吳玖斌，謝雁鳴，王連心△，陳弘東，李 蒙

(1.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所，北京 100700；2.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院望京醫(yī)院，北京 100102；3.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院，北京 100053)

惡性腫瘤是指惡性細(xì)胞不受控制的進(jìn)行性增長(zhǎng)和擴(kuò)散，浸潤(rùn)和破壞周圍正常組織，可以經(jīng)血管、淋巴管和體腔擴(kuò)散轉(zhuǎn)移到身體其他部位的疾病。對(duì)于惡性腫瘤的治療，目前尚無很好的控制療法。西醫(yī)主要運(yùn)用放療、化療、手術(shù)及免疫治療，但毒性反應(yīng)和副作用很大，中醫(yī)藥輔助治療可兼顧局部與全身，能有效地減輕西醫(yī)治療的毒性反應(yīng)和副作用，且能有效提高生活質(zhì)量。

參麥注射液參是由紅參、麥冬組成的中藥制劑，具有益氣固脫、養(yǎng)陰生津、生脈的功效。從中醫(yī)角度分析，參麥注射液有益氣扶正之功，能提高機(jī)體抗病能力，正如《內(nèi)經(jīng)》云：“正氣存內(nèi)，邪不可干”；其益氣、養(yǎng)陰生津功效，能減輕病人氣陰耗傷之弊，如減輕患者因放化療而呈現(xiàn)出的氣陰虧耗的表現(xiàn)。從現(xiàn)代藥理研究看，其具有抗多臟器缺血、抗炎、增強(qiáng)免疫功能、保護(hù)心臟及減輕某些藥物毒性作用和副作用等[1，2]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為腫瘤為癥瘕，多為氣滯、血瘀、痰凝而成，化療更是耗傷氣陰。參麥注射液益氣固脫、養(yǎng)陰生津及生脈之功，臨床常用于粒細(xì)胞減少、心血管疾病、免疫力低下、腫瘤[3]及各種慢性疾病的輔助治療。

1 資料與方法

1.1 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 有效性研究 納入隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCTs)或半隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(quasi-RCTs)，語(yǔ)種限制為中英文。研究對(duì)象為惡性腫瘤患者，年齡、性別、種族不限。治療組干預(yù)措施是在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用參麥注射液(簡(jiǎn)稱參麥)，用藥方式為靜脈滴注；對(duì)照組為常規(guī)治療，常規(guī)治療除靜臥、營(yíng)養(yǎng)支持、止痛、鎮(zhèn)靜、補(bǔ)充電解質(zhì)外，一般包括放療和化療等。主要結(jié)局指標(biāo)為白細(xì)胞下降發(fā)生率(I、II、III、IV)，次要結(jié)局指標(biāo)為血小板下降發(fā)生率(I、II、III、IV)和生活質(zhì)量改善率。骨髓抑制根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，生活質(zhì)量根據(jù)卡氏(Karnofsky，KPS，百分法)功能狀態(tài)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)。排除以下類型文獻(xiàn)：研究類型不符；文獻(xiàn)綜述；干預(yù)措施/使用方式不符；對(duì)重復(fù)發(fā)表或雷同的文獻(xiàn)，僅保留最后發(fā)表的1篇；對(duì)同一研究多次發(fā)表的情況，僅保留樣本量最大和信息最全的1篇；無本研究關(guān)注指標(biāo)；試驗(yàn)組/對(duì)照組樣本例數(shù)<40例；數(shù)據(jù)不完整或錯(cuò)誤。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

1.1.2 安全性研究 納入所有類型的臨床研究，包括RCTs、quasi-RCTs、臨床對(duì)照研究(CCT)、病例對(duì)照研究、隊(duì)列研究、病例集、不良反應(yīng)個(gè)案報(bào)道等，語(yǔ)種限制為中英文。研究對(duì)象同有效性研究。只要使用參麥注射液的均納入，不論是否合用其他藥物以及對(duì)照組采用何種治療。結(jié)局指標(biāo)為所有報(bào)告因參麥注射液引起的不良反應(yīng)/不良事件(ADR/AE)。

