張沛，支愛華，戴汝平

家族性高膽固醇血癥累及心血管系統(tǒng)的臨床特點(diǎn)分析

張沛，支愛華，戴汝平

目的：評價(jià)家族性高膽固醇血癥（FH）累及心血管系統(tǒng)的臨床特點(diǎn)。

方法：回顧分析2002-01至2013-11我院經(jīng)臨床診斷為FH的14例患者，其中男性10例，女性4例，年齡8～39[（平均 (24.43±9.88）]歲。14例患者均行超聲心動(dòng)圖檢查，11例患者行冠狀動(dòng)脈計(jì)算機(jī)斷層攝影術(shù)（CT） 增強(qiáng)掃描或冠狀動(dòng)脈造影檢查。

結(jié)果：14例患者均有黃色瘤和 （或） 腱黃瘤，其中10例為純合子，4例為雜合子。病變累及左主干10例、前降支8例、回旋支4例、右冠狀動(dòng)脈9例。超聲心動(dòng)圖檢查顯示，14例患者中6例左心室壁普遍肥厚，6例左心室增大，4例左心室功能減低。所有患者主動(dòng)脈均呈粥樣硬化性改變，13例表現(xiàn)為主動(dòng)脈根竇部管壁明顯增厚、鈣化斑塊形成；7例患者主動(dòng)脈瓣受累；10例主動(dòng)脈瓣上狹窄；8例降主動(dòng)脈和（或）腹主動(dòng)脈管腔不規(guī)則、多發(fā)狹窄；1例表現(xiàn)為主動(dòng)脈全程明顯擴(kuò)張，降主動(dòng)脈、腹主動(dòng)脈瘤及大量附壁血栓形成。1例患者行冠狀動(dòng)脈支架置入術(shù)，共5例患者行冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)，2例行主動(dòng)脈瓣上狹窄矯正術(shù)（其中1例患者同時(shí)行冠脈旁路移植手術(shù)）。

結(jié)論： FH患者早發(fā)心血管系統(tǒng)受累，早期明確病變程度及特點(diǎn)為臨床提供治療依據(jù)，對預(yù)防心血管意外的發(fā)生有重要意義。

家族性高膽固醇血癥；早發(fā)冠心?。恢鲃?dòng)脈瓣上狹窄；計(jì)算機(jī)斷層攝影

Objective: To evaluate the clinical characteristics of cardiovascular involvement in patients w ith fam ilial hypercholesterolem ia (FH).

Methods: We retrospectively studied 14 FH patients for their clinical characteristics of cardiovascular involvement.The patients were treated in our hospital from 2002-01 to 2013-11 including 10 male and 4 female at the age of 8-39(24.43±9.88) years. A ll patients receive echocardiography and 11 received coronary CTA exam ination.

Results: The xanthoma and/or tendonxanthoma were found in all 14 patients including 10 of homozygous and 4 of heterozygous. The lesions involved in left main in 10 cases, anterior descending artery in 8 cases, left circum fl ex artery in 4 cases and right coronary artery in 9 cases. The echocardiography showed that there were 6 cases w ith left ventricular wall hypertrophy, 6 w ith left ventricular enlargement and 4 w ith left ventricular dysfunction. A ll patients had aortic atherosclerotic lesions including 13 cases of aortic root ministry of sinus wall thickening and calcified plaque formation,7 w ith aortic valve involvement, 10 w ith supra valvular aortic stenosis, 8 w ith irregular lumen and multiple narrow s of descending aorta and/or abdom inal aorta, 1 w ith obvious aortic artery expansion, aneurysm in descending and abdom inal aorta w ith a number of mural thrombus formation. 1 patient received coronary stent implantation, 5 received coronary artery bypass grafting (CABG), 2 received supra valvular aortic stenosis diorthosis including 1 patient w ith simultaneous CABG.

Conclusion: The early diagnosis and treatment for cardiovascular involvement in FH patients is important to prevent the cardiovascular events.

(Chinese Circulation Journal, 2014,29:327.)

