韓苗苗何 慶 施 遙馮 靖 陳寶元

綜述

睡眠呼吸暫停模式間歇低氧對(duì)心腦血管的影響

韓苗苗1何 慶2△施 遙2馮 靖3△陳寶元3

阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）的特點(diǎn)是睡眠期間反復(fù)發(fā)生氣道阻塞導(dǎo)致間歇性低氧（IH）、高碳酸血癥、睡眠片段化和胸內(nèi)壓改變。其中，IH與高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病、心律失常、腦卒中、心衰和猝死等病理生理過(guò)程相關(guān)。OSA模式下IH會(huì)導(dǎo)致代謝調(diào)節(jié)異常、內(nèi)皮功能障礙、系統(tǒng)性炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激反應(yīng)及神經(jīng)體液的變化，可增加心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。本文主要描述了目前對(duì)IH導(dǎo)致各種心血管疾病的發(fā)病機(jī)制的理解。

睡眠呼吸暫停,阻塞性；缺氧；高血壓；動(dòng)脈粥樣硬化；冠心病；心律失常,心性；卒中；猝死；心力衰竭；綜述；間歇低氧

阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）的特點(diǎn)是睡眠期間反復(fù)發(fā)生氣道阻塞導(dǎo)致間歇性低氧（IH）、高碳酸血癥、睡眠片段化和胸內(nèi)壓改變，影響2％的中年女性和4％的中年男性[1]。OSA模式下IH是多種心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，參與到各種心血管疾病的發(fā)病機(jī)制中，包括高血壓[2]、動(dòng)脈粥樣硬化[3]、冠心病[4]、心律失常[5]、腦卒中[6]、心衰（HF）[7]和猝死[8]等。

1 高血壓

大量研究發(fā)現(xiàn)OSA模式下IH可造成神經(jīng)系統(tǒng)、循環(huán)和血管因子、炎性介質(zhì)和轉(zhuǎn)錄因子等的改變，促進(jìn)高血壓的發(fā)生及發(fā)展。IH通過(guò)增強(qiáng)交感神經(jīng)活性，增加腎上腺兒茶酚胺分泌，增強(qiáng)化學(xué)反射敏感性，減弱壓力反射使血壓升高[9]。慢性間歇低氧（CIH）能夠?qū)е掳滋斐掷m(xù)的交感神經(jīng)興奮和血管變化，機(jī)制包括增強(qiáng)外周化學(xué)感受器敏感性和直接影響交感神經(jīng)調(diào)節(jié)的中樞位點(diǎn)[10]。CIH增強(qiáng)頸動(dòng)脈體化學(xué)感受器敏感性是激活交感神經(jīng)系統(tǒng)的主要機(jī)制。Prabhakar等[9]的研究表明CIH可激活外周化學(xué)感受器，反射性增加交感神經(jīng)系統(tǒng)活化和血管緊張素（Ang）Ⅱ生成，從而增強(qiáng)血管收縮活性。在IH環(huán)境下，循環(huán)和組織因子活性氧（ROS）、AngⅡ和內(nèi)皮素（ET）-1能夠促進(jìn)高血壓發(fā)生。ROS通過(guò)導(dǎo)致炎癥反應(yīng)、血管內(nèi)皮功能障礙、血管重建和血管收縮，造成高血壓。IH導(dǎo)致ROS生成增多，一氧化氮（NO）被消耗，NO生物利用度下降，血管舒張受損，進(jìn)而血壓升高。有研究顯示CIH主要影響腎素-血管緊張素-醛固酮在血清、腎組織和腎小動(dòng)脈的水平，與血壓水平密切相關(guān)[11]。ET-1是一種在血管和頸動(dòng)脈體的血管球細(xì)胞表達(dá)的強(qiáng)烈的血管收縮肽。CIH時(shí)，缺氧誘導(dǎo)因子（HIF）-1啟動(dòng)ET-1基因，誘導(dǎo)其在心肌和血管內(nèi)皮等細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄增加，CIH通過(guò)ET-1依賴性血管收縮促進(jìn)高血壓進(jìn)展[12]。

