聶小艷，孫中華

近來研究發(fā)現(xiàn)維生素D不僅能促進(jìn)骨質(zhì)鈣化及維持鈣磷代謝，而且對預(yù)防多種不良健康結(jié)局，如全因死亡率、心血管疾病、結(jié)直腸癌及乳腺癌、自身免疫性疾病、妊娠不良結(jié)局等具有一定意義。血清25-羥維生素D〔25-(OH)D3〕水平是國際上通用的衡量人體維生素D營養(yǎng)狀態(tài)的指標(biāo)。美國婦產(chǎn)科學(xué)會(ACOG)將維生素D缺乏定義為血清25-(OH)D3水平<20.0 μg/L。2011年一項針對上海市妊娠期婦女的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，69%的妊娠期婦女處于維生素D缺乏狀態(tài)[1]。本文著重論述維生素D缺乏與女性疾病尤其是妊娠不良結(jié)局相關(guān)性的臨床研究進(jìn)展。

1 維生素D與妊娠結(jié)局

妊娠期婦女從孕10～12周開始血清25-(OH)D3水平逐漸增加，可達(dá)基線水平的2倍，并在第3孕程時達(dá)到高峰。低25-(OH)D3水平(<25.5 μg/L)及高25-(OH)D3水平(>31.7 μg/L)的妊娠期婦女的基因表達(dá)譜中至少有300個基因存在明顯差異。這些有差異的基因與包括血管新生、碳水化合物代謝及免疫調(diào)節(jié)在內(nèi)的多種功能相關(guān)[2]。維生素D受體(VDR)或1α羥化酶基因敲除小鼠中滋養(yǎng)層細(xì)胞對細(xì)菌成分的炎性反應(yīng)較野生型細(xì)胞增強(qiáng)[3]。高劑量的維生素D可減少人合體滋養(yǎng)層細(xì)胞中的氧化應(yīng)激標(biāo)記[4]?？梢娋S生素D參與妊娠的生理過程，維生素D缺乏影響妊娠結(jié)局的可能機(jī)制之一是通過影響免疫炎性反應(yīng)而實現(xiàn)的。

1.1 維生素D與妊娠期糖尿病(GDM) 在一般人群中，維生素D缺乏與2型糖尿病的發(fā)生相關(guān)已被證實，但與GDM的相關(guān)性研究結(jié)果并不一致。Poel等[5]的系統(tǒng)回顧發(fā)現(xiàn)25-(OH)D3水平與GDM的發(fā)生存在明顯負(fù)相關(guān)。3項分別來自印度、英國、北卡羅萊納州的病例對照研究中，第1項研究發(fā)現(xiàn)第1孕程維生素D缺乏的婦女其GDM的發(fā)生率增加2.66倍〔95%CI(1.01,7.02)〕[6]；第2項研究未顯示低維生素D水平與GDM之間存在相關(guān)性，但發(fā)現(xiàn)孕28周時空腹血糖及糖化血紅蛋白升高[7]；第3項研究同樣未發(fā)現(xiàn)兩者存在相關(guān)性，但其CI的范圍較寬[8]。近期一項系統(tǒng)回顧與Meta分析結(jié)果顯示，與對照組相比，GDM與25-(OH)D3缺乏之間的關(guān)系采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并OR為1.49〔95%CI(1.18,1.88)〕，加權(quán)均數(shù)為-7.36 nmol/L〔95%CI(-10.16,-4.56)〕[9]。

維生素D參與糖代謝的可能機(jī)制為：活性維生素D即1，25-二羥維生素D3〔1,25-(OH)2D3〕通過與胰島β細(xì)胞表面的VDR結(jié)合調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)外鈣池平衡來調(diào)控胰島細(xì)胞功能及胰島素分泌。在胰島素敏感組織中，胰島素介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)過程需要細(xì)胞質(zhì)鈣池內(nèi)鈣含量充足且細(xì)胞膜鈣流率的正常來維持，其中維生素D發(fā)揮著不可或缺的作用。此外，維生素D可通過刺激胰島素受體的表達(dá)增強(qiáng)胰島素介導(dǎo)的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)?？梢娋S生素D不僅促進(jìn)胰島素的分泌，還參與胰島素在敏感組織中的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)[10]。

