吳文海

幽門螺桿菌(helicobacter pylori，Hp)感染是慢性活動(dòng)性胃炎、消化性潰瘍的重要病因，與胃癌、胃黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤的發(fā)生密切相關(guān)。根除Hp對(duì)緩解臨床癥狀、治愈消化性潰瘍、預(yù)防潰瘍復(fù)發(fā)、預(yù)防癌變等均有重要意義［1］。目前對(duì)于Hp相關(guān)性消化性潰瘍，我國(guó)廣泛應(yīng)用的一線治療方案為質(zhì)子泵抑制劑(PPI)三聯(lián)療法［2］。但隨著Hp治療的廣泛開(kāi)展，耐藥性問(wèn)題凸顯出來(lái)，Hp根除率逐漸下降，PPI三聯(lián)療法效果明顯降低［3］。因此，探尋更有效的治療方案是目前臨床亟須解決的問(wèn)題。枸櫞酸鉍雷尼替丁(RBC)與抗菌藥聯(lián)用有協(xié)同作用，根除Hp受耐藥的影響小，同時(shí)患者耐受良好，療程費(fèi)用適中，是目前國(guó)際消化界普遍推薦的根除Hp一線用藥方案之一。為提高初次治愈率，我國(guó)提出可將四聯(lián)療法作為根除Hp的一線治療方案［4］。雷貝拉唑是一種新型PPI，具有快速、強(qiáng)效、持久的抑酸作用，其效果優(yōu)于第1代PPI如奧美拉唑等。本研究對(duì)2011年5月—2012年5月中山市火炬開(kāi)發(fā)區(qū)醫(yī)院應(yīng)用雷貝拉唑四聯(lián)療法及RBC三聯(lián)療法治療Hp相關(guān)性消化性潰瘍的效果進(jìn)行對(duì)比觀察，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象與分組 選擇2011年5月—2012年5月在中山市火炬開(kāi)發(fā)區(qū)醫(yī)院治療的Hp相關(guān)性消化性潰瘍78例，均符合文獻(xiàn)［5］中消化性潰瘍的診斷標(biāo)準(zhǔn)。入選標(biāo)準(zhǔn):①有不同程度的上腹痛、反酸、惡心、燒心等相關(guān)癥狀;②14C-尿素呼氣試驗(yàn)陽(yáng)性;③胃鏡檢查證實(shí)為活動(dòng)性胃潰瘍或十二指腸潰瘍;④潰瘍直徑0．3～2．0 cm，潰瘍數(shù)目≤2個(gè)，且為單純性潰瘍;⑤治療前1周未接受過(guò)鉍劑、抗生素、抗酸劑及非甾體類抗炎藥治療;⑥該臨床試驗(yàn)通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核，患者自愿參加該試驗(yàn)且均簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn):①心、肝、腎功能異常者;②對(duì)試驗(yàn)藥物過(guò)敏者;③妊娠及哺乳期婦女;④有影響Hp根除的其他因素，如多發(fā)性、復(fù)合性潰瘍，食管潰瘍，吻合口潰瘍，應(yīng)激性潰瘍，穿透性潰瘍已形成包裹者，肝源性潰瘍;⑤拒絕外科治療的特殊潰瘍;⑥伴有胃癌、胃泌素瘤等其他嚴(yán)重疾病或嚴(yán)重并發(fā)癥(如上消化道大出血、幽門梗阻等)者;⑦未完成療程者。78例以隨機(jī)數(shù)字法分為兩組，雷貝拉唑四聯(lián)療法組(四聯(lián)組)39例，男24例，女15例;年齡(45．0±9.5)歲;胃潰瘍27例，十二指腸潰瘍12例;病程(12．3±6．5)個(gè)月。RBC 三聯(lián)療法組(三聯(lián)組)39例，男26 例，女13 例;年齡(45．2 ±9．3)歲;胃潰瘍25例，十二指腸潰瘍14例;病程(12．5±6．8)個(gè)月。兩組性別、年齡、病變類型、病程等比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0．05)，具有可比性。

