陶 金 綜述，張雪培 審校

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科，河南鄭州450052)

Xp11.2易位/TFE3基因融合相關(guān)性腎癌的研究進(jìn)展

陶 金 綜述，張雪培 審校

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科，河南鄭州450052)

腎癌;Xp11.2;TFE3;融合基因

2004年WHO泌尿及男性生殖系統(tǒng)腫瘤分類將Xp11.2易位/TFE3基因融合相關(guān)性腎癌正式列為獨(dú)立的腎癌亞型，該腫瘤好發(fā)于兒童及青少年，女性多于男性，偶見于中老年人［1］。國外研究［2］報(bào)道，其總體發(fā)病率雖然很低，但在兒童腎癌患者中約 1/3為Xp11.2易位性腎癌。其主要特點(diǎn)是基因組存在Xp11.2位點(diǎn)的易位，形成新的融合基因，使轉(zhuǎn)錄因子TFE3表達(dá)量顯著上升［3］。Xp11.2易位/TFE3融合基因腎癌在病理和遺傳學(xué)上具有一定特點(diǎn)，在發(fā)病機(jī)制、治療和預(yù)后等方面也與其他腎癌類型存在差異［4］。本文對近年來有關(guān)Xp11.2易位/TFE3基因融合相關(guān)性腎癌的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 病因

Xp11.2易位性腎癌病因仍不明確，可能與既往化療病史有一定相關(guān)性。約10%～15%的患者在患病前曾因其他惡性腫瘤而進(jìn)行過化療，從起始化療到診斷為腎癌的時(shí)間間隔約為4～13 a。Argani等［5］報(bào)道了39例確診的染色體易位性腎癌(包括Xp11.2易位性腎癌和Alpha-TFEB腎癌)，其中6例(占15%，4例為Xp11.2易位性腎癌，2例為Alpha-TFEB腎癌)有化療史。Brassesco等［6］報(bào)道了1例10 a前因泌尿生殖系統(tǒng)平滑肌肉瘤而進(jìn)行化療的兒童發(fā)生PSF-TFE3融合基因腎癌的病例。目前已經(jīng)證實(shí)，Xp11.2易位性腎癌所涉及的融合基因至少有5種(表1)，每例腫瘤只存在單一的融合基因類型。

表1 Xp11易位性腎癌的染色體易位特點(diǎn)

2 病理

Xp11.2易位性腎癌大體形態(tài)特點(diǎn)與透明細(xì)胞癌類似，切面多為棕黃色，可有壞死、出血，其最具特征性的組織病理學(xué)表現(xiàn)為由透明細(xì)胞組成的乳頭狀結(jié)構(gòu)。而富含嗜酸性顆粒胞漿的腫瘤細(xì)胞組成的巢狀結(jié)構(gòu)更常見［1］。常規(guī)HE染色切片檢查很難鑒別Xp11.2易位性腎癌和一般腎癌。不同易位基因的Xp11.2易位性腎癌在鏡下會有一些細(xì)微的差別，ASPL/TFE3融合基因腎癌腫瘤細(xì)胞胞質(zhì)較豐富，線粒體較明顯，而PRCC/TFE3融合基因腎癌則胞質(zhì)欠豐富，線粒體也較少［7］。Argani等［8］和 Bruder等［9］也分別對 ASPTTFE3和PRCC-TFE3 2種易位形式的腎癌進(jìn)行了報(bào)道，發(fā)現(xiàn)ASPT-TFE3腎癌鏡下腫瘤細(xì)胞排列成腺管狀、乳頭狀或巢狀，腫瘤細(xì)胞立方狀或柱狀，細(xì)胞界限清楚，異型性顯著，腫瘤細(xì)胞含大量的透明或嗜酸性胞質(zhì)，核大、泡狀染色質(zhì)、核仁明顯，沙礫體多見;而PRCC-TFE3腎癌的腫瘤組織結(jié)構(gòu)更加緊密，多見實(shí)性巢狀結(jié)構(gòu)，腫瘤細(xì)胞缺乏大量的胞質(zhì)，核仁不明顯，沙礫體少見。免疫組化和細(xì)胞遺傳學(xué)分析是鑒別Xp11.2易位性腎癌與透明細(xì)胞癌和乳頭狀細(xì)胞癌的關(guān)鍵。饒秋等［10］指出，遺傳學(xué)上34%～56%的透明細(xì)胞癌中存在VHL基因的突變，形態(tài)學(xué)缺乏乳頭狀結(jié)構(gòu)，免疫組織化學(xué)一致表達(dá)RCCma、CD10、波形蛋白、EMA，TFF3陰性。而Xp11.2易位/TFE3基因融合相關(guān)性腎癌特征性表達(dá)TFE3，50%病例表達(dá)波形蛋白、EMA，一致表達(dá)RCCma、CD10。不論哪種融合基因的腎癌，TFE3表達(dá)均出現(xiàn)上調(diào)，而表達(dá)產(chǎn)物C端都有一段保守序列，通過該保守序列的抗體可以對所有融合基因產(chǎn)物進(jìn)行定性及半定量分析，是免疫組化的基礎(chǔ)，其敏感性和特異性分別可以達(dá)到99.6%和97.5%［11］，已成為診斷該類腎癌的金標(biāo)準(zhǔn)。