1.2 維生素D與子癇前期(PE) PE的定義為孕20周后出現(xiàn)的高血壓及尿蛋白，每年全世界有3%～5%的妊娠期婦女出現(xiàn)PE，成為母體及胎兒死亡的主要原因。維生素D及VDR在胎盤及免疫調(diào)節(jié)中表現(xiàn)活躍提示維生素D可能參與PE的發(fā)生。一項大樣本量的前瞻性隊列研究顯示，孕24～26周血清25-(OH)D3水平<20 μg/L的孕婦發(fā)生PE的風(fēng)險增加2倍[11]。伴有PE的妊娠期婦女維生素D缺乏的發(fā)生率明顯高于正常對照組(19.8%和11.4%)[12]，這與Robinson等[13]Meta分析的結(jié)論一致。來自加拿大的前瞻性隊列研究未發(fā)現(xiàn)維生素D缺乏與PE之間存在明顯相關(guān)性[14]。近期一項Meta分析結(jié)果顯示，與對照組相比，PE患者與25-(OH)D3缺乏之間的關(guān)系采用隨機(jī)效應(yīng)模型校正后OR值為1.79〔95%CI(1.25,2.58)〕，加權(quán)均數(shù)為-14.53 nmol/L〔95%CI(-22.57,-6.49)〕[9]。

維生素D參與PE及血壓調(diào)節(jié)的可能機(jī)制為：維生素D發(fā)揮對腎素合成及腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS系統(tǒng))的負(fù)性調(diào)節(jié)作用。維生素D對心血管具有潛在作用，可抑制心肌細(xì)胞增殖、增加肌營養(yǎng)蛋白及VDR表達(dá)、減少心房鈉尿肽(ANP)表達(dá)；抑制平滑肌細(xì)胞增殖，促進(jìn)平滑肌細(xì)胞由收縮型向分泌型轉(zhuǎn)變，改善內(nèi)皮細(xì)胞依賴性血管舒張。此外，維生素D可調(diào)節(jié)巨細(xì)胞活動及細(xì)胞因子的產(chǎn)生[15]。

1.3 維生素D與妊娠期貧血 妊娠期貧血在發(fā)展中國家較常見，約57%的妊娠期婦女伴有不同程度的貧血。嚴(yán)重貧血可造成重要器官因供氧不足而受損。研究發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重維生素D缺乏的妊娠期婦女發(fā)生貧血的風(fēng)險(17%)明顯高于對照組(11%)。伴有貧血的妊娠期婦女中超過半數(shù)(54.6%)合并維生素D缺乏[12]。Sim等[16]也曾報道過兩者間有明顯的相關(guān)性。

然而因為樣本量小、混雜因素控制不足、明顯的人群異質(zhì)性等原因，25-(OH)D3水平與妊娠不良結(jié)局之間的相關(guān)性研究結(jié)論不一。Bener等[12]最新的隊列研究顯示，伴有GDM、PE、貧血的妊娠期婦女血清25-(OH)D3平均水平分別為(17.8±7.7)、(18.0±8.6)、(17.7±7.8)μg/L。多元Logistic回歸分析結(jié)果支持25-(OH)D3缺乏是GDM(OR=1.387，P=0.019)、PE(OR=1.75，P=0.010)及貧血(OR=1.87，P<0.001)的始動因素。

1.4 維生素D與剖宮產(chǎn) 嚴(yán)重維生素D缺乏及軟骨癥導(dǎo)致的骨盆畸形可增加梗阻性分娩的風(fēng)險。2009年一項針對300名波士頓婦女的研究結(jié)果顯示，維生素D水平<37.5 nmol/L者行剖宮產(chǎn)的概率是維生素D水平較高者的4倍[17]。但一項來自北卡羅萊納州的研究沒有發(fā)現(xiàn)剖宮產(chǎn)與未剖宮產(chǎn)婦女維生素D的平均水平存在差異[18]。給予維生素D補(bǔ)充治療組與對照組的剖宮產(chǎn)率間亦沒有明顯差異[19]。

