安坤杰，劉淑剛

(河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院，石家莊 050011)

近年來腫瘤治療呈現(xiàn)多樣化特點(diǎn)，腫瘤個(gè)體化治療成為熱門話題，對于腫瘤的研究也從多方面、多角度展開。其中腫瘤和神經(jīng)是否存在聯(lián)系，神經(jīng)系統(tǒng)是否對腫瘤的發(fā)生、增殖、轉(zhuǎn)移存在影響，中醫(yī)藥是通過何種途徑抗擊或調(diào)節(jié)腫瘤生長的？帶著這些問題我們將腫瘤、神經(jīng)、中醫(yī)三者關(guān)系綜述如下。

1 腫瘤與神經(jīng)的關(guān)系

腫瘤發(fā)生的部位多位于諸如乳腺、前列腺、胰腺等腺體及消化道等神經(jīng)分布豐富的部位，以及腫瘤的發(fā)生發(fā)展似乎與患者的情緒、心理有著絲縷的聯(lián)系，這些現(xiàn)象引起了人們關(guān)于神經(jīng)系統(tǒng)是否參與腫瘤發(fā)生發(fā)展的猜想，并進(jìn)行了多種試驗(yàn)論證。王國華等[1]通過電鏡觀察人胃癌組織發(fā)現(xiàn)相當(dāng)數(shù)量神經(jīng)肽(SP和M-ENK)免疫組化陽性的末梢神經(jīng)纖維，它們的分支在癌細(xì)胞之間走行，有的呈網(wǎng)狀分布；在末梢神經(jīng)纖維上還有一些串珠狀膨體與腫瘤細(xì)胞緊密接觸，無髓鞘纖維神經(jīng)末稍與癌細(xì)胞可直接接觸。呂雙紅等[2]通過觀察賁門腺癌組織發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)纖維多分布在腫瘤靠近正常組織處，可觀察到神經(jīng)纖維從周圍結(jié)締組織發(fā)出，分支深入腫瘤組織中，或從神經(jīng)纖維束上發(fā)出分支進(jìn)入腫瘤細(xì)胞之間[3]，并認(rèn)為這些神經(jīng)纖維可能是腫瘤形成后，從周圍組織長入腫瘤的。張洪偉[4]也認(rèn)為，腫瘤組織中神經(jīng)纖維的分布特征表明，其不是正常組織內(nèi)所遺留的神經(jīng)，而是由于胃癌組織的存在而誘發(fā)再生的神經(jīng)纖維。

國外亦有研究說明，腫瘤組織中可能有副交感膽堿能神經(jīng)支配。如Gustavo E[5]發(fā)現(xiàn)，前列腺癌及其癌前病變組織中的神經(jīng)密度高于其對應(yīng)的正常組織。Sitohy[6]研究發(fā)現(xiàn)，大鼠結(jié)腸癌組織中PGP-9.5免疫陽性神經(jīng)纖維在固有肌層及黏膜下層密度明顯增高，神經(jīng)遞質(zhì)SP和VIP免疫陽性神經(jīng)纖維在固有肌層密度明顯增高，充分說明癌組織中確實(shí)存在神經(jīng)纖維并在結(jié)腸癌病理生理過程中發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。