炎癥因子增多與血管損傷及高血壓相關(guān)，炎癥通過(guò)破壞血管內(nèi)皮從而打亂內(nèi)皮介導(dǎo)的血管舒張使血壓升高。核因子（NF）-κB、激活T細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子家族的核因子（NFATc）和HIF-1等轉(zhuǎn)錄因子參與IH誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)和相關(guān)血管損傷，而且氧化應(yīng)激和內(nèi)皮功能障礙都可能是炎癥通路激活的結(jié)果。在細(xì)胞核中，NF-κB通過(guò)上調(diào)多種促炎因子轉(zhuǎn)錄介導(dǎo)炎癥和免疫反應(yīng)，如炎性因子[白介素（IL）-6]和腫瘤壞死因子（TNF）-α]、趨化因子（單核細(xì)胞趨化蛋白-1）、表面黏附分子[細(xì)胞間黏附分子（ICAM）-1]和酶類[誘導(dǎo)性一氧化氮合酶（iNOS）、環(huán)氧合酶-2]。細(xì)胞和動(dòng)物模型研究證明，IH可增強(qiáng)NF-κB和其下游產(chǎn)物的活性[2]。NFATc是另一個(gè)與IH小鼠模型發(fā)生高血壓相關(guān)的因素。研究證明，IH所致小鼠系統(tǒng)性高血壓與NFATc3在主動(dòng)脈和腸系膜動(dòng)脈激活有關(guān)[2]。IH還可以通過(guò)ROS生成激活NFATc。NFATc活化不僅在調(diào)節(jié)免疫和炎癥反應(yīng)中起重要作用，在血管發(fā)育也同樣重要，它可維持血管平滑肌細(xì)胞（VSMC）的收縮表型并調(diào)節(jié)VSMC收縮性。HIF-1是一個(gè)結(jié)合低氧反應(yīng)元素靶基因激活子的轉(zhuǎn)錄因子，通過(guò)增加促炎細(xì)胞生成參與炎癥反應(yīng)，促進(jìn)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）的基因轉(zhuǎn)錄[13]。HIF-1對(duì)IH誘導(dǎo)高血壓的貢獻(xiàn)可能還涉及上調(diào)ET-1含量。

2 動(dòng)脈粥樣硬化

動(dòng)脈粥樣硬化是血管壁的慢性炎癥，硬化斑塊形成的條件包括血管內(nèi)皮損傷、系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)和血液動(dòng)力學(xué)改變。內(nèi)皮細(xì)胞完整是維護(hù)體內(nèi)穩(wěn)態(tài)和血管新生的重要因素，IH導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能受損是OSA患者動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵因素[1]。氧應(yīng)激對(duì)血管環(huán)境干擾的積累導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷，被認(rèn)為是動(dòng)脈粥樣硬化早期重要的發(fā)病機(jī)制。血管內(nèi)皮損害的諸多危險(xiǎn)因素都與內(nèi)皮細(xì)胞凋亡相關(guān)。IH通過(guò)激活細(xì)胞死亡受體和線粒體依賴凋亡途徑促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡。細(xì)胞因子、活化的血小板或被氧化的低密度脂蛋白也都是IH促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡的介質(zhì)。多形核白細(xì)胞（PMNs）能產(chǎn)生ROS并釋放白三烯和蛋白水解酶，從而直接誘導(dǎo)血管內(nèi)皮損傷。PMNs凋亡是一個(gè)阻止炎癥反應(yīng)的基本機(jī)制。IH通過(guò)上調(diào)NF-κB延遲PMNs凋亡以延長(zhǎng)其功能壽命[14]。PMNs還可以增加促凝血性，這些都能促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞損傷和功能障礙。此外，內(nèi)皮微粒（EMPs）可使患者容易發(fā)生內(nèi)皮損傷或動(dòng)脈粥樣硬化[15]，而在OSA患者，IH導(dǎo)致的氧應(yīng)激和炎癥反應(yīng)促進(jìn)EMPs釋放。