1.5 維生素D與細(xì)菌性陰道炎 有研究顯示血清25-(OH)D3<37.5 nmol/L時細(xì)菌性陰道炎的發(fā)生風(fēng)險增加(校正OR=4.4，P=0.02)[20]。Hensel等[21]也發(fā)現(xiàn)25-(OH)D3缺乏與妊娠期婦女細(xì)菌性陰道炎的發(fā)生相關(guān)〔校正OR=2.87,95%CI(1.13，7.28)〕。同樣，患有細(xì)菌性陰道炎的妊娠期女性與正常婦女相比，其25-(OH)D3水平更低(幾何均數(shù)差=-10.6，P<0.001)[22]。這可能與維生素D參與免疫炎性調(diào)節(jié)有關(guān)。

妊娠早期胎兒體內(nèi)的25-(OH)D3來源于胎盤的輸送，可見維持母體維生素D等營養(yǎng)元素的含量不僅可減少妊娠合并癥的發(fā)生風(fēng)險，對預(yù)防胎兒及早期嬰兒維生素D缺乏癥也具有重要意義。妊娠期維生素D補(bǔ)充治療的有效性及適宜劑量還需設(shè)計良好的隨機(jī)對照試驗加以證實，美國婦產(chǎn)科學(xué)會(ACOG)建議當(dāng)妊娠期維生素D缺乏(<20 μg/L)確診后每日應(yīng)補(bǔ)充維生素D 1 000～2 000 U[23]。

2 維生素D與女性其他常見疾病

2.1 維生素D與乳腺癌 人群中關(guān)于維生素D缺乏與乳腺癌相關(guān)性的前瞻性研究結(jié)果不一。Almquist等[24]開展的巢式病例-對照研究中未發(fā)現(xiàn)25-(OH)D3與乳腺癌的發(fā)生存在關(guān)聯(lián)。Rejnmark等[25]則發(fā)現(xiàn)兩者間存在明顯負(fù)相關(guān)。一項關(guān)于護(hù)士的健康調(diào)查研究也發(fā)現(xiàn)兩者間存在明顯負(fù)相關(guān)[26]，但迄今最大的前瞻性研究——PLCO研究(前列腺癌、肺癌、結(jié)直腸癌、卵巢癌篩查試驗)中并未得出一致的結(jié)果[27]。研究人群的差異，尤其是處于絕經(jīng)期前后的不同生理狀態(tài)及血清25-(OH)D3缺乏的界定范圍不同或許是造成臨床研究結(jié)論不一的潛在因素。Bauer等[28]一項針對前瞻性研究進(jìn)行劑量-效應(yīng)關(guān)系分析的Meta分析中以絕經(jīng)與否進(jìn)行分層，發(fā)現(xiàn)25-(OH)D3與乳腺癌的發(fā)生風(fēng)險間存在明顯的非線性負(fù)相關(guān)，即當(dāng)絕經(jīng)后婦女血清25-(OH)D3水平高于27 μg/L這一閾值時，每增加5 μg/L則乳腺癌發(fā)生風(fēng)險下降12%。當(dāng)25-(OH)D3水平高于35 μg/L時，未發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步的下降，即在絕經(jīng)期前婦女中沒有發(fā)現(xiàn)血清25-(OH)D3與乳腺癌發(fā)生的相關(guān)性。

維生素D缺乏參與乳腺癌發(fā)生的可能機(jī)制為：維生素D或可下調(diào)雌激素受體的表達(dá)、弱化雌激素合成及信號傳導(dǎo)、抑制乳腺癌細(xì)胞的生長。1,25-(OH)2D3與VDR通過調(diào)節(jié)細(xì)胞周期素、周期素依賴性蛋白激酶及細(xì)胞周期檢測點參與細(xì)胞分裂與生長。骨化三醇是細(xì)胞凋亡所必需的調(diào)節(jié)因子，細(xì)胞因維生素D缺乏不能正常凋亡易致細(xì)胞持續(xù)增殖并最終發(fā)生惡變。此外，骨化三醇可通過鈣黏蛋白E參與細(xì)胞間接觸抑制[28]。

