何藝磊 李衛(wèi)東*

（北京大學醫(yī)學部基礎醫(yī)學院藥理學系，北京 100191）

雙氫青蒿素抗腫瘤作用機制的研究進展

何藝磊 李衛(wèi)東*

（北京大學醫(yī)學部基礎醫(yī)學院藥理學系，北京 100191）

雙氫青蒿素（dihydroartemisinin，DHA）是我國自主研發(fā)的青蒿素衍生物類抗瘧藥，它除了具有良好的抗瘧作用外，近幾年研究發(fā)現(xiàn)其在體內(nèi)外還具有較強的抗腫瘤作用?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，DHA可以作用于線粒體依賴性細胞凋亡通路、抑制NF-κB活化，從而促進腫瘤細胞凋亡；并且能阻滯細胞周期；由Fe2+介導直接殺傷腫瘤細胞；通過作用于纖維蛋白溶解系統(tǒng)uPA、抑制VEGF誘導的血管生成作用來抑制腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移。本文對DHA抗腫瘤作用及其機制方面的研究作一綜述，以期對青蒿素類藥物抗癌作用研究熱點提供有價值的參考。

雙氫青蒿素；腫瘤；作用機制

雙氫青蒿素（dihydroartemisinin，DHA）是一種重要的青蒿素衍生物，在臨床上具有毒性較小并且療效突出的特點，對耐氯喹以及多藥耐藥的腦型瘧、惡性瘧有良好的治療效果。其分子式C15H24O5，相對分子質(zhì)量284.35，水溶性強、抗瘧活性好。近幾年研究發(fā)現(xiàn)，DHA還具有抗腫瘤以及抗炎、調(diào)節(jié)免疫、抑制瘢痕增生等作用。在抗腫瘤方面，它不僅活性強，并且對正常組織細胞的毒性較低[1]。近年來，國內(nèi)外學者不僅關(guān)注其抗瘧疾的藥理作用，在抗腫瘤作用及其機制上也做出大量研究。

1 促進腫瘤細胞凋亡

腫瘤細胞迅速生長與擴散轉(zhuǎn)移的機制之一，是由于細胞增殖與凋亡調(diào)節(jié)紊亂。而細胞凋亡能力的減弱或喪失是導致癌癥發(fā)生的重要原因。在腫瘤治療研究中發(fā)現(xiàn)，通過線粒體依賴途徑、抑制NF-κB活化等，能使腫瘤細胞凋亡，目前成為抗腫瘤的有效方法和研究熱點。

1.1 線粒體依賴性細胞凋亡通路

線粒體通過釋放凋亡蛋白來激活caspases和其他的細胞死亡受體，Bcl-2家族蛋白位于線粒體膜上，對于凋亡因子來說它具有調(diào)節(jié)線粒體膜通透性（MMP）的功能。凋亡過程中，在細胞受到凋亡刺激后bcl-2與bax基因的激活決定了細胞的存活與否[2]。深入研究后證實，臨床中Bcl-2在前列腺癌中表達明顯多于良性組織[3]。

總體上看，細胞凋亡通路主要有2條：外源性與內(nèi)源性凋亡信號通路。外源性凋亡信號通路通過死亡受體作用，引起caspase級聯(lián)激活。內(nèi)源性凋亡信號通路通過細胞膜電位的改變，導致細胞色素C（cytochrome C，Cyt-C）從線粒體漏出，最終導致Caspase-3的激活[4]。另外，各種物理損傷、化學刺激以及藥物等均能導致線粒體釋放大量的Cyt-C在三磷酸腺苷/脫氧三磷酸腺苷的參與下在胞質(zhì)中與凋亡蛋白酶激活因子（apoptotic protease activating factors，Apaf-1）結(jié)合形成寡聚體。Apaf-1通過其氨基端和天冬氨酸蛋白酶酶原-3（Procaspase-3）的功能前區(qū)相互作用，使Caspase-3激活，并