范國(guó)平 顧占學(xué)

丹參酮IIa聯(lián)合阿托伐他汀治療2型糖尿病患者頸動(dòng)脈粥樣硬化療效觀察

范國(guó)平 顧占學(xué)

糖尿病是冠心病的等危癥已成共識(shí)。如何有效控制糖尿病大血管并發(fā)癥是現(xiàn)在臨床研究的重點(diǎn)。動(dòng)脈粥樣硬化是大血管病主要的病理學(xué)基礎(chǔ)。作者使用丹參酮IIa聯(lián)合阿托伐他汀治療2型糖尿病患者動(dòng)脈粥樣斑塊，以頸動(dòng)脈為觀察重點(diǎn)，取得了較好的效果?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2011年9月至2012年5月在本院內(nèi)分泌科住院的2型糖尿病患者60例，采用完全隨機(jī)設(shè)計(jì)方法將患者分為兩組。治療組30例，其中男13例，女17例；年齡（50～65）歲，平均年齡（58.3±6.3）歲。糖尿病病史5～11年，平均（7.3±2.3）年。合并高血壓22例，血脂異常23例。對(duì)照組30例，其中男14例，女16例；年齡51～66歲，平均年齡（58.6±5.8）歲。糖尿病病史5～12年，平均（7.5±2.1）年。合并高血壓23例，血脂異常22例。診斷符合1999年WHO糖尿病診斷及分型標(biāo)準(zhǔn)。兩組排除：急慢性炎癥疾病、嚴(yán)重心肝腎功能不全、風(fēng)濕結(jié)締組織疾病、自身免疫性疾病、惡性腫瘤、家族性高脂血癥。入組者1個(gè)月未服用降脂藥物。兩組間的年齡、性別、合并高血壓、血脂異常的比例比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 方法 （1）治療方法：所有患者均積極控制血糖、血壓。降血糖采用胰島素，要求血糖空腹7mmol/ L、餐后血糖＜10mmol/L。降血壓采用ACET或ARB藥物，血壓控制＜135/85mmHg。治療組入院后采用生理鹽水250ml+丹參酮IIa80mg（上海第一生化藥業(yè)生產(chǎn)）靜脈滴注，1次/d，15d為1個(gè)療程，聯(lián)用阿托伐他汀20mg/d（輝瑞公司生產(chǎn)）睡前服用3個(gè)月。對(duì)照組僅用阿托伐他汀20mg/d，睡前服用3個(gè)月。（2）實(shí)驗(yàn)室檢查：分別于治療前、治療16d及治療3個(gè)月后清晨空腹靜脈采血，采用全自動(dòng)生化分析儀（美國(guó)BECKMAN公司）檢測(cè)C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、纖維蛋白原（FIB）、D-二聚體（D-dimer）、低密度脂蛋白（LDL-C）、總膽固醇（TC）和甘油三酯（TG）等生化指標(biāo)，記錄所有試驗(yàn)結(jié)果。（3）頸動(dòng)脈彩超檢查：分別于治療前及治療3個(gè)月后采用德國(guó)SOGIQ公司500彩色多普勒超聲診斷儀，LA39探頭，頻率7.5～10MHz。觀察頸動(dòng)脈硬化斑塊的大小、性質(zhì)、及內(nèi)中膜厚度（IMT）［1］，IMT＞1.2mm提示有動(dòng)脈粥樣硬化、IMT＞1.5mm提示有斑塊形成）。根據(jù)斑塊組織病理研究及影像學(xué)特點(diǎn)，將斑塊分為：硬斑、軟斑、潰瘍斑、混合斑。并采用Crouse方法［2］計(jì)算頸動(dòng)脈斑塊積分。斑塊療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)：顯效：斑塊積分減少加潰瘍斑、軟斑數(shù)量減少。有效：斑塊積分減少或潰瘍斑、軟斑數(shù)量減少。無(wú)效：斑塊積分增加或潰瘍斑、軟斑數(shù)量增加。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組內(nèi)及組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組炎性指標(biāo)及血脂改善比較 見表1。