1.2 文獻(xiàn)檢索

以“shenmai”、“shen mai”、“ginseng”、“Chinese herb medcine”、“Chinese traditional medicine herb”、“tumor”、“ cancer”、“chemotherapy”等為檢索詞，檢索Cochrane圖書館、Medline和EMbase；以“參麥”、“腫瘤”、“癌”、“化療”、“正大”“青春寶”、“登峰牌”等為檢索詞，檢索中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)、萬(wàn)方以及中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)，各數(shù)據(jù)庫(kù)的檢索時(shí)間均為各庫(kù)起始年代至2014年4月。尚無Cochrane圖書館相關(guān)資源，故未檢索。

1.3 質(zhì)量評(píng)價(jià)與資料提取

文獻(xiàn)篩選、資料提取及質(zhì)量評(píng)價(jià)均為2人獨(dú)立進(jìn)行，并對(duì)結(jié)果進(jìn)行比對(duì)，如有分歧，通過討論或咨詢第3位評(píng)價(jià)者解決。質(zhì)量評(píng)價(jià)采用Cochrane Reviewer′s Handbook 5.0評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)隨機(jī)分配方法、分配隱藏、盲法、不完整資料、選擇性報(bào)告偏倚和其他偏倚來源等6個(gè)方面內(nèi)容進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.4 資料分析

有效性研究采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.2軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。本研究分析指標(biāo)均為二分類變量，采用比值比(RiskRatio，RR)表示。采用卡方檢驗(yàn),P以及l(fā)2綜合判斷各研究間異質(zhì)性，安全性研究采用描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 數(shù)據(jù)庫(kù)檢索結(jié)果

2.2 有效性研究

2.2.1 納入研究的一般特征 表1顯示，9個(gè)研究共納入1544個(gè)受試者，試驗(yàn)組和對(duì)照組分別為846例和698例，最大樣本量為380例，最小為80例，所有結(jié)局指標(biāo)均為住院期間發(fā)生的情況。9個(gè)研究中有1個(gè)說明采用隨機(jī)數(shù)字表法，其他僅有隨機(jī)字樣而未描述具體方法。所有研究均未提及分配隱藏、盲法、偏倚及失訪等。

2.2.2 白細(xì)胞下降發(fā)生率 圖2顯示，白細(xì)胞I下降發(fā)生率共納入8個(gè)研究，合并顯示RR及95%CI為1.33(1.04,1.71)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。圖3顯示，白細(xì)胞II下降發(fā)生率共納入8個(gè)研究，合并顯示RR及95%CI為0.59(0.48,0.72)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明參麥加常規(guī)組在降低白細(xì)胞II下降發(fā)生率方面優(yōu)于單純常規(guī)治療組。圖4顯示，白細(xì)胞III下降發(fā)生率共納入8個(gè)研究，合并顯示RR及95%CI為0.35(0.19,0.63)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明參麥加常規(guī)組在降低白細(xì)胞III下降發(fā)生率方面優(yōu)于單純常規(guī)治療組。圖5顯示，白細(xì)胞IV下降發(fā)生率共納入8個(gè)研究，合并顯示RR及95%CI為0.25(0.13,0.47)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明參麥加常規(guī)組在降低白細(xì)胞IV發(fā)生率方面優(yōu)于單純常規(guī)治療組。

2.2.3 血小板下降發(fā)生率 圖6顯示，血小板I下降發(fā)生率共納入5個(gè)研究，合并顯示RR及95%CI為0.90(0.56,1.45)，因I2=81%>75%，各研究之間存在高度異質(zhì)性，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。圖7顯示，血小板II下降發(fā)生率共納入5個(gè)研究，合并顯示RR及95%CI為0.70(0.53,0.94)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明參麥加常規(guī)組在降低血小板II下降發(fā)生率方面優(yōu)于單純常規(guī)治療組。圖8顯示，血小板III發(fā)生率共納入5個(gè)研究，合并顯示RR及95%CI為0.26(0.12,0.57)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明參麥加常規(guī)組在降低血小板III發(fā)生率方面優(yōu)于單純常規(guī)治療組。