近年來有研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)生長因子對腫瘤的發(fā)生發(fā)展起到一定作用。Ali Naderi等[7]用神經(jīng)生長因子(NGF)作用于乳腺癌細(xì)胞，不僅可以使其增殖能力提高，還可以抑制癌細(xì)胞凋亡。Lagadec C等[8]發(fā)現(xiàn)，乳腺癌組織中神經(jīng)生長因子受體TrkA及磷酸化的TrkA表達(dá)水平明顯增高。并由此有人認(rèn)為，NGF/TrkA是一個(gè)潛在的乳腺癌治療靶點(diǎn)[9]，不僅在乳腺癌中，在其他非神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤中，NGF同樣具有促進(jìn)癌細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移的能力。刁冬梅等[10]認(rèn)為，NGF與TrkA的結(jié)合引起的下游信號(hào)通路傳導(dǎo)途徑是NGF刺激胰腺癌細(xì)胞增殖與侵襲的重要方式，并通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)低濃度NGF對胰腺癌細(xì)胞株增殖的促進(jìn)作用不明顯，NGF濃度為100μg/L時(shí)出現(xiàn)明顯的細(xì)胞增殖，500μg/L對細(xì)胞的增殖作用有所下降。且在分化較差或轉(zhuǎn)移性較高的胰腺癌細(xì)胞中，Trk-A的表達(dá)水平較高，而中等分化細(xì)胞中表達(dá)水平較低。Zhang Y等[11]發(fā)現(xiàn)，在胰腺癌中NGF受體TrkA高表達(dá)預(yù)后較差，而NGF受體p75NTR高表達(dá)預(yù)后相對較好，NGF在胰腺癌中是發(fā)揮促癌還是抑癌作用取決于這二者表達(dá)更趨向于哪一方。并且有人發(fā)現(xiàn)，在TrkA高表達(dá)的乳腺癌中，當(dāng)TrkA表達(dá)降低到一定的水平時(shí)，p75NTR能夠誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞凋亡[12]，同時(shí)p75NTR也可抑制前列腺癌[13]、膀胱癌[14]、胃癌[15]等腫瘤細(xì)胞的增殖。 胡海霞等[16]通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，NGF在癌旁組織中陽性表達(dá)率遠(yuǎn)低于在胃腺癌組織中的陽性表達(dá)率，且NGF的表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、神經(jīng)受浸有關(guān)。認(rèn)為NGF 參與了胃腺癌發(fā)生發(fā)展的過程，其在胃腺癌組織中的過表達(dá)更有利于癌細(xì)胞浸潤神經(jīng)。黎培員等[17]通過對26例肝細(xì)胞癌研究證實(shí)，肝癌組織中NGF在mRNA及蛋白水平的表達(dá)高于癌旁組織，NGF主要分布于肝細(xì)胞胞質(zhì)。并得出結(jié)論，肝癌患者血清NGF水平明顯升高，與腫瘤體積和TNM分級相關(guān)，提示NGF在肝癌的發(fā)生發(fā)展過程中可能發(fā)揮一定作用。

有研究表明，NGF對腫瘤血管的生成有一定作用。Park等[18]研究發(fā)現(xiàn)，NGF通過增強(qiáng)基質(zhì)金屬蛋白酶2(MMP-2)的表達(dá)，增強(qiáng)血管內(nèi)皮的上皮細(xì)胞生長侵襲和索帶形成，從而起到促進(jìn)新生血管形成的作用。VEGF在腫瘤血管生成中起重要作用，近年來對VEGF的研究成為腫瘤治療的熱門話題。NGF可以通過激活TrkA誘導(dǎo)缺氧誘導(dǎo)因子產(chǎn)生，進(jìn)一步增加VEGF的表達(dá)量，從而促進(jìn)腫瘤血管的生成[19]。Campos等[20]通過對卵巢癌的研究認(rèn)為，NGF既可以獨(dú)立作為促血管生成因子發(fā)揮作用，也可提高上皮性卵巢癌組織中VEGF的水平。Adriaenssens E[21]通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，用NGF的中和抗體或者小干擾RNA抑制NGF的生成，可以顯著減少乳腺癌的血管生成并抑制腫瘤進(jìn)展。

越來越多的試驗(yàn)數(shù)據(jù)說明，神經(jīng)生長因子及其受體同腫瘤的發(fā)生發(fā)展及凋亡具有明顯相關(guān)性。有人推測，神經(jīng)生長因子及其受體有可能作為乳腺癌[22]、卵巢癌[23]、肝癌[17]、胰腺癌[10]等分子治療的靶點(diǎn)應(yīng)用于臨床，并具有廣闊前景。