3 臨床表現(xiàn)

Xp11.2易位性腎癌的臨床表現(xiàn)與其他類型的腎癌類似，通常沒有明顯的癥狀和體征。通過已有病例的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，最常見的癥狀是肉眼血尿。但具備典型腎癌三聯(lián)征(血尿、腰痛、腹塊)的很少見，腎外癥狀亦不多見。

4 診斷

影像學(xué)檢查可以作為參考提供初步診斷的信息。徐曉晨等［12］回顧性分析經(jīng)手術(shù)病理證實(shí)為Xp11.2易位/TFE3基因融合相關(guān)性腎癌和腎透明細(xì)胞癌的24例(各12例)患者的螺旋CT資料，結(jié)果顯示，Xp11.2易位/TFE3基因融合性腎癌的CT增強(qiáng)幅度明顯小于腎透明細(xì)胞癌。通過比較病變的CT值，可以初步判斷術(shù)前腫瘤的病理類型。該病確診則主要依賴于術(shù)后病理。應(yīng)用免疫組化檢測細(xì)胞核TFE3蛋白是鑒別Xp11.2易位性腎癌和其他類型腎癌最重要的方法。

5 治療

Xp11.2易位性腎癌的治療尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。目前，與一般腎癌類似，以手術(shù)治療為主。對于區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，仍應(yīng)積極手術(shù)治療。Geller等［13］回顧分析了58例兒童腎癌病例資料，均伴有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移但無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其總生存率(72.4%)約為同條件的成人腎癌患者的3倍。鑒于兒童腎癌患者中約1/3為Xp11.2易位/TFE3基因融合相關(guān)性腎癌，且易伴有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，我們認(rèn)為Xp11.2易位性腎癌伴有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移而無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者行手術(shù)治療的預(yù)后仍然較好。

Xp11.2易位性腎癌對輔助治療如免疫治療、放療、化療等均不敏感。Choueiri等［14］通過回顧性分析證明了轉(zhuǎn)移性Xp11.2易位性腎癌患者對靶向療法具有一定的反應(yīng)性。但到目前為止，對于分子治療和靶向治療仍沒有充分的理論依據(jù)。然而針對染色體易位可能尋求另一種治療方法。近年來，對ASPL-TFE3腎癌的基因表達(dá)譜分析發(fā)現(xiàn)了新的可能的治療靶點(diǎn)［15］。已證實(shí)MET受體酪氨酸激酶基因在ASPL-TFE3腎癌中過度表達(dá)。此外還發(fā)現(xiàn)了ASPS和Xp11.2易位性腎癌共同的ASPL-TFE3融合蛋白能反式激活MET啟動子，進(jìn)一步增加MET mRNA的表達(dá)。因此，MET酪氨酸激酶可能成為治療ASPL-TFE3腎癌的新的靶點(diǎn)。

6 預(yù)后

目前關(guān)于Xp11.2易位性腎癌的預(yù)后情況尚不明了。有研究［16］報(bào)道，當(dāng)TFE3(+)腎癌在兒童和青少年診斷時(shí)已有65%的患者具有局部進(jìn)展或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，但其預(yù)后還是好于該年齡段同樣分級、分期的TFE3(－)腎癌，并且與融合基因的類型密切相關(guān)，PRCC-TFE3的預(yù)后較ASPL-TFE3好。關(guān)于預(yù)后的爭論主要與目前研究大多為小規(guī)模病例和個(gè)案報(bào)道有關(guān)，仍然迫切需要大樣本多中心的臨床和基礎(chǔ)研究，并且對患者進(jìn)行長期的隨訪追蹤。

［1］ MacLennan GT，Bostwick DG.Tubulocystic carcinoma，mucinous tubular and spindle cell carcinoma，and other recently described rare renal tumors［J］.Clin Lab Med，2005，25(2):393－416.