表1 兩組炎性指標(biāo)及血脂水平改善的比較（x±s）

2.2 兩組頸動(dòng)脈斑塊改善率比較 見表2。

表2 兩組頸動(dòng)脈斑塊改善率比較［（n）%］

2.3 兩組頸動(dòng)脈TMI、Crouse積分比較 見表3。

表3 兩組頸動(dòng)脈TMI、Crouse積分比較（x±s）

2.4 不良反應(yīng) 兩組均未見明顯不良反應(yīng)，無(wú)肝功能損害及肌肉酸痛情況出現(xiàn)。

3 討論

近來(lái)研究認(rèn)為2型糖尿病是一種慢性低度炎癥［3］，體內(nèi)免疫系統(tǒng)存在慢性激活狀態(tài)。動(dòng)脈粥樣硬化也是一種血管慢性炎癥反應(yīng)，白細(xì)胞浸潤(rùn)和內(nèi)皮炎癥因子表達(dá)貫穿于每個(gè)階段［4］。糖尿病患者常存在低度血管炎癥反應(yīng)。當(dāng)機(jī)體在高血糖、胰島素抵抗等危險(xiǎn)因子作用下，出現(xiàn)血管內(nèi)皮功能損害，各種粘附分子、炎癥趨化因子表達(dá)增加，吸引單核細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞等炎癥細(xì)胞向動(dòng)脈內(nèi)膜粘附和遷移，進(jìn)入血管壁后，單核細(xì)胞轉(zhuǎn)為巨噬細(xì)胞，巨噬細(xì)胞攝取氧化的低密度脂蛋白而化為泡沫細(xì)胞，泡沫細(xì)胞凋亡、壞死而釋放脂質(zhì)，形成細(xì)胞外脂核。當(dāng)脂核較圓大時(shí)，纖維帽變薄，一些細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子、白介素-6、干擾素和基質(zhì)金屬蛋白酶等參與炎癥和基質(zhì)分解作用，可導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣斑塊糜爛或破裂。動(dòng)脈粥樣斑塊糜爛或破裂啟動(dòng)一系列現(xiàn)象：血小板粘附、聚集、血小板衍生生長(zhǎng)因子（PDGF）的釋放和血栓形成，并促使平滑肌細(xì)胞增殖，巨細(xì)胞遷移及加大脂質(zhì)堆積。反復(fù)循環(huán)從而造成血管的狹窄或閉塞，表現(xiàn)為心腦血管事件。C反應(yīng)蛋白是炎癥的標(biāo)志物，同時(shí)其本身也直接參與動(dòng)脈粥樣斑塊和血栓的形成。CRP見于粥樣斑塊內(nèi)，可誘導(dǎo)補(bǔ)體激活，招募單核細(xì)胞，誘導(dǎo)其產(chǎn)生組織因子，阻滯內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)血管活性物質(zhì)的反應(yīng)性能，削弱eNOS和NO的產(chǎn)生，誘導(dǎo)PAI-1mRMA表達(dá)和PAI-1產(chǎn)生，促使LDL-C氧化和巨噬細(xì)胞攝取氧化型LDL等。故患者常表現(xiàn)為CRP、纖維蛋白原、D-二聚體的升高；監(jiān)測(cè)CRP、纖維蛋白原、D-二聚體變化可以反映動(dòng)脈炎的具體情況；如何有效控制CRP、纖維蛋白原、D-二聚體的異常，可以改善或糾正動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展，減少心腦血管病的發(fā)生。

本資料采用丹參酮IIa聯(lián)用阿托伐他汀治療2型糖尿病頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊其機(jī)制考慮為丹參酮IIa磺酸鈉是僅取自活血藥物丹參的根部，并提煉其最有效脂溶性成分-丹參酮IIa，經(jīng)磺酸化再加鈉改良為分子結(jié)構(gòu)。從而使丹參酮IIa具有更強(qiáng)親水性和更高的生物利用度。丹參酮IIa磺酸鈉注射液具有抗炎、抗氧化、改善血液流變及抗血栓等作用，能保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞，改善微循環(huán)，阻斷血小板聚集，降低血液粘稠度，促進(jìn)組織修復(fù)，減輕炎癥作用［5］；同時(shí)丹參酮IIa分子結(jié)構(gòu)與膽固醇相似，可以通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)機(jī)制，抑制膽固醇在動(dòng)脈中的沉積，顯著抑制動(dòng)脈粥樣硬化的形式和調(diào)脂、降脂作用［6，7］。他汀類藥物能降低心血管病病死率的調(diào)脂藥物。阿托伐他汀有較強(qiáng)的降脂作用及抗動(dòng)脈硬化作用，能降低血中LDL-C水平，縮小粥樣斑塊內(nèi)脂核，減少粥樣斑塊表面張力，增加血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)NO的合成釋放，改善血管內(nèi)皮功能，并加固斑塊纖維帽，能較好地穩(wěn)定斑塊并使其退縮［8］。本資料結(jié)果顯示，丹參酮IIa磺酸鈉聯(lián)用阿托伐他汀治療2型糖尿病頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，有明顯的抗炎和降脂作用，使血脂與炎癥因子快速下降，有較好的抗動(dòng)脈粥樣硬化作用。

1 Barth JD. An update on carotid ultrasound measurement of intimaemediu thickness. AM J Cardiol, 2002, 49(4A): 32B～38B.

2 Crouse JR, Harpold GH, Kanl FR, et a1. Evaluation of a scoring system for extracranial carotid atherosclerosis extent with B-mode ultrasound. Stroke, 1986, 17: 270～275.

3 孫明瑾, 李雪鐸, 陳世清, 等. 2型糖尿病血清C反應(yīng)蛋白及血細(xì)胞變化. 中國(guó)醫(yī)師雜志. 2005, 7(11):1557～1558.

4 Ross R. Atherosclemsis an inflammastory disease. New Engl J med. 1999, 340(2):115～126.

5 王樹鳳.丹參酮IIa磺酸鈉治療2型糖尿病患者炎性標(biāo)志物的影響. 中國(guó)現(xiàn)代藥物應(yīng)用. 2005, 5(10):66～67.

6 陳文英, 唐富天, 陳少銳, 等. 丹參酮IIa對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的防御作用研究. 中國(guó)藥房. 2008, 19(12): 885～887.

7 古練權(quán), 劉培慶, 李貴華. 丹參酮IIa用于制備預(yù)防和治療動(dòng)脈粥樣硬化的藥物. 中國(guó)專利:CN1426782, 2003-07-02.

8 Saito S, Takayama T, Honye J et al. Effect of lipid-lowering therapy on plague volume and composition in patient with coronary artery disease evaluated by three dimensional intravascular ultrasound. 中國(guó)循環(huán)雜志, 2002, 11: 143～145.

314501 浙江省桐鄉(xiāng)市第三人民醫(yī)院內(nèi)分泌科