1.2 治療方法 ①四聯(lián)組:雷貝拉唑膠囊(上海信誼藥廠有限公司，批號(hào):120432，早、晚餐前10 mg口服，2/d)+克拉霉素(揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)，批號(hào):120223，500 mg口服，2/d)+左氧氟沙星(揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)，批號(hào):120356，500 mg口服，1/d)+枸櫞酸鉍鉀(麗珠集團(tuán)麗珠制藥，批號(hào):111235，早、晚餐前150 mg口服，2/d)，7 d后單服雷貝拉唑10 mg，1/d，連用3周，療程為4周。②三聯(lián)組:RBC(常州蘭陵制藥公司，批號(hào):120128，350 mg口服，2/d)+克拉霉素(同四聯(lián)組)+左氧氟沙星(同四聯(lián)組)，7 d后單服RBC 350 mg，2/d，連用3 周，療程為4周。

1.3 觀察指標(biāo) 治療4周后停藥，比較兩組臨床癥狀療效、Hp根除率、潰瘍愈合率及不良反應(yīng)。

1.3.1 臨床癥狀療效判定標(biāo)準(zhǔn)［6］:胃腸道臨床癥狀評(píng)定標(biāo)準(zhǔn):分別于治療1、4周后，記錄患者胃腸道癥狀(包括腹痛、腹脹、反酸、燒心等)的程度及頻度。癥狀程度分為0～3級(jí)，其中無(wú)癥狀，為0級(jí);輕度:感覺(jué)到有癥狀，但易于接受，為1級(jí);中度:有明顯不適，足以干擾正?；顒?dòng)，為2級(jí);重度:不能從事正常活動(dòng)，為3級(jí)。癥狀頻度分為1～4級(jí)，1級(jí)為無(wú)發(fā)作;2級(jí)為偶發(fā):不是每天都發(fā)生，每次持續(xù)數(shù)分鐘后緩解;3級(jí)為常發(fā):每天發(fā)生，每次持續(xù)數(shù)分鐘后緩解;4級(jí)為頻發(fā):每天反復(fù)發(fā)作，每次持續(xù)數(shù)小時(shí)。臨床療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn):根據(jù)胃腸道癥狀程度及頻度變化分為:①顯效:癥狀改善2級(jí)及以上，或者癥狀完全消失，發(fā)作頻度1級(jí)或降低2個(gè)等級(jí);②有效:癥狀改善1級(jí)，發(fā)作頻度降低1或2個(gè)等級(jí);③無(wú)效:癥狀無(wú)改善或加重，發(fā)作頻度不變或等級(jí)上升。治療后胃腸道癥狀消失或程度/發(fā)作頻度降低1級(jí)以上即為癥狀緩解，緩解率(%)=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.3.2 Hp根除及潰瘍愈合標(biāo)準(zhǔn)［7］:Hp根除標(biāo)準(zhǔn):療程結(jié)束后復(fù)查14C-尿素呼氣試驗(yàn)，陰性表示Hp根除，陽(yáng)性為無(wú)效。潰瘍愈合標(biāo)準(zhǔn)［6］:治愈:潰瘍及周圍炎癥消失或內(nèi)鏡下分期為S2期;顯效:潰瘍消失，仍有炎癥，內(nèi)鏡下為S1期;有效:潰瘍面積縮?。?0%以上，內(nèi)鏡下為H期;無(wú)效:潰瘍面積縮小≤50%，內(nèi)鏡下為H或A期。愈合率(%)=(治愈例數(shù)+顯效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.3.3 不良反應(yīng):記錄服藥過(guò)程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)，包括惡心、嗜睡、失眠、頭暈、皮疹、腹瀉和便秘等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 18．0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料以率(%)表示，采用χ2檢驗(yàn)，α=0．05為檢驗(yàn)水準(zhǔn)。

2 結(jié)果

2.1 臨床癥狀療效比較 三聯(lián)組2例因并發(fā)穿孔轉(zhuǎn)外科治療，四聯(lián)組1例中途失訪。兩組治療1、4周后臨床癥狀緩解率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組幽門螺桿菌相關(guān)性潰瘍臨床癥狀療效比較(例)

2.2 Hp根除率及潰瘍愈合率比較 治療4周后三聯(lián)組與四聯(lián)組 Hp根除率(91．9%，34/37;94．7%，36/38)和潰瘍愈合率(70．3%，26/37;84．2%，32/38)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0．244，P=0.674;χ2=2．078，P=0.176)。

2.3 不良反應(yīng) 三聯(lián)組發(fā)生不良反應(yīng)7例(18.9%)，四聯(lián)組9例(23．7%)，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0．254，P=0.615)。兩組不良反應(yīng)主要為腹瀉、腹脹、惡心、頭痛、頭暈等消化和神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，其中以腹瀉和惡心癥狀多見(jiàn)，癥狀較輕，患者均能耐受，不影響后續(xù)治療，未予處理。4周后隨訪，上述癥狀消失?；颊哂盟幥昂笱⒛?、糞常規(guī)及肝、腎功能均無(wú)異常。

