（中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院皮膚科）

·綜述·

人乳頭瘤病毒感染相關(guān)皮膚腫瘤的研究進(jìn)展

高興華，楊陽(yáng)

（中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院皮膚科）

人乳頭瘤病毒；皮膚；腫瘤

高興華，長(zhǎng)江學(xué)者特聘教授、博士生導(dǎo)師，中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院副院長(zhǎng)、國(guó)家重點(diǎn)學(xué)科皮膚科主任、教育部創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)帶頭人。兼任教育部科學(xué)技術(shù)委員會(huì)學(xué)部委員，中華醫(yī)學(xué)會(huì)皮膚性病學(xué)分會(huì)副主任委員，國(guó)際皮膚科學(xué)會(huì)常務(wù)理事，國(guó)際美容皮膚學(xué)會(huì)副會(huì)長(zhǎng)，Journal of Applied Cosmetology副主編、International Journal of Dermatology編委、《臨床皮膚科雜志》副主編、《中國(guó)皮膚性病學(xué)雜志》副主編。發(fā)表學(xué)術(shù)文章170余篇，包括SCI雜志論文90余篇，獲國(guó)內(nèi)專利5項(xiàng)，國(guó)際專利1項(xiàng)；獲中華醫(yī)學(xué)科技一等獎(jiǎng)1項(xiàng)、遼寧省科技進(jìn)步獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)2項(xiàng)，日本武藤優(yōu)秀論文獎(jiǎng)1項(xiàng)；主編、副主編或參編專業(yè)著作18部，主編、參編英文專著4部。

人乳頭瘤病毒（human papillomavirus，HPV）是一類常見(jiàn)的感染皮膚和黏膜組織的DNA病毒，迄今已發(fā)現(xiàn)170多種亞型［1］。角質(zhì)形成細(xì)胞是表皮的主要構(gòu)成細(xì)胞，占表皮細(xì)胞總數(shù)的80%以上，現(xiàn)已公認(rèn)皮膚的角質(zhì)形成細(xì)胞是HPV的天然宿主。無(wú)論哪一型別的HPV均具有促角質(zhì)形成細(xì)胞增殖、引起皮膚和黏膜異常增生的能力［2］。在病毒與腫瘤關(guān)系的研究中，HPV與人類腫瘤的關(guān)系闡述最為明確。目前認(rèn)為HPV可能與大約5%的人類惡性腫瘤相關(guān)［3］。近年來(lái)，隨著人們生活習(xí)慣、環(huán)境因素的改變，器官移植技術(shù)發(fā)展以及大量免疫抑制劑的應(yīng)用，皮膚腫瘤的發(fā)病率逐年增高，而HPV與非黑素細(xì)胞性皮膚腫瘤的關(guān)系最為密切。因此，與HPV感染相關(guān)的皮膚腫瘤應(yīng)該引起皮膚科醫(yī)師以及其他相關(guān)學(xué)科的足夠重視?，F(xiàn)將HPV感染與皮膚腫瘤的關(guān)系及相關(guān)致病因素做一綜述。

一、HPV分型及相關(guān)腫瘤

HPV分型主要依賴于編碼病毒衣殼蛋白的核苷酸序列，不同種屬間的同源性低于60%，同一種屬不同亞型間同源性僅為60%～70%。按照HPV生物學(xué)行為不同可分為高危型和低危型2大類。高危型HPV主要引起肛門生殖道惡性腫瘤，而低危型則主要與許多皮膚黏膜的良性增殖性損害有關(guān)［2，3］。按照種屬不同HPV又可分為16個(gè)屬，其中5個(gè)屬與人類相關(guān)，最常見(jiàn)的為α和β屬（表1）。按照侵犯部位不同，HPV又可分為皮膚型及黏膜型，皮膚型主要由β-HPV感染引起，與其有關(guān)的疾病主要包括皮膚疣、日光性角化?。?］、非黑素細(xì)胞性皮膚腫瘤（nonmelanocytic skin carcinomas，NMSCs）和角化棘皮瘤（keratoacanthoma，KA）［5］等；黏膜型則主要與α-HPV有關(guān)，是宮頸癌和尖銳濕疣等疾病的主要病因。

