張艷萍 宋素異 鮑栗玲

河南省鄭州市第一人民醫(yī)院藥劑科,河南鄭州 450000

1962年，臨床上第一次開始應(yīng)用萘啶酸，至今已有50年歷史的氟喹諾酮類(Fluoroquinolones，F(xiàn)QNS或FQS)，目前，抗菌藥逐漸發(fā)展為第四代產(chǎn)品，較其他抗生素而言，因具有吸收良好、價(jià)格低廉、給藥途徑多樣、血藥濃度高等優(yōu)勢(shì)[1]，在臨床上被廣泛應(yīng)用，市場(chǎng)銷售額逐年遞增，國內(nèi)外制藥公司竟相開發(fā)此類產(chǎn)品，發(fā)展前景較好。氟喹諾酮類藥物相對(duì)其它藥物，安全性高，不良反應(yīng)低。只有對(duì)氟喹諾酮類藥物的特點(diǎn)進(jìn)行全面掌握，正確選擇，合理使用，才能進(jìn)一步提高其安全性[2]。為分析氟喹諾酮藥物不良反應(yīng)的機(jī)制與化學(xué)結(jié)構(gòu)的關(guān)系，以期對(duì)臨床安全用藥和新藥開發(fā)提供一定的參考價(jià)值，該研究2011年2月—2013年4月間分析209例不良反應(yīng)的特點(diǎn)與化學(xué)結(jié)構(gòu)的關(guān)系，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇該院收治的應(yīng)用氟喹諾酮類藥物治療的患者589例為研究對(duì)象，其中209例發(fā)生不良反應(yīng)，其中女性98例，男性111例，年齡21～84歲。其中婦科感染45例，呼吸道感染35例，泌尿生殖系統(tǒng)感染51例，骨外科術(shù)后感染28例，消化系統(tǒng)感染30例，皮膚軟組織感染20例。

1.2 方法

以衛(wèi)生部藥物不良反應(yīng)篩選標(biāo)準(zhǔn)為依據(jù)進(jìn)行篩查，同時(shí)采取回顧性調(diào)查的方法，按照患者的性別、年齡、器官與系統(tǒng)的臨床表現(xiàn)、引起不良反應(yīng)的藥物以及給藥途徑等資料進(jìn)行總結(jié)分析。對(duì)引起不良反應(yīng)的藥物進(jìn)行化學(xué)結(jié)構(gòu)研究。

表1 7種藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況

2 結(jié)果

209例發(fā)生不良反應(yīng)，發(fā)生不良反應(yīng)的藥物有7種，分別為左氧氟沙星、氧氟沙星、洛美沙星、加替沙星、培氟沙星、氟羅沙星、司帕沙星。以上藥物均以靜脈注射。見表1。

209例不良反應(yīng)報(bào)告中顯示，主要表現(xiàn)為上腹部不適、食欲減退、腹痛腹瀉、惡心嘔吐、耳鳴、失眠、煩躁、頭痛、頭暈等癥狀，均在停藥幾天后癥狀自行消失。與發(fā)生不良反應(yīng)的系統(tǒng)、器官包括：中樞神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸道、肝膽系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)等。

3 討論

各系統(tǒng)器官不良反應(yīng)的發(fā)生與化學(xué)結(jié)構(gòu)的關(guān)系如下。

3.1 中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)

在使用FQNS藥物的治療過程中，不良反應(yīng)發(fā)生率最高者為中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)，總發(fā)生率為11.5%[3]。臨床癥狀主要為頭痛、嗜睡、耳鳴、疲倦、失眠、乏力、視覺異常及噩夢(mèng)等，嚴(yán)重者可引起精神癥狀，主要包括抑郁、神經(jīng)錯(cuò)亂、抽搐、痙攣、恐懼、震顫、驚厥、癲癇及急性錐體外系反應(yīng)等。相關(guān)研究已證實(shí)[4]，F(xiàn)QNs可對(duì)CNS的Y-氨基丁酸(GABA)與N-甲基D-天冬氨酸(NMDA)受體均有直接影響。據(jù)體外實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ蛯?duì)FQNs及GABAA受體的結(jié)合影響進(jìn)行檢測(cè)，其結(jié)果顯示對(duì)GABA阻滯作用產(chǎn)生最大影響的是FQNs的C7側(cè)鏈取代基。

3.2 消化系統(tǒng)的不良反應(yīng)

采用FQNS藥物實(shí)施治療，其出現(xiàn)的共同不良反應(yīng)為胃腸道癥狀，常出現(xiàn)于口服患者，而靜脈給藥則少見此癥狀，癥狀主要包括惡心、嘔吐、消化不良、腹部不適、胃腸脹氣、吞咽困難、流涎、便秘等，最嚴(yán)重是消化道出血。發(fā)生此類不良反應(yīng)的主要因素為劑量的差異，口服劑量＜600 mg/d者，其不良反應(yīng)的發(fā)生率低；若為劑量＞800 mg/d者，其不良反應(yīng)發(fā)生率則相對(duì)較高。停藥后癥狀會(huì)自行消失。