表1 納入研究基本情況表

注：T：試驗(yàn)組；C：對(duì)照組。1)治療組均是在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用參麥注射液

圖2 白細(xì)胞I下降發(fā)生率森林圖

圖3 白細(xì)胞II下降發(fā)生率森林圖

圖4 白細(xì)胞III下降發(fā)生率森林圖

圖5 白細(xì)胞IV下降發(fā)生率森林圖

圖6 血小板I下降發(fā)生率森林圖

圖7 血小板II下降發(fā)生率森林圖

圖8 血小板III下降發(fā)生率森林圖

圖9 血小板IV下降發(fā)生率森林圖

圖10 生活質(zhì)量改善率森林圖

圖9顯示，血小板IV發(fā)生率共納入5個(gè)研究，合并顯示RR及95%CI為0.16(0.03,0.72)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明參麥加常規(guī)組在降低血小板IV發(fā)生率方面優(yōu)于單純常規(guī)治療組。圖10顯示，生活質(zhì)量改善率共納入2個(gè)研究，合并顯示RR及95%CI為1.97(1.33,2.93)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明參麥加常規(guī)組在生活質(zhì)量改善率方面優(yōu)于單純常規(guī)治療組。

2.3 安全性研究

2.3.1 共納入112個(gè)研究，包括98個(gè)RCT或quasi-RCT和4個(gè)CCT。其中94個(gè)未提及因參麥注射液引起的ADR/AE，5個(gè)報(bào)道未出現(xiàn)ADR，3個(gè)報(bào)道了ADR。鄒彥等[13]報(bào)道了參麥注射液在使用過程中有個(gè)別病人出現(xiàn)一過性面色潮紅，可自行緩解；劉魯明等[14]報(bào)道了參麥靜脈給藥過程中，有4例患者出現(xiàn)皮膚瘙癢，其中2例出現(xiàn)皮疹，中止用藥后即消失；龍建安等[15]報(bào)道了使用參麥注射液過程中，有3例病人出現(xiàn)皮膚瘙癢，1例出現(xiàn)過皮疹，經(jīng)對(duì)癥處理后消失。

2.3.2 病例集共納入8個(gè)研究，7個(gè)未提及ADR/AE，1個(gè)報(bào)道了使用參麥注射液過程中未出現(xiàn)ADR。

2.3.3 不良反應(yīng)個(gè)案報(bào)道共納入4個(gè)研究。王洪燕等[16]報(bào)道了1例70歲男性胃癌術(shù)后患者，靜點(diǎn)參麥注射液40 ml+5%GS500 ml后，當(dāng)天即出現(xiàn)間斷呃逆、上腹不適但未在意。第2天繼續(xù)滴注，約30 min后出現(xiàn)煩躁不安、精神緊張、面色潮紅、呃逆頻作，繼則出現(xiàn)惡心嘔吐物約200 ml，血壓下降等?？紤]膽汁反流刺激吻合口致出血，即給予立即止血、凝血酶止血等處理，未再出血，3 d后諸癥消失。舒春花等[17]報(bào)道了1例60歲男性粒細(xì)胞肉瘤患者，當(dāng)日18∶30靜點(diǎn)參麥注射液50 ml+5%GS250 ml+水溶性維生素1.0 g后，無明顯不適，20∶35患者出現(xiàn)四肢瘙癢、呼吸急迫、喉頭水腫，考慮因參麥引起的過敏反應(yīng)立即停止輸液，給予地塞米松5 mg靜推，并予吸氧，癥狀稍有好轉(zhuǎn)；20∶37再次給予地塞米松5 mg靜推，給予葡萄糖酸鈣緩慢靜推后癥狀好轉(zhuǎn)。魏立云[18]報(bào)道了1例52歲女性左乳癌術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者，靜點(diǎn)參麥注射液60 ml+5%GS250 ml10 min后突然出現(xiàn)胸悶、咽喉部不適、發(fā)癢、呼吸急促、不能言語(yǔ)，立即停止滴注，給予非那更、吸氧，約20 min后癥狀緩解。張紅等[19]報(bào)道了1例59歲男性肺癌患者，靜點(diǎn)參麥注射液60 ml+10%GS500 ml 3 d后，患者感到四肢皮膚瘙癢，以雙下肢更甚，四肢伸側(cè)皮膚出現(xiàn)對(duì)稱性斑丘疹且壓之不褪色，部分融合。因患者未用其他藥物，考慮參麥所致，停用后癥狀消失；同時(shí)還報(bào)道了1例37歲男性惡性黑色素瘤患者，靜點(diǎn)參麥注射液60 ml+10%GS500 ml后，當(dāng)日出現(xiàn)四肢及軀干皮膚瘙癢明顯，搔抓后出現(xiàn)散在風(fēng)團(tuán)塊樣斑丘疹，給予爐甘石洗劑外涂后瘙癢減輕，皮疹漸退。次日再次輸入?yún)Ⅺ満螅鲜霭Y狀依然出現(xiàn)，考慮為參麥過敏所致，停用后癥狀消失。