維生素D可能是絕經(jīng)后婦女乳腺癌發(fā)生危險因素中少有的可調(diào)控因素之一，每日維生素D的攝入量增加500 U可使血清25-(OH)D3水平升高5 μg/L[29]。每日聯(lián)合補(bǔ)充鈣劑及1 000 U維生素D可使癌癥的總體死亡率下降〔RR=0.40,95%CI(0.20，0.82)〕[30]。

2.2 維生素D與子宮疾病 多項研究顯示子宮肌層及平滑肌瘤細(xì)胞對25-(OH)D3的調(diào)節(jié)具有較高敏感性。一項來自埃及的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)子宮肌瘤患者較對照組25-(OH)D3水平明顯降低〔(19.7±11.8)μg/L和(22.3±6.5)μg/L,P=0.01〕[31]。Baird等[32]發(fā)現(xiàn)維生素D充足者(>20 μg/L)發(fā)生子宮肌瘤的概率減少32%。間接研究也提示兩者的相關(guān)性，即日照時間≥1 h/d者發(fā)生子宮肌瘤的風(fēng)險減少40%〔校正OR=0.6,95%CI(0.4，0.9)〕。

維生素D抑制子宮肌瘤發(fā)生的可能機(jī)制為：子宮肌瘤的發(fā)生機(jī)制假說包括細(xì)胞外基質(zhì)與細(xì)胞增生之間的正反饋作用，維生素D可能阻斷這一正反饋回路。動物實驗證實骨化三醇可抑制子宮肌瘤組織的細(xì)胞增生及細(xì)胞外基質(zhì)的產(chǎn)生且限制子宮肌瘤的生長[33]。

此外，少數(shù)研究顯示維生素D缺乏可能參與了多囊卵巢綜合征(PCOS)及子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生。

3 維生素D與月經(jīng)初潮時間

近些年月經(jīng)初潮年齡在世界范圍內(nèi)呈下降趨勢，初潮時間提前與心血管事件、子宮內(nèi)膜癌及全因死亡率呈負(fù)相關(guān)[34]。一項來自阿姆斯特丹關(guān)于生長與健康的調(diào)查研究通過14年隨訪發(fā)現(xiàn)，初潮年齡或可作為預(yù)測肥胖風(fēng)險的指標(biāo)[35]。另有研究發(fā)現(xiàn)初潮年齡可能與后期糖尿病的發(fā)病風(fēng)險增加有關(guān)[36]。Villamor 等[37]從一項旨在研究營養(yǎng)成分與健康關(guān)系的大規(guī)模隊列研究中隨機(jī)抽出242名女童組成亞組進(jìn)行為期2.5年的隨訪，定義25-(OH)D3<50 nmol/L為維生素D缺乏，研究發(fā)現(xiàn)基線25-(OH)D3水平與初潮年齡呈負(fù)相關(guān)，且維生素D缺乏者初潮年齡提前的風(fēng)險是維生素D充足者的3.03倍。但確切機(jī)制尚不明確，可能與肥胖伴隨的雌二醇水平升高及參與VDR基因多態(tài)性的調(diào)節(jié)等機(jī)制有關(guān)。

4 小結(jié)

維生素D缺乏的高危因素包括肥胖、低體力活動、素食、光照不足(寒冷季節(jié)時間長、地理緯度高的地區(qū))、少數(shù)民族或膚色較深、吸煙等。維生素D與女性生理健康密切相關(guān)，尤其妊娠期婦女，需要引起足夠的重視。補(bǔ)充維生素D可能對預(yù)防妊娠不良結(jié)局及其他女性相關(guān)疾病具有重要意義，但確切的分子生物學(xué)機(jī)制、維生素D補(bǔ)充治療的有效性及劑量還需大樣本的隨機(jī)對照研究進(jìn)一步驗證。

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