現(xiàn)在認(rèn)為炎癥、氧化應(yīng)激參與了動(dòng)脈粥樣硬化的啟動(dòng)和進(jìn)展。近來(lái)關(guān)于探索動(dòng)脈粥樣硬化和OSA的研究關(guān)注于轉(zhuǎn)錄因子NF-κB。Han等[16]研究表明，IH誘導(dǎo)氧化和炎癥應(yīng)激的早期通過(guò)內(nèi)皮細(xì)胞NF-κB和氧化苦參堿（Nrf2/HO）-1通路導(dǎo)致細(xì)胞凋亡加速。瘦素和脂聯(lián)素是由脂肪細(xì)胞分泌的調(diào)節(jié)代謝途徑的激素，兩者都被發(fā)現(xiàn)可通過(guò)抑制胰島素抵抗而在動(dòng)脈粥樣硬化中發(fā)揮重要作用。Reinke等[17]的研究顯示所有類型的缺氧均致瘦素水平升高。免疫激活是炎癥或免疫學(xué)機(jī)制導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的早期步驟。T細(xì)胞通過(guò)細(xì)胞因子的產(chǎn)生直接導(dǎo)致血管損傷，在動(dòng)脈粥樣硬化和斑塊形成中扮演重要角色。在OSA患者，單核細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞表達(dá)活化表型，導(dǎo)致黏附力、自由基和對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的細(xì)胞毒性均增加[18]。

在OSA患者，另一個(gè)可能導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的因素是夜間反復(fù)發(fā)作的缺氧造成血液高凝狀態(tài)。IH暴露可以提高血清HIF-1α和促紅細(xì)胞生成素水平及紅細(xì)胞生成，從而導(dǎo)致血紅蛋白濃度和紅細(xì)胞比容增加，血黏度升高。另外，血小板在凝血過(guò)程中發(fā)揮重要作用，研究表明，CIH使血小板聚集加強(qiáng)，且血小板活性的加強(qiáng)程度與睡眠過(guò)程中氧去飽和的加重相關(guān)[19-20]。再者，已知EMPs對(duì)凝血有直接影響，當(dāng)頸動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)除去動(dòng)脈粥樣硬化斑塊時(shí)，EMPs促進(jìn)斑塊形成和蔓延從而增加血栓的形成[21]。

3 冠心病

CIH使心肌梗死更易發(fā)生[22]，一方面，IH造成的冠狀動(dòng)脈粥樣硬化在OSA患者發(fā)生冠心病中發(fā)揮重要作用；另一方面，冠脈血流和心肌收縮解偶聯(lián)引發(fā)心肌缺血，造成OSA患者發(fā)生冠心病。

導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素有：血脂異常、高血壓、吸煙、糖尿病和糖耐量異常、肥胖，以及OSA、血同型半胱氨酸增高、病毒衣原體感染等?，F(xiàn)有研究已經(jīng)證明了IH可以導(dǎo)致高血壓、血脂異常、糖尿病和糖耐量異常，從而間接導(dǎo)致冠心病的發(fā)生。研究表明，血同型半胱氨酸增高是動(dòng)脈粥樣硬化和心血管疾病的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素[23]。對(duì)OSA患者的研究顯示OSA患者組血清同型半胱氨酸水平高于空白對(duì)照組[24]。另外，IH可以導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化。暴露于IH的小鼠主動(dòng)脈內(nèi)膜-中膜厚度增加并出現(xiàn)斑塊[9]。而且，ET-l升高可以促進(jìn)心肌及血管收縮、冠狀動(dòng)脈痙攣、血管平滑肌細(xì)胞增殖等，引起動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的破壞，進(jìn)一步引發(fā)白細(xì)胞黏附，加快動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展和促進(jìn)急性冠脈綜合征的發(fā)生。正常情況下，呼吸暫停后期心率增快、血壓升高，心肌氧需求量最大，而心肌對(duì)缺氧的耐受能力有限，為了適應(yīng)增大的氧需求量，冠脈血流量會(huì)相應(yīng)增大，此即血流-代謝偶聯(lián)。在OSA患者此偶聯(lián)被破壞，可能是冠狀動(dòng)脈血管內(nèi)皮損傷導(dǎo)致的[25]。