表1 人乳頭瘤病毒種屬特征Tab.1 Characteristics and specific genera of human papillomavirus

1、皮膚型HPV與NMSCs

NMSCs包括鱗狀細(xì)胞癌（squamous cell carcinoma，SCC）和基底細(xì)胞癌（basal cell carcinoma，BCC）等，與其發(fā)生的相關(guān)危險(xiǎn)因素主要有UV照射、年齡、膚色以及免疫的抑制。越來(lái)越多的證據(jù)顯示，皮膚型HPV很可能也是一種非常重要的致病因素［6～8］。研究表明，普通人群中SCC的HPV檢出率約為37%～48%，而接受器官移植患者可高達(dá)75%，高于正常人群［9，10］。移植術(shù)后15年者約90%相繼發(fā)生NMSCs，最常見(jiàn)為SCC，是普通人群發(fā)生率的250倍，且90%與HPV相關(guān)［11］。疣狀表皮發(fā)育不良患者易感染β-HPV，多表現(xiàn)為大片融合性扁平疣，約30%的光暴露處皮損發(fā)展成為SCC［12］。在研究小鼠模型的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，接受相同劑量UV照射后，轉(zhuǎn)染HPV38E6/E7組小鼠出現(xiàn)SCC及日光性角化病樣皮損，而對(duì)照組未發(fā)現(xiàn)類似表現(xiàn)［13］。體外實(shí)驗(yàn)同樣發(fā)現(xiàn)，感染β-HPV后可顯著抑制UV誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，促進(jìn)腫瘤發(fā)生［14］?？梢?jiàn)免疫抑制能加重HPV感染，影響疾病預(yù)后及轉(zhuǎn)歸，HPV感染又可加重UV所誘發(fā)的DNA損傷，阻礙自身的修復(fù)，促進(jìn)腫瘤的發(fā)生。在SCC中，主要檢出HPV1/2/5/8/12/17，而癌前病變?nèi)展庑越腔≈蠬PV8/38型檢出率較高。

BCC與HPV的關(guān)系不甚明確，尚存在一些爭(zhēng)議。部分學(xué)者通過(guò)檢測(cè)HPV血清學(xué)反應(yīng)或皮損處病毒DNA，指出β-HPV在BCC發(fā)病過(guò)程中扮演重要角色，且隨著年齡增高感染率也隨之增加，但未發(fā)現(xiàn)HPV與UV存在關(guān)聯(lián)［15，16］。相反，Iannacone等［17］同時(shí)檢測(cè)皮損中DNA及HPV血清學(xué)反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)血清學(xué)反應(yīng)陽(yáng)性率遠(yuǎn)高于HPV DNA的檢出率，提出血清學(xué)檢測(cè)HPV的不準(zhǔn)確性及HPV與BCC無(wú)直接相關(guān)性的觀點(diǎn)［18］。HPV為何在SCC和BCC存在致病性的差異尚不明確。現(xiàn)有資料提示，HPV生物學(xué)行為易導(dǎo)致受感染的角質(zhì)形成細(xì)胞發(fā)展為SCC，而非BCC。

KA是一種罕見(jiàn)的，具有生長(zhǎng)迅速及浸潤(rùn)表現(xiàn)的皮膚良性腫瘤，細(xì)胞形態(tài)呈不典型性，可自行消退。皮膚型HPV在KA中檢出率約50%，尚未發(fā)現(xiàn)哪種類型HPV占主導(dǎo)地位［19］。HPV在KA中的作用并不明確，是KA發(fā)病的誘因還是影響疾病預(yù)后及轉(zhuǎn)歸的危險(xiǎn)因素，需要進(jìn)一步研究。

2、黏膜型HPV與宮頸癌

黏膜型HPV感染雖無(wú)性別差異，但臨床表現(xiàn)卻與性別相關(guān)。男性感染后以良性的疣類疾病表現(xiàn)為主，如尖銳濕疣等，盡管多為良性損害，但反復(fù)發(fā)作，嚴(yán)重影響工作、生活，危害較大。而女性感染病毒后除表現(xiàn)為疣類損害外，甚至可引起宮頸癌。98%以上的宮頸癌患者可檢測(cè)到HPV的存在，現(xiàn)已明確HPV是引起宮頸癌及癌前病變的主要因素。盡管HPV感染率較高，但多數(shù)感染可在一定時(shí)間后自行消退，并不引起宮頸細(xì)胞形態(tài)和生物學(xué)行為的改變。持續(xù)的HPV感染、宿主免疫功能的下降以及不正確的生活習(xí)慣是宮頸癌發(fā)生的危險(xiǎn)因素。目前，宮頸部位HPV篩查及注射相關(guān)疫苗，已成為臨床上廣泛開展的檢查及預(yù)防宮頸癌的重要手段。

黏膜型HPV除參與宮頸癌的發(fā)病外，在皮膚SCC中也有該型的報(bào)導(dǎo)，約30%SCC中可檢測(cè)到黏膜型HPV，以HPV18/11/6混合感染為主，而正常人群只占11.6%［20］。