家族性高膽固醇血癥 (FH)是一種常染色體顯性遺傳性疾病，是由于細(xì)胞膜表面的低密度脂蛋白(LDL)受體缺陷或突變，導(dǎo)致體內(nèi)LDL代謝異常，造成血液中總膽固醇(TC)水平和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）明顯升高。以高膽固醇血癥、特征性黃色瘤、早發(fā)的心血管疾病和陽性家族史為主要臨床表現(xiàn)。

1 資料與方法

回顧分析我院2002-01至2013-11經(jīng)臨床診斷的14例FH患者累及心血管系統(tǒng)的特點(diǎn)，其中男性10例，女性4例，年齡8～39 [平均 （24.43±9.88） ]歲。

14例患者中計(jì)算機(jī)斷層攝影術(shù)（CT）檢查的13例（另1例行主動(dòng)脈和冠狀動(dòng)脈造影檢查），其中7例患者行心電門控冠狀動(dòng)脈增強(qiáng)掃描，5例患者行連續(xù)容積主動(dòng)脈增強(qiáng)掃描，1例患者行冠狀動(dòng)脈心電門控及主動(dòng)脈連續(xù)容積兩項(xiàng)檢查。11例患者行冠狀動(dòng)脈CT增強(qiáng)和（或）冠狀動(dòng)脈造影檢查。

14例患者均有黃色瘤和（或）腱黃瘤，其中12例以黃色瘤為首發(fā)表現(xiàn)就診。13例患者均因胸悶、氣短就診，2例因突發(fā)心肌梗死（其中1例死亡）入院。既往高血壓史3例。有明確FH家族史12例。

臨床診斷FH的標(biāo)準(zhǔn)：成人血清TC＞ 7.8 mmol/L；16歲以下兒童血清TC＞ 6.7 mmol/L或成人 LDL-C＞4.9 mmol/L，患者或親屬有黃色瘤即可診斷FH。其中TC＞16.0 mmol/L，患者有黃色瘤者為純合子FH；未達(dá)到純合子標(biāo)準(zhǔn)者則為雜合子FH[1]。[血清TC正常值范圍3.64～5.98 mmol/L，LDL-C正常值范圍1.8～3.4mmol/L]。

影像學(xué)檢查：所有患者采用經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖檢查。CT檢查方法：采用電子束CT或多排螺旋CT掃描機(jī)，心電門控冠狀動(dòng)脈或主動(dòng)脈連續(xù)容積增強(qiáng)掃描，掃描延遲時(shí)間根據(jù)機(jī)器測定法（靜脈注射10 m l對比劑，流速8 m l/s，通過感興趣區(qū)血流掃描測定實(shí)際循環(huán)時(shí)間）確定。冠狀動(dòng)脈和主動(dòng)脈造影：采用撓動(dòng)脈或股動(dòng)脈穿刺行冠狀動(dòng)脈和主動(dòng)脈造影，非離子型對比劑(碘海醇370 mg I/m l)40 m l，多角度投照，觀察冠狀動(dòng)脈及主動(dòng)脈病變特點(diǎn)。

圖像分析：由兩位有經(jīng)驗(yàn)的心血管病影像科高年醫(yī)師閱片，分析患者的圖像特點(diǎn)。

2 結(jié)果

14例患者中皮膚均有黃色瘤和腱黃瘤（圖1A），其中黃色瘤首發(fā)表現(xiàn)12例，1例患者3個(gè)月大時(shí)即發(fā)現(xiàn)黃色瘤。達(dá)到純合子FH標(biāo)準(zhǔn)有10例患者（其中2例為兒童），雜合子FH 4例。14例患者血清TC均增高（范圍值8.44～21.29 mmol/L）。13例患者LDL-C增高（范圍值5.99～15.84 mmol/L），1例14歲男性患者血清LDL-C減低0.58 mmol/L。

11例患者行冠狀動(dòng)脈CTA和（或）冠狀動(dòng)脈造影檢查均有早發(fā)冠心?。ū?）；冠狀動(dòng)脈左主干受累10例，前降支8例，回旋支4例，右冠狀動(dòng)脈9例；冠狀動(dòng)脈以非鈣化斑塊為主，多累及開口或分叉部及近中段，表現(xiàn)為重度狹窄甚至閉塞病變（圖1B、1C）。

表1 11例患者冠狀動(dòng)脈受累情況（例）

14例患者主動(dòng)脈均呈粥樣硬化性改變，主動(dòng)脈根竇部管壁明顯增厚、鈣化斑塊形成13例，7例累及主動(dòng)脈瓣增厚鈣化；10例主動(dòng)脈鈣化瓣上狹窄（圖1C、1D、1E），其中4例有主動(dòng)脈瓣上狹窄后升主動(dòng)脈擴(kuò)張改變；8例主動(dòng)脈多發(fā)狹窄，降主動(dòng)脈（圖1C）和（或）腹主動(dòng)脈狹窄；1例為主動(dòng)脈瘤表現(xiàn)為主動(dòng)脈全程明顯擴(kuò)張，降主動(dòng)脈、腹主動(dòng)脈瘤及大量附壁血栓形成（表2）。超聲心動(dòng)圖顯示6例患者左心室壁普遍肥厚，6例左心室增大，4例左心功能減低。