4 心律失常

呼吸暫停誘導(dǎo)的缺氧對(duì)房性和室性心律失常起強(qiáng)大的刺激作用，IH時(shí)重復(fù)的氧化應(yīng)激可能促進(jìn)心肌重構(gòu)而導(dǎo)致房顫[22,26]，嚴(yán)重的血氧不足事件會(huì)導(dǎo)致室性異位搏動(dòng)，重復(fù)的缺血性損害能導(dǎo)致急性血液動(dòng)力學(xué)應(yīng)激，進(jìn)而促進(jìn)心室纖維化，或促發(fā)睡眠中的室性心律失常和猝死。此外，伴隨于IH的自主神經(jīng)系統(tǒng)的激活和氧化應(yīng)激增加，可能導(dǎo)致心臟細(xì)胞損傷和心肌興奮性改變。這些改變都能導(dǎo)致心臟節(jié)律變化。OSA模式下IH促進(jìn)動(dòng)脈血栓形成，同時(shí)在升高房顫腦血管并發(fā)癥和心源性猝死的風(fēng)險(xiǎn)發(fā)揮重要作用[26]。因此，觀察到有夜間心律失常發(fā)作的患者應(yīng)考慮評(píng)估可能存在的OSA[5]。

5 腦卒中

眾所周知，腦卒中是全球死亡第二大原因，也是導(dǎo)致終身殘疾的首要原因。在OSA患者，不僅腦卒中患病率增加，而且預(yù)后也更嚴(yán)重[6]。研究表明，OSA是腦卒中的潛在原因，它可以通過(guò)導(dǎo)致高血壓、糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化、心房纖顫等危險(xiǎn)因素而造成腦卒中[27]。IH導(dǎo)致腦卒中的潛在機(jī)制包括腦血流量減少和自動(dòng)調(diào)節(jié)能力下降。

OSA模式下IH往往在早期即導(dǎo)致頸動(dòng)脈粥樣硬化，出現(xiàn)頸動(dòng)脈狹窄，從而造成腦血流量降低。OSA模式下IH導(dǎo)致腦血管病風(fēng)險(xiǎn)增高還可能與凝血功能障礙、血漿黏度升高以及血小板增殖相關(guān)。由于長(zhǎng)期反復(fù)低氧，OSA患者紅細(xì)胞生成素分泌增加，導(dǎo)致繼發(fā)性紅細(xì)胞增多和血液黏滯度增高；同時(shí)，在IH導(dǎo)致的慢性炎癥反應(yīng)刺激下，紅細(xì)胞比容水平升高，血小板聚集性顯著增強(qiáng)，這些血液成分改變使血液黏滯度顯著升高并易導(dǎo)致血栓形成，導(dǎo)致腦血流量下降[19]。當(dāng)腦動(dòng)脈壓在60～160 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）變化時(shí)，腦血管系統(tǒng)的自動(dòng)調(diào)節(jié)能維持腦血流量在一個(gè)恒定值，這有助于保持腦組織環(huán)境平衡[28]。OSA模式下IH應(yīng)激可能使腦血管對(duì)低灌注和高碳酸血癥反應(yīng)力下降，從而導(dǎo)致腦卒中。