二、HPV結(jié)構(gòu)與致病機(jī)理

人類對(duì)HPV與腫瘤關(guān)系的研究已有30余年，近年來(lái)針對(duì)HPV致病機(jī)理的探索大大提高了人類對(duì)腫瘤發(fā)生機(jī)制的理解。盡管如此，對(duì)于該病毒是如何進(jìn)入人體內(nèi)，同樣一種病毒為何既可呈潛伏感染，又可表現(xiàn)為良性增生，甚至癌變等問(wèn)題仍然尚不清楚。因此，對(duì)HPV致病機(jī)理及其防治的研究一直是近年來(lái)研究的熱點(diǎn)。

1、HPV結(jié)構(gòu)

HPV基因組包括3個(gè)區(qū)域：早期開放閱讀框、晚期編碼區(qū)和非編碼的上游調(diào)節(jié)區(qū)。早期（Early，E）

編碼區(qū)包括早期基因E1～E8，是病毒免疫逃逸的主要基因，也是病毒復(fù)制和細(xì)胞轉(zhuǎn)化的必需信息，其中E6、E7是最主要的轉(zhuǎn)化基因，負(fù)責(zé)編碼誘導(dǎo)宿主細(xì)胞增殖的蛋白，而其他的早期基因則主要是調(diào)節(jié)基因；晚期（Late，L）編碼區(qū)含晚期基因L1和L2，僅表達(dá)于分化的角質(zhì)形成細(xì)胞中，編碼病毒的結(jié)構(gòu)蛋白。

2、HPV致病機(jī)制

正常情況下，人類細(xì)胞在體外生長(zhǎng)一定時(shí)間后即停止分裂，進(jìn)入衰老階段。HPV感染細(xì)胞后通常是以游離于宿主基因的模式存在于細(xì)胞中，整合至宿主基因后病毒不可再?gòu)?fù)制，但正因?yàn)檫@種整合導(dǎo)致早期基因蛋白的大量表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，誘導(dǎo)癌癥發(fā)生［21］。高危型HPV E6能永生化人類乳腺上皮細(xì)胞，也能與E7協(xié)同永生化原代人角質(zhì)形成細(xì)胞。低危型HPV E6雖也能與高危型E7協(xié)同永生化原代人角質(zhì)形成細(xì)胞，但作用明顯弱于高危型。目前認(rèn)為HPV E6、E7蛋白主要是分別通過(guò)抑制P53、PRb引起細(xì)胞分化異常，尤其是HPV E6對(duì)P53的作用是高危型HPV增殖感染的關(guān)鍵環(huán)節(jié)［22］。除P53、PRb之外，HPV E6/E7還可以與許多細(xì)胞蛋白相互作用，如通過(guò)抑制宿主PDZ蛋白家族的活性以及增強(qiáng)端粒酶的活性等致癌［23］。對(duì)于低危型或皮膚型的HPV的生物學(xué)研究相對(duì)較少，低危型HPV E6雖也能在體外與P53結(jié)合，但尚未觀察到對(duì)其降解作用，故在腫瘤發(fā)病中的意義并不清楚。近年來(lái)皮膚型HPV，尤其是HPV38，得到大家關(guān)注。功能學(xué)研究揭示，HPV38 E6、E7蛋白具有與黏膜型HPV相似的功能，不僅參與調(diào)節(jié)細(xì)胞周期和凋亡，同時(shí)在細(xì)胞轉(zhuǎn)化、衰老和傷口愈合方面也發(fā)揮作用［24～28］。然而兩者之間誘導(dǎo)腫瘤發(fā)生的機(jī)制并不相同。黏膜型HPV主要在腫瘤的發(fā)生及發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮重要作用，而皮膚型HPV則主要在腫瘤早期起作用。在正常細(xì)胞中，UV照射誘導(dǎo)的DNA損傷可反應(yīng)性激活機(jī)體的防御或修復(fù)機(jī)制，降低細(xì)胞損傷及癌變的可能。然而，在皮膚型HPV E6和E7存在的情況下，能夠削弱細(xì)胞自身防御反應(yīng)，促進(jìn)細(xì)胞增殖及病毒DNA的復(fù)制。與此同時(shí)，又可使UV誘導(dǎo)的損傷DNA聚集，引起細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化［29］。現(xiàn)在普遍認(rèn)為，持續(xù)的HPV感染、紫外線等環(huán)境致癌因素的暴露和P53的突變之間的協(xié)同作用可能是某些HPV相關(guān)皮膚腫瘤發(fā)生的基礎(chǔ)。