［2］ Argani P，Ladanyi M.The evolving story of renal translocation carcinomas［J］.Am J Clin Pathol，2006，126(3):332－334.

［3］ Soller MJ，Kullendorff CM，Békássy AN，et al.Cytogenetic findings in pediatric renal cell carcinoma［J］.Cancer Genet Cytogenet，2007，173(1):75－80.

［4］ Silberstein J，Grabowski J，Saltzstein SL，et al.Renal cell carcinoma in the pediatric population:Results from the California Cancer Registry［J］.Pediatr Blood Cancer，2009，52(2):237－241.

［5］ Argani P，Laé M，Ballard ET，et al.Translocation carcinomas of the kidney after chemotherapy in childhood［J］.J Clin Oncol，2006，24(10):1529－1534.

［6］ Brassesco MS，Valera ET，Bonilha TA，et al.Secondary PSF/ TFE3-associated renal cell carcinoma in a child treated for genitourinary rhabdomyosarcoma［J］.Cancer Genet，2011，204(2):108－110.

［7］ Armah HB，Parwani AV.Xp11.2 translocation renal cell carcino-ma［J］.Arch Pathol Lab Med，2010，134(1):124－129.

［8］ Argani P，Antonescu CR，Couturier J，et al.PRCC-TFE3 renal carcinomas:morphologic，immunohistochemical，ultrastructural，and molecular analysis of an entity associated with the t(X;1) (p11.2;q21)［J］.Am J Surg Pathol，2002，26(12):1553－1566.

［9］ Bruder E，Passera O，Harms D，et al.Morphologic and molecular characterization of renal cell carcinoma in children and young adults［J］.Am J Surg Pathol，2004，28(9):1117－1132.

［10］饒秋，周曉軍，吳波，等.Xp11.2易位/TFE3基因融合相關(guān)性腎癌的病理特征與臨床分析［J］.中華病理學(xué)雜志，2007，36(4): 244－246.

［11］Argani P，Lal P，Hutchinson B，et al.Aberrant nuclear immunoreactivity for TFE3 in neoplasms with TFE3 gene fusions:a sensitive and specific immunohistochemical assay［J］.Am J Surg Pathol，2003，27(6):750－761.

［12］徐曉晨，甘衛(wèi)東，李笑弓，等.Xp11.2易位/TFE3基因融合相關(guān)性腎癌與腎透明細(xì)胞癌的螺旋CT診斷鑒別［J］.現(xiàn)代泌尿外科雜志，2012，17(2):122－124.

［13］Geller JI，Dome JS.Local lymph node involvement does not predict poor outcome in pediatric renal cell carcinoma［J］.Cancer，2004，101(7):1575－1583.

［14］ Choueiri TK，Lim ZD，Hirsch MS，et al.Vascular endothelial growth factor-targeted therapy for the treatment of adult metastatic Xp11.2 translocation renal cell carcinoma［J］.Cancer，2010，116 (22):5219－5225.

［15］Tsuda M，Davis IJ，Argani P，et al.TFE3 fusions activate MET signaling by transcriptional up-regulation，defining another class of tumors as candidates for therapeutic MET inhibition［J］.Cancer Res，2007，67(3):919－929.

［16］Pwint TP，Macaulay V，Roberts IS，et al.An adult Xp11.2 translocation renalcarcinoma showing response to treatmentwith sunitinib［J］.Urol Oncol，2011，29(6):821－824.

10.3969/j.issn.1673-5412.2014.02.031

R737.11

A

1673－5412(2014)02－0172－03

陶金(1988－)，男，碩士在讀，主要從事泌尿外科臨床研究。E-mail:taojin19881028@163.com

張雪培(1970－)，男，教授，主任醫(yī)師，主要從事泌尿外科臨床研究。E-mail:zhangxuepei@263.net

2013－10－11)