3 討論

消化性潰瘍是一種反復(fù)發(fā)作的慢性疾病，其發(fā)病機(jī)制尚未完全明了［8］。近年來(lái)研究表明，胃酸分泌過(guò)多、Hp感染和胃黏膜保護(hù)作用減弱等因素是引起消化性潰瘍的主要環(huán)節(jié)，特別是Hp感染被認(rèn)為是導(dǎo)致消化性潰瘍的主要因素［9］。而近年來(lái)，臨床針對(duì)Hp感染的治療中，因患者依從性、抑酸程度、抗生素耐藥等多方面的原因?qū)е率〉那闆r越來(lái)越多［10］。有文獻(xiàn)報(bào)道標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法有近20%的患者根除Hp失敗，抗生素耐藥被認(rèn)為是根除失敗的主要原因，其中甲硝唑的耐藥性問(wèn)題尤為突出，耐藥率為20% ～90%，其他如克拉霉素為1% ～20%、阿莫西林平均為3%，且耐藥率逐年上升［11］。選擇新的、有效的抗Hp藥物，是提高根除率的關(guān)鍵。本研究結(jié)果顯示，兩組治療1、4周后癥狀緩解率及治療4周后Hp根除率和潰瘍愈合率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，不良反應(yīng)發(fā)生率差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，不良反應(yīng)以腹瀉和惡心癥狀多見(jiàn)，患者均能耐受，不影響后續(xù)治療，未予處理，療程結(jié)束后癥狀消失。以上結(jié)果表明，三聯(lián)組及四聯(lián)組的Hp根除率比經(jīng)典PPI三聯(lián)療法［12］明顯提高，說(shuō)明雷貝拉唑四聯(lián)療法及RBC三聯(lián)療法對(duì)Hp相關(guān)性消化性潰瘍是有效、安全的，提示兩種療法在療效方面具有等效性，考慮原因?yàn)镽BC三聯(lián)療法實(shí)質(zhì)為四聯(lián)療法的變異。

雷貝拉唑克服了第1代PPI起效慢、用藥后不能持久抑酸、常出現(xiàn)夜間酸反跳等共同的局限性。雷貝拉唑很少依賴細(xì)胞色素P450(CYP)、CYP2C19代謝，能強(qiáng)效抑酸，有利于提高Hp根除率［13］。RBC是雷尼替丁與枸櫞酸鉍在特定條件下反應(yīng)所形成的具有一定結(jié)構(gòu)的鹽，并非兩種物質(zhì)的簡(jiǎn)單混合，是雷尼替丁的一種新的鹽類，將雷尼替丁的抑制胃酸分泌作用與鉍劑的胃黏膜保護(hù)及殺滅Hp的作用結(jié)合起來(lái)，兼具鉍劑和H2受體拮抗劑的生物活性，具有獨(dú)特的理化特性。RBC具有抑制胃酸分泌、保護(hù)胃黏膜、抑制胃蛋白酶活性及抑制Hp生長(zhǎng)等有效的抗?jié)儥C(jī)制［14］。左氧氟沙星是氟喹諾酮類抗生素，現(xiàn)已有多項(xiàng)研究表明左氧氟沙星可安全、有效地用于初次和補(bǔ)救性抗Hp的治療［15］。本文兩種治療方案中的鉍劑在酸性環(huán)境下變?yōu)殂G酸衍生物，可以直接殺滅Hp;此外鉍劑本身為胃黏膜保護(hù)劑，可覆蓋在胃黏膜表面，對(duì)受損黏膜起保護(hù)作用，促進(jìn)潰瘍組織的修復(fù)和愈合［16］。本研究表明，雷貝拉唑四聯(lián)療法及RBC三聯(lián)療法治療Hp相關(guān)性消化性潰瘍的療效顯著，與以上藥物的特性及組合分不開(kāi)。

綜上所述，雷貝拉唑四聯(lián)療法及RBC三聯(lián)療法治療Hp相關(guān)性消化性潰瘍安全、高效，均可作為治療Hp相關(guān)性消化性潰瘍的一線方案，也可嘗試用于標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法治療失敗后的補(bǔ)救和復(fù)發(fā)治療。

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