三、HPV相關(guān)治療

感染HPV至發(fā)展為宮頸癌需要15～20年的時(shí)間，因此該段時(shí)間也被稱為積極治療的黃金時(shí)間。目前，雖然針對(duì)HPV6/11/16/18型的預(yù)防疫苗已于2006年問(wèn)世并取得了偉大成就，使高危型HPV導(dǎo)致的宮頸癌成為第一個(gè)有可能被預(yù)防的癌癥［23］。但是疫苗的接種不僅可引起注射部位的疼痛、過(guò)敏及暈厥反應(yīng)，而且有嚴(yán)格的年齡限制，也不適用于妊娠期婦女［30］。同時(shí)，對(duì)已有的感染無(wú)效，對(duì)患宮頸癌或癌前病變的患者起不到治療作用，對(duì)大多類型的感染，尤其是皮膚型HPV，沒(méi)有預(yù)防作用。隨著HPV致病機(jī)制研究的不斷深入，一些針對(duì)特殊類型HPV致病的關(guān)鍵環(huán)節(jié)有望成為新的治療靶點(diǎn)。

四、結(jié)語(yǔ)

HPV廣泛存在于自然界，在人群中具有很高的感染率。大量的研究表明，即使非常溫和的刮擦所得到的標(biāo)本，也能發(fā)現(xiàn)健康成人和兒童的正常皮膚中存在很多不同型別的HPV［31］。盡管HPV與NMSCs存在密切關(guān)聯(lián)，但是否有HPV感染以及感染的類型并不是唯一的致病因素，其他因素如免疫、遺傳、細(xì)胞及環(huán)境等都可能會(huì)影響HPV感染的預(yù)后和轉(zhuǎn)歸。因此，對(duì)HPV致病機(jī)理及其防治的研究將是今后的重點(diǎn)。

本文得到了衛(wèi)生公益性行業(yè)科研專項(xiàng)項(xiàng)目（201202013）支持。

［1］Bzhalava D，Guan P，F(xiàn)ranceschi S，et al.A systematic review of the prevalence of mucosal and cutaneous human papillomavirus types［J］.Virology，2013，445（1-2）：224-231.

［2］Kehmeier E，Rühl H，Voland B，et al.Cellular steady-state levels of“high risk”but not“l(fā)ow risk”human papillomavirus（HPV）E6 proteins are increased by inhibition of proteasome-dependent degradation independent of their p53-and E6AP-binding capabilities［J］. Virology，2002，299（1）：72-87.

［3］Syrj?nen S，Syrj?nen K.The history of papillomavirus research［J］. Cent Eur J Public Health，2008，Suppl：S7-S13.

［4］Schneider I，Lehmann MD，Kogosov V，et al.Eyebrow hairs from actinic keratosis patients harbor the highest number of cutaneous human papillomaviruses［J］.BMC Infect Dis，2013，13：186.

［5］Asqari MM，Kiviat NB，Critchlow CW，et al.Detection of human papillomavirus DNA in cutaneous squamous cell carcinoma among immunocompetent individuals［J］.J Invest Dermatol，2008，128（6）：1409-1417.

［6］Andersson K，Waterboer T，Kirnbauer R，et al.Seroreactivity to cuta-

neous human papillomavirus among patients with nonmelanoma skin cancer or benign skin lesions［J］.Cancer Epidemiol Biomarkers Prev，2008，17（1）：189-195.

［7］Cassabonne D，Michael KM，Waterboer T，et al.A prospective pilot study of antibodies against human papillomaviruses and cutaneous squamous cell carcinoma nested in the Oxford component of the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition［J］.Int J Cancer，2007，121（8）：1862-1868.

［8］Karagas MR，Nelson HH，Sehr P，et al.Human papillomavirus infection and incidence of squamous cell and basal cell carcinomas of the skin［J］.J Natl Cancer Inst，2006，98（6）：389-395.

［9］Forslund O，Ly H，Reid C，et al.A broad spectrum of human papillomavirus types is present in the skin of Australian patients with nonmelanoma skin cancers and solar keratosis［J］.Br J Dermatol，2003，149（1）：64-73.

［10］Stockfleth E，Nindl I，Sterry W，et al.Human papillomavirus in transplant-associated skin cancers［J］.Dermatol Surg，2004，30（4 Pt 2）：604-609.

［11］Nindl I，Rosl F.Molecular concepts of virus infections causing skin cancer in organ transplant recipients［J］.Am J Transplant，2008，8（11）：2199-2204.