3.3 肝膽的不良反應(yīng)

FQNS應(yīng)用于臨床，損害表現(xiàn)為生化指標(biāo)異常(如谷草轉(zhuǎn)氨酶與谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高)、皮膚黃染、鞏膜、膽汁滯留、肝炎及肝衰竭等，嚴(yán)重者可導(dǎo)致死亡。曲伐沙星(trovafloxacin)的肝毒性最為嚴(yán)重。相關(guān)報(bào)道已證實(shí)[5]，曲伐沙星的肝毒性與其結(jié)構(gòu)中N1位的2、4二氟苯取代基有較大關(guān)系。所以，不可對(duì)FQNS藥物進(jìn)行長(zhǎng)期服用，以避免導(dǎo)致肝臟損害。

3.4 內(nèi)分泌的不良反應(yīng)

據(jù)相關(guān)研究顯示，若FQNs被UVA輻照，其分子會(huì)發(fā)生降解，導(dǎo)致毒性物質(zhì)的生成，從而損害細(xì)胞組織，且損害程度因藥而異，輕者出現(xiàn)曬斑，嚴(yán)重者則可出現(xiàn)發(fā)皰，造成這種現(xiàn)象的原因是光照后所生成的自由基與單純態(tài)氧造成細(xì)胞DNA的斷裂，同時(shí)超螺旋開環(huán)?，F(xiàn)已證實(shí)，光毒性與FQNs母核C8的取代基有關(guān)[6]。

3.5 心臟的不良反應(yīng)

使用FQNs藥物，心臟的不良反應(yīng)發(fā)生率相對(duì)比較低，較CNS毒性、肝臟毒性以及光毒性等明顯降低，但是一旦發(fā)生心臟毒性，便會(huì)帶來嚴(yán)重的后果，甚至對(duì)患者生命產(chǎn)生威脅。其多發(fā)生于女性與老年患者。其臨床主要表現(xiàn)為室性心動(dòng)過速及心律不齊等。據(jù)相關(guān)研究顯示，心臟毒性的分子機(jī)制為藥物對(duì)心臟電壓門控式通道Ikr產(chǎn)生阻礙，從而使得QT間期延長(zhǎng)。另外，據(jù)FQNs的心臟毒性與化學(xué)結(jié)構(gòu)關(guān)系的相關(guān)研究顯示[7]，C5的取代基與QTc延長(zhǎng)有密切關(guān)聯(lián)。FQNs心臟毒性的lKr阻滯程度則與QTc延長(zhǎng)以及C5取代基有較大關(guān)系，臨床出現(xiàn)不良反應(yīng)程度是CH3≥NH2>H。

綜上所述，氟喹諾酮藥物中，N1、C5、C7、C8取代基與不良反應(yīng)的程度相關(guān)；C2的H、C6的F均不可取代，與抗菌藥效關(guān)系密切，與不良反應(yīng)無關(guān)；C3、C4與DNA螺旋酶結(jié)合，也與藥物間相互作用有關(guān)。因氟喹諾酮類抗菌藥的性質(zhì)與化學(xué)結(jié)構(gòu)具有多樣性，致使多種不良反應(yīng)的出現(xiàn)。臨床應(yīng)用時(shí)應(yīng)充分了解其不良反應(yīng)機(jī)制，加以監(jiān)測(cè)，合理用藥。

參考文獻(xiàn)

[1] 儒強(qiáng)，張力衡，吳照剛.喹諾酮類藥物不良反應(yīng)及藥物相互作用[J].藥物流行病學(xué)雜志,2009,11(2)：64-66.

[2] Sahlmann R.Clinicaltoxicological aspectsof fluoroquinolones[J].Toxicol Lett，2009,127(8)：269-230.

[3] 銀針.喹諾酮類藥物引起神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)358例分析[J].醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2010,26(10)：1246-1248.

[4] Ball P,Mandell L,Niki Y,et a1.Comparativetolembili-ty of the newer fluoroquinolone antibacterials[J].Drugsaf,2009,21(12)：407-409.

[5] 王浴生，周黎明.喹諾酮類抗菌藥毒理學(xué)與臨床不良反應(yīng)的幾個(gè)問題[J].四川生理科學(xué)雜志,2011,26(3)：123-124.

[6] Lipsky BA,Baker CA.Fluoroquinolone toxicity profile：a reviewfocusing on new agents[J].Clin Infect Dis,2010,28(23)：352-354.

[7] 田文軒，韓愛云.喹諾酮類藥物的研究與應(yīng)用[J].醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)資訊,2009，3(12)：58-59.