎間盤(pán)退變中究竟會(huì)發(fā)揮多大的作用以及作用的確切機(jī)制目前仍不清楚，但可以確定的是椎間盤(pán)退變?cè)诓∫驅(qū)W上很少是由單純的遺傳因素或環(huán)境因素引起的，而是受到遺傳因素影響的脊柱結(jié)構(gòu)和形態(tài)最終影響了脊柱的生物力學(xué)特性，使得椎間盤(pán)更易于受到環(huán)境因素的作用。

3 椎間盤(pán)退變的治療方案

臨床上IDD治療方案已經(jīng)不僅限于椎間盤(pán)摘除、人工椎間盤(pán)以及人工髓核等手段。由于此3種治療方案臨床已運(yùn)用多年，在此不再贅述，目前IDD還有生物學(xué)治療手段，已在重組蛋白和基因治療，以及組織工程等方面均取得進(jìn)展。但I(xiàn)DD程度不同，則生物學(xué)治法亦不盡相同。研究表明，在IDD發(fā)病機(jī)制仍不十分明確的情況下，以生物學(xué)治法更加微創(chuàng)、安全、有效。

3.1 早期生物學(xué)療法 在IDD早期，病變椎間盤(pán)細(xì)胞發(fā)生輕度受損，其基質(zhì)的分泌功能僅輕度降低，將生長(zhǎng)因子(TGF-β1、IGF-1、EGF等)注入椎間盤(pán)中，促進(jìn)其分泌有關(guān)蛋白多糖亦或是注射有關(guān)蛋白酶類(lèi)抑制劑，抑制對(duì)蛋白基質(zhì)分解，從而維持椎間盤(pán)形態(tài)和功能，緩解IDD癥狀細(xì)胞因子[23]。

3.2 中期生物學(xué)療法 在IDD中期，由于椎間盤(pán)細(xì)胞發(fā)生進(jìn)一步損害，基質(zhì)分泌水平進(jìn)一步降低，降解過(guò)程加速，此時(shí)細(xì)胞仍有分泌功能，因此對(duì)此階段治療，可導(dǎo)入基因以達(dá)到促使基質(zhì)形成，緩解基質(zhì)降解等目的。1997年,以lacZ基因或人IL-1 Ra型基因逆病毒載體型轉(zhuǎn)染至體外培養(yǎng)牛軟骨終板型細(xì)胞，取得成功，由此揭開(kāi)IDD以基因治療序幕。值得一提的是，IDD治療時(shí)，腺病毒載體是常用載體，可發(fā)揮重要作用。

3.3 晚期生物學(xué)療法 在IDD晚期，椎間盤(pán)細(xì)胞損害急速加劇，基質(zhì)分泌能力基本喪失，有關(guān)基質(zhì)降解繼續(xù)加速，但病變依舊限于髓核內(nèi)。此階段在治療時(shí)，細(xì)胞移植以及組織工程等是比較理想的方案，抑制及減緩IDD產(chǎn)生。國(guó)外有報(bào)道表明，同時(shí)培養(yǎng)纖維環(huán)及髓核細(xì)胞，雖無(wú)法排除脊索細(xì)胞有關(guān)作用可能性，但仍促使髓核細(xì)胞的基質(zhì)合成，緩解IDD病變速度?？傮w而言，IDD醫(yī)學(xué)和生物學(xué)治療已取得良好勢(shì)頭，并逐漸發(fā)展下去。雖然生物學(xué)療法廣泛應(yīng)用于臨床還仍需廣大醫(yī)務(wù)人員努力，但不可否認(rèn)，其將對(duì)IDD的治療產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。

4 展 望

脊柱退變正常情況下會(huì)伴隨人類(lèi)自然衰老進(jìn)程，但與之相比，IDD退變程度迅速加快加重，對(duì)于人類(lèi)身體健康產(chǎn)生重要影響和威脅。IDD形成原因長(zhǎng)期以來(lái)被廣大學(xué)者深入研究，所達(dá)成一致的觀點(diǎn)是IDD為多因素共同參與和影響的綜合性病癥，通常由多類(lèi)機(jī)制進(jìn)行共同作用而引發(fā)。

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內(nèi)蒙古自然科學(xué)基金項(xiàng)目(No.2012MS1149)

010059 呼和浩特，內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院2011級(jí)臨床外科專(zhuān)業(yè)研究生(陳平)；武警內(nèi)蒙總隊(duì)醫(yī)院骨外科(云文科)； 內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)解剖教研室(李志軍)

10.3969 / j.issn.1671-6450.2014.04.038

2013-10-15)