同時(shí)神經(jīng)遞質(zhì)在腫瘤組織中也有表達(dá)。有研究表明，乙酰膽堿可以促進(jìn)結(jié)腸癌細(xì)胞的增殖[24]。Tilan J等[25]也發(fā)現(xiàn)，腎上腺素(E)、去甲腎上腺素(NE)及 神經(jīng)肽Y(NPY)不僅可以直接刺激腫瘤細(xì)胞增殖，還可以通過誘導(dǎo) VEGF 表達(dá)促進(jìn)腫瘤血管生成。一氧化氮、多巴胺、5-羥色胺、P物質(zhì)等也分別參與了不同腫瘤的發(fā)生發(fā)展[26]。

神經(jīng)因素也參與了癌性疼痛的產(chǎn)生。Robert Twycross認(rèn)為，處于疼痛中的癌癥病人表現(xiàn)出“搏斗和逃跑”與植物性神經(jīng)反應(yīng)兩者的混合；在大多數(shù)病人中對持續(xù)疼痛的反應(yīng)是植物神經(jīng)性的[27]。Mantyh等[28]大鼠骨肉瘤痛動(dòng)物模型顯示，腫瘤進(jìn)展期間斷性劇痛與感覺神經(jīng)、交感神經(jīng)生長及其神經(jīng)瘤樣結(jié)構(gòu)形成有關(guān)?？?NGF 治療可以有效地抑制疼痛發(fā)生，還可以降低抗疼痛藥物的使用劑量，減少這些藥物產(chǎn)生的副作用。

2 中醫(yī)與神經(jīng)

中醫(yī)已經(jīng)存在上千年，我們不可否認(rèn)它治療疾病的有效性，但中醫(yī)治療疾病的原理一直在不斷地探索中。中醫(yī)講究辨證論治，而證有其存在的病理生理學(xué)基礎(chǔ)，多年來證的實(shí)質(zhì)研究均指向神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)(NEI)的紊亂[29]。

在中醫(yī)著名的八綱辨證中，陰陽為總綱，一些學(xué)者認(rèn)為中醫(yī)的陰陽、氣血理論與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的神經(jīng)-免疫-內(nèi)分泌系統(tǒng)有很多相似性，兩者之間不斷相互解釋、相互指導(dǎo)，并猜想這也許是中西醫(yī)理論結(jié)合的切入點(diǎn)[30]。林傳遠(yuǎn)[31]將中醫(yī)陰陽與植物神經(jīng)系統(tǒng)相結(jié)合，交感神經(jīng)興奮性相對增強(qiáng)為陰不制陽，副交感神經(jīng)相對興奮為陽不制陰，交感和副交感神經(jīng)興奮抑制不協(xié)調(diào)即為陰陽不調(diào)。寒、熱證也是中醫(yī)八綱辨證的2個(gè)重要方面。從植物神經(jīng)功能狀態(tài)可以看出，熱證患者的交感神經(jīng)功能處于興奮狀態(tài)，副交感神經(jīng)功能處于抑制狀態(tài)[32]。而對于寒證的研究，富宏等[33]通過實(shí)驗(yàn)觀察植物神經(jīng)在中醫(yī)寒熱不同證型中的機(jī)能狀態(tài)，虛熱狀態(tài)時(shí)交感神經(jīng)-腎上腺髓質(zhì)功能活性處于亢盛狀態(tài)，虛寒證時(shí)與正常人相比差別不大。金益強(qiáng)等[34]通過實(shí)驗(yàn)檢測發(fā)現(xiàn)，各實(shí)證組血漿去甲腎上腺素、腎上腺素含量增高，植物神經(jīng)功能失調(diào)以交感偏亢為主；各虛證組血漿去甲腎上腺素、腎上腺素含量降低，植物神經(jīng)功能失調(diào)以副交感偏亢為主，并推出結(jié)論：血漿去甲腎上腺素、腎上腺素含量和植物神經(jīng)功能失調(diào)可作為中醫(yī)肝虛實(shí)證候辨證輔助實(shí)驗(yàn)診斷指標(biāo)。蘇麗雅等[35]通過檢測氣郁體質(zhì)和非氣郁體質(zhì)的自主神經(jīng)功能發(fā)現(xiàn)，氣郁體質(zhì)狀態(tài)下自主神經(jīng)活性、交感和副交感神經(jīng)的平衡能力均較差。吳群勵(lì)等[36]通過觀察2型糖尿病患者交感神經(jīng)皮膚反應(yīng)與中醫(yī)證候的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，有自主神經(jīng)功能損害癥狀患者的氣虛證和陰虛證積分均顯著高于無自主神經(jīng)功能損害癥狀者。從以上可以看出，中醫(yī)的證候與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的自主神經(jīng)系統(tǒng)有著千絲萬縷的聯(lián)系，兩者之間有眾多的相似之處。