3 討論

3.1 有效性

本系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入的所有研究?jī)H提及采用隨機(jī)，僅1個(gè)研究描述了采用隨機(jī)數(shù)字表的方法，所有研究均未報(bào)告分配隱藏、盲法及失訪等情況。白細(xì)胞總下降發(fā)生率、血小板總下降發(fā)生率森林圖都顯示I2=99%，出現(xiàn)這種高度異質(zhì)性的原因，可能由于各研究者間研究設(shè)計(jì)質(zhì)量及納排標(biāo)準(zhǔn)差異、治療方案不同、藥品劑量不同以及測(cè)量差異等因素所致。因納入原始研究存在多種偏倚，使本研究結(jié)果的精確性受到一定影響。但我們還是可以看出，參麥注射液輔助治療惡性腫瘤，能減輕因化療等治療引起的嚴(yán)重毒副反應(yīng)，如降低白細(xì)胞II、III、IV下降發(fā)生率等，還能相對(duì)提高患者生活質(zhì)量改善率。當(dāng)然，參麥注射液的臨床有效性需前瞻性的研究給予證實(shí)[20]。

3.2 安全性

本系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入?yún)Ⅺ溳o助治療惡性腫瘤所有類型的臨床研究進(jìn)行安全性分析。在用藥方面，未發(fā)現(xiàn)超量使用、滴速過快等不合理用藥。在不良反應(yīng)個(gè)案報(bào)道方面，發(fā)現(xiàn)3例因參麥治療引起的嚴(yán)重不良反應(yīng)，1例上消化道出血，2例嚴(yán)重過敏反應(yīng)，另外還有2例出現(xiàn)皮膚瘙癢、斑丘疹等。在對(duì)照臨床研究中，3個(gè)研究報(bào)道了不良反應(yīng)，主要以皮膚瘙癢、皮疹等為主。建議臨床上靜脈滴注參麥前詳細(xì)詢問患者有無相關(guān)過敏史，滴注時(shí)劑量要適宜，速度不宜過快；在用藥過程中，主動(dòng)詢問有無不適，如發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)立即采取相應(yīng)措施，保證用藥安全。

3.3 啟示

該系統(tǒng)評(píng)價(jià)表明，常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用參麥可以減輕放化療引起的毒副反應(yīng)，如骨髓抑制(白細(xì)胞/血小板下降發(fā)生率)等，還可以改善患者生活質(zhì)量。另筆者發(fā)現(xiàn)，腫瘤標(biāo)志物和惡性腫瘤患者生存率方面的研究甚少，各研究者可從這個(gè)角度進(jìn)一步觀察和證實(shí)參麥注射液等其他藥物的臨床療效[21]。本系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入的研究樣本量小，隨機(jī)方法、分配隱藏、盲法及失訪等描述不全或未提及，研究者們可從這些方面入手，科學(xué)地設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)，提高RCTs質(zhì)量[22]。對(duì)于參麥注射液安全性方面，該評(píng)價(jià)發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，這就要求臨床工作者或研究者要重視上市后藥物安全性評(píng)價(jià)，以期能及時(shí)掌握藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況及影響因素，保證用藥安全[2]，使其更好地服務(wù)于臨床。

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