14例患者中8例行介入或外科治療手術(shù)。其中1例患者行冠狀動(dòng)脈支架置入術(shù)，5例患者行冠狀動(dòng)脈旁路移植手術(shù)，2例行主動(dòng)脈瓣上狹窄矯正術(shù)（其中1例患者同時(shí)行冠狀動(dòng)脈旁路移植手術(shù)）。

圖1 高膽固醇血癥黃色瘤及累及心血管系統(tǒng)計(jì)算機(jī)斷層掃描圖

表2 14例患者主動(dòng)脈受累情況（例）

3 討論

FH純合子型的發(fā)病率約為1/100萬，雜合子型的發(fā)病率為1/500[2]?；颊叩幕虮尘皼Q定了血清膽固醇水平及臨床特點(diǎn)[3]。FH導(dǎo)致早發(fā)冠心病的基因突變種類超過一千多種[4]。由于突變基因種類繁多、基因診斷技術(shù)復(fù)雜，目前臨床上主要根據(jù)血清膽固醇和皮膚黃色瘤進(jìn)行診斷，且特異性達(dá)到了98%[5]。

FH累及心血管系統(tǒng)的特點(diǎn)：FH病變累及范圍、程度決定患者相應(yīng)臨床癥狀，心血管系統(tǒng)受累影像學(xué)主要表現(xiàn)為：冠狀動(dòng)脈粥樣硬化、狹窄，心肌梗死；主動(dòng)脈瓣增厚、狹窄；主動(dòng)脈瓣上和（或）主動(dòng)脈多發(fā)狹窄擴(kuò)張；左室肥厚并室腔擴(kuò)大，心功能減低。

早發(fā)冠心?。簢獾难芯匡@示，早發(fā)冠心病往往具有較強(qiáng)的遺傳背景和脂質(zhì)代謝紊亂等易感基礎(chǔ)。遺傳因素在冠心病形成中的作用占20%～60%。研究發(fā)現(xiàn)FH一級親屬中早發(fā)冠心病危險(xiǎn)會(huì)增加2～10倍。西方發(fā)達(dá)國家55歲以下的冠心病患者中5%～10%為FH。FH患者心血管事件均可在幼年發(fā)生，如得不到有效治療，這些患者很難活到30歲。純合FH患者心血管疾病的臨床表現(xiàn)早且嚴(yán)重，嚴(yán)重者十幾歲就可發(fā)生心血管意外[6]。而雜合患者雖然體表特征不明顯，但由于患者出生時(shí)即有LDL受體功能障礙，所以動(dòng)脈硬化進(jìn)程比普通高脂血癥者快。雜合子患者在20歲和40歲間發(fā)生冠心病的危險(xiǎn)性增加大約100倍。Descamps等[7]研究表明FH比其他高脂血癥患者動(dòng)脈粥樣硬化程度更高。多數(shù)FH雜合患者由于中年出現(xiàn)了嚴(yán)重動(dòng)脈硬化并發(fā)癥或通過其“純合子”親屬才能被鑒別出來，失去早期治療機(jī)會(huì)。60歲前未經(jīng)治療的FH男女患者約60%、30%死于心肌梗死，甚至比例更高[4]。

本組11例患者行冠狀動(dòng)脈檢查均發(fā)現(xiàn)有重度狹窄甚至閉塞病變，導(dǎo)致心室節(jié)段性室壁運(yùn)動(dòng)異常，甚至心肌梗死，具有發(fā)病早、癥狀重、治療效果不理想及預(yù)后不佳的特點(diǎn)。1例12歲患兒因心肌梗死死亡。另1例3個(gè)月患兒即出現(xiàn)黃色瘤并確診為FH，雖經(jīng)多方面系統(tǒng)治療，包括飲食、運(yùn)動(dòng)、降脂藥、基因治療效果均不佳，于12歲時(shí)行冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)手術(shù)。