［12］Pfister H.Chapter 8：human papillomavirus and skin cancer［J］.J Natl Cancer Inst Monogr，2003，31：52-56.

［13］Viarisio D，Mueller-Decker K，Kloz U，et al.E6 and E7 from beta HPV38 cooperate with ultraviolet light in the development of actinic keratosis-like lesions and squamous cell carcinoma in mice［J］. PloS Pathog，2011，7（7）：e1002125.

［14］Aung PP，Batrani M，Yang S，et al.Apoptosis and in situ and invasive squamous cell carcinoma in sun-exposed sites［J］.Am J Dermatopathol，2013.［Epub ahead of print］

［15］Zakrzewska K，Reqalbuto E，Pierucci F，et al.Pattern of HPV infection in basal cell carcinoma and in perilesional skin biopsies from immunocompetent patients［J］.Virol J，2012，9：309.

［16］Andersson K，Michael KM，Luostarinen T，et al.Prospective study of human papillomavirus seropositivity and risk of nonmelanoma skin cancer［J］.Am J Epidemiol，2012，175（7）：685-695.

［17］Iannacone MR，Gheit T，Waterboer T，et al.Case-control study of cutaneous human papillomavirus infection in basal cell carcinoma of the skin［J］.J Invest Dermatol，2013，133（6）：1512-1520.

［18］Ally MS，Tang JY，Arron ST.Cutaneous human papillomavirus infection and Basal cell carcinoma of the skin［J］.J Invest Dermatol，2013，133（6）：1456-1458.

［19］Forslund O，DeAngelis PM，Beigi M，et al.Identification of human papillomavirus in keratoacanthomas［J］.J Cutan Pathol，2003，30（7）：423-429.

［20］Shayanfar N，Hosseini N，Panahi M，et al.Detection of mucosal type human papillomavirus in cutaneous squamous cell carcinoma in Iran［J］.Pathol Res Pract，2013，209（2）：90-94.

［21］Grm HS，Massimi P，Gammoh N，et al.Crosstalk between the human papillomavirus E2 transcriptional activator and the E6 oncoprotein［J］.Oncogene，2005，24（33）：5149-5164.

［22］Boulet G，Horvath C，Vanden Broeck D，et al.Human papillomavirus：E6 and E7 oncogenes［J］.Int J Biochem Cell Biol，2007，39（11）：2006-2011.

［23］Jenson HB.Human papillomavirus vaccine：a paradigm shift for pediatricians［J］.Curr Opin Pediatr，2009，21（1）：112-121.

［24］Jackson S，Harwood C，Thomas M，et al.Role of Bak in UV-induced apoptosis in skin cancer and abrogation by HPV E6 proteins［J］.Genes Dev，2000，14（23）：3065-3073.

［25］Underbrink MP，Howie HL，Bedard KM，et al.E6 proteins from multiple human betapapillomavirus types degrade Bak and protect keratinocytes from apoptosis after UVB irradiation［J］.J Virol，2008，82（21）：10408-10417.

［26］Caldeira S，Zehbe I，Accardi R，et al.The E6 and E7 proteins of the cutaneous human papillomavirus type 38 display transforming properties［J］.J Virol，2003，77（3）：2195-2206.

［27］Accardi R，Dong W，Smet A，et al.Skin human papillomavirus type 38 alters p53 functions by accumulation of deltaNp73［J］.EMBO Rep，2006，7（3）：334-340.

［28］Marcuzzi GP，Hufbauer M，Kasper HU，et al.Spontaneous tumor development in human papillomavirus type 8 E6 transgenic mice and rapid induction by UV-light exposure and wounding［J］.J Gen Virol，2009，90（Pt 12）：2855-2864.

［29］Viarisio D，Mueller-Decker K，Kloz U，et al.E6 and E7 from beta HPV38 cooperate with ultraviolet light in the development of actinic keratosis-light lesions and squamous cell carcinoma in mice［J］.PLoS Pathog，2011，7（7）：e1002125.

［30］Macartney KK，Chiu C，Georgousakis M，et al.Safety of human papillomavirus vaccines：a review［J］.Drug Saf，2013，36（6）：393-412.

［31］Antonsson A，Erfurt C，Hazard K，et al.Prevalence and type spectrum of human papillomavirus in healthy skin samples collected in three continents［J］.2003，84（Pt7）：1881-1886.

（編輯 王又冬）

human papillomavirus；skin；carcinoma

ASystematic Review ofHuman Papillomavirus Related Cutaneous Tumor

R739.5

A

0258-4646（2014）02-0097-04