臨床上很多中藥方劑也是通過神經(jīng)調(diào)節(jié)來改善癥狀治療疾病的。荊陽等[37]實(shí)驗(yàn)證明，拗芎葶合劑就是通過抑制哮喘大鼠NGF的表達(dá)，并抑制炎性細(xì)胞的分泌來達(dá)到治療哮喘的目的。芍藥甘草湯是緩急止痛的經(jīng)典方劑，張娟等研究發(fā)現(xiàn)其鎮(zhèn)痛作用可能與抑制脊髓NGF mRNA表達(dá)有關(guān)[38]?？梢钥闯?，中醫(yī)藥對神經(jīng)尤其是自主神經(jīng)的調(diào)節(jié)有很好的干預(yù)作用，現(xiàn)在部分臨床醫(yī)生逐漸感覺到中醫(yī)似乎就是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的自主神經(jīng)系統(tǒng)。

現(xiàn)實(shí)臨床中不乏中醫(yī)藥治療腫瘤有效的病例，創(chuàng)造生命奇跡的案例也時(shí)有發(fā)生，但中醫(yī)治療腫瘤一直飽受詬病，其中機(jī)理不明、中醫(yī)診療思路和現(xiàn)代醫(yī)學(xué)較難融和是其主要原因。我們可以嘗試猜想中醫(yī)藥是否通過調(diào)節(jié)人體的自主神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)來改善癥狀、治療腫瘤？這需要更多的臨床及實(shí)驗(yàn)研究去證明，也為我們的科研提供了新的方向?，F(xiàn)在有人將腫瘤的中醫(yī)證候同植物神經(jīng)及免疫功能進(jìn)行相關(guān)性研究，發(fā)現(xiàn)植物神經(jīng)功能狀態(tài)可較準(zhǔn)確地反映肺癌的寒熱虛實(shí)狀態(tài)，而免疫功能則與肺癌虛實(shí)關(guān)系不大[29]。李連華等[39]應(yīng)用Wenger植物神經(jīng)平衡因子分析法觀察鼻咽癌中醫(yī)各型患者正虛邪實(shí)的客觀指標(biāo)，得出鼻咽癌中醫(yī)各型患者大部分呈現(xiàn)副交感神經(jīng)功能增強(qiáng)或亢進(jìn)的狀態(tài)。

神經(jīng)因素參與了腫瘤的發(fā)生發(fā)展，中醫(yī)的作用機(jī)理與人體的自主神經(jīng)系統(tǒng)密不可分，我們有理由相信中醫(yī)是通過調(diào)節(jié)自主神經(jīng)來治療腫瘤的，從而驗(yàn)證了中醫(yī)治療腫瘤的有效性和客觀性。同時(shí)我們猜想若將現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的植物神經(jīng)引入中醫(yī)臨床辨證能否對腫瘤的治療現(xiàn)狀形成突破？這需要更多的研究去證實(shí)。

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