6 心衰與猝死

一般來(lái)說(shuō)，在睡眠期間心率和血壓的平均水平比清醒的時(shí)候低，因?yàn)樗呤切难芊潘傻臅r(shí)期[7]。睡眠呼吸暫停打斷了這種放松，從而造成各種心血管不良后果，OSA模式下IH引起氧化應(yīng)激，產(chǎn)生ROS，并引發(fā)炎癥反應(yīng)，然后促進(jìn)血管內(nèi)皮損傷和動(dòng)脈粥樣硬化，因此發(fā)生心肌缺血和冠心病[29]，心肌缺血和心臟炎癥途徑激活可以導(dǎo)致房性和室性心律失常，所有這些都可以促進(jìn)HF的發(fā)生和發(fā)展[7]。OSA模式下的缺氧還可能直接影響心臟功能[7]。IH誘發(fā)心血管事件與化學(xué)反射增加、壓力反射減弱相關(guān)，導(dǎo)致交感腎上腺功能亢進(jìn)、近端組織重建、早期血流動(dòng)力學(xué)改變，并使外周血管敏感性下降；在反復(fù)呼吸暫?；颊呒癈IH動(dòng)物模型均表現(xiàn)出交感神經(jīng)活性提高和血漿兒茶酚胺水平升高[9]。交感神經(jīng)活性增強(qiáng)使心衰患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)增加，可能與導(dǎo)致心臟β腎上腺素能受體脫敏、肌細(xì)胞損傷與壞死及高血壓有關(guān)；減弱心臟迷走神經(jīng)增快心率及減少高頻心率變異性的活性，也可能導(dǎo)致心律失常和死亡風(fēng)險(xiǎn)增加[7]。另外，IH上調(diào)TNF-α、IL-6和腦利鈉肽的mRNA表達(dá)，增加超氧化物生成，誘導(dǎo)心肌細(xì)胞肥大、核畸形、線粒體變性和間質(zhì)纖維化[30]；從而，左心室收縮功能障礙，導(dǎo)致HF。在一般人群中，心源性猝死在早上6點(diǎn)和中午12點(diǎn)之間發(fā)生最頻繁；相比之下，OSA患者心源性猝死通常發(fā)生在晚上。心肌梗死和心律失常都是OSA患者夜間猝死的原因。因此，OSA可以通過(guò)導(dǎo)致心肌缺血和心律失常而引發(fā)睡眠期間猝死。結(jié)合以上討論，由于OSA模式下IH可以引起心肌缺血[22]和室性心律失常[5]，OSA模式下IH與心源性猝死風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，尤其是在晚上。夜間發(fā)作心肌梗死的患者可能有潛在的睡眠呼吸暫停，應(yīng)該進(jìn)行篩查。

綜上，IH是OSA的主要病生理特點(diǎn)。IH觸發(fā)氧化應(yīng)激、系統(tǒng)炎癥和交感神經(jīng)激活導(dǎo)致代謝調(diào)節(jié)異常、內(nèi)皮功能障礙及神經(jīng)體液的變化等多種機(jī)制導(dǎo)致各種心血管疾病的發(fā)生和進(jìn)展。

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（2014-02-08收稿 2014-05-08修回）

（本文編輯 李國(guó)琪）

The Impact of Intermittent Hypoxia from Obstructive Sleep Apnea on Cardiovascular and Cerebrovascular Diseases

HAN Miaomiao1,HE Qing2△,SHI Yao2,FENG Jing3△,CHEN Baoyuan3
1 Department of Endocrinology,Tianjin Xiqing Hospital,Tianjin 300380,China;2 Department of Endocrinology, 3 Department of Respiratory Medicine,General Hospital of Tianjin Medical University
△

E-mail:zyyhxkfj@126.com

Obstructive sleep apnea(OSA)is characterized by repeated intermittent hypoxia(IH),hypercapnia,sleep fragmentation and intrathoracic pressure change.IH is related to the clinical pathophysiological processes of hypertension, atherosclerosis,coronary heart disease,arrhythmia,stroke,heart failure and sudden death.IH from OSA can lead to metabolic dysregulation,endothelial dysfunction,systemic inflammation,oxidative stress and the change of nerve body fluids,which has been shown to increase the risk of cardiovascular diseases.This study mainly describes the pathogenesis of IH leading to the various cardiovascular diseases.

sleep apnea,obstructive;anoxia;hypertension;atherosclerosis;coronary disease;arrhythmias,cardiac; stroke;death,sudden;heart failure;review;intermittent hypoxia

R54，R743

A

10.3969/j.issn.0253-9896.2014.09.028

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81170740,81270144, 30800507)；天津市自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(043607911)；天津市科技支撐計(jì)劃資助項(xiàng)目(09ZCZDSF04500)

1天津市西青醫(yī)院內(nèi)分泌科（郵編300380）；2天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院內(nèi)分泌科，3呼吸科

△審校者及通訊作者 E-mail:zyyhxkfj@126.com