主動(dòng)脈瓣、瓣上狹窄及主動(dòng)脈多部位損害：FH另一個(gè)特征性重要表現(xiàn)是膽固醇更容易堆積于主動(dòng)脈瓣、主動(dòng)脈竇部及主動(dòng)脈根部致相應(yīng)部位管壁增厚、斑塊及鈣化形成，引起狹窄。FH患者累及主動(dòng)脈瓣時(shí)超聲心動(dòng)圖表現(xiàn)為瓣膜和瓣環(huán)增厚、回聲增強(qiáng)，開放和閉合欠佳等征象。本組患者超聲心動(dòng)圖提示7例主動(dòng)脈瓣損害，其中1例表現(xiàn)為中重度主動(dòng)脈瓣狹窄，5例表現(xiàn)為瓣膜少量反流。CT掃描顯示主動(dòng)脈瓣明顯增厚鈣化。CT顯示主動(dòng)脈瓣損害程度與超聲心動(dòng)圖表現(xiàn)一致，局限性在于不能顯示血流動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)。

有人認(rèn)為主動(dòng)脈瓣上狹窄是由于：①幼年時(shí)期動(dòng)脈粥樣硬化引起升主動(dòng)脈壁的生長障礙。高濃度的LDL-C可能阻止主動(dòng)脈生長基因的表達(dá)，從而影響主動(dòng)脈的生長發(fā)育；②與渦流和低流變力有關(guān)，或許由于主動(dòng)脈瓣環(huán)的異常和主動(dòng)脈的瓣上狹窄減慢了血流速度，從而使這些部位更容易發(fā)生粥樣硬化改變。本組10例患者累及主動(dòng)脈瓣上致狹窄，提示FH患者主動(dòng)脈瓣上狹窄在純合子和雜合子的發(fā)生統(tǒng)計(jì)學(xué)上沒有差異。另外本組冠狀動(dòng)脈病變多累及開口部，提示冠狀動(dòng)脈開口部受累很大程度與主動(dòng)脈根竇部管壁增厚、鈣化及分叉區(qū)血流動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)密切相關(guān)。本組8例患者降主動(dòng)脈和（或）腹主動(dòng)脈多發(fā)狹窄，提示主動(dòng)脈普遍粥樣硬化性損傷同時(shí)管腔多表現(xiàn)為負(fù)性重構(gòu)，且累及部位與老年性主動(dòng)脈粥樣硬化性改變有區(qū)別[8]，這有待于積累病例進(jìn)一步研究。

臨床治療：FH的治療原則是降低血漿膽固醇，飲食結(jié)合降脂治療能有效的預(yù)防和延緩冠心病死亡。本病的預(yù)后與發(fā)病的年齡、血管損害的范圍和部位有關(guān)；飲食上以低鹽、低脂、低膽固醇、低熱量為主，小的皮損可采用激光或液氮冷凍治療，大的皮損可行手術(shù)切除，口服他汀類藥物降血脂治療。最近有報(bào)道對于無LDL受體功能活性的患者，辛伐他汀可使其膽固醉水平降低30%，提示辛伐他汀可能還具有其他降膽固醇的作用機(jī)制。也有學(xué)者提出對藥物反應(yīng)差者可行血漿交換或LDL分離輸血術(shù)治療。但是本組2例患者嬰幼兒時(shí)期即診為FH，長期隨訪觀察顯示即使早期系統(tǒng)治療血脂下降仍不滿意，且不可避免早發(fā)心血管事件，提示目前FH治療效果并不理想。

鑒于FH早發(fā)動(dòng)脈硬化，大多數(shù)患者在40歲前有心腦血管等并發(fā)癥，故預(yù)后應(yīng)引起高度重視。文獻(xiàn)報(bào)道未經(jīng)治療的FH雜合子患者發(fā)展為冠心病的危險(xiǎn)高于治療患者的20倍[9]。研究FH與早發(fā)冠心病的關(guān)系，對開展有針對性的人群預(yù)防、早期診斷和干預(yù)具有重要的意義。

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（編輯：常文靜）

The Clinical Characteristics of Cardiovascular Involvem ent in Patients With Fam ilial Hypercholesterolem ia

ZHANG Pei, ZHI Ai-hua, DAI Ru-ping.
Department of Cardiology, Cardiovascular Institute and Fu Wai Hospital, CAMS and PUMC, Beijing (100037), China Corresponding Author: ZHI Ai-hua, Email: zhiah@163.com

Fam ilial hypercholesterolem ia; Premature coronary disease; Supra valvular aortic stenosis; Computed tomography

100037 北京市, 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 心血管病研究所 阜外心血管病醫(yī)院 冠心病診治中心

張沛 副主任醫(yī)師 博士 主要研究方向?yàn)樾难軆?nèi)科 Email：pzhmd@sina.com 通訊作者：支愛華 Email：zhiah@163.com

R54

A

1000-3614（2014）05-0327-04

10.3969/j.issn.1000-3614.2014.05.003Abstract

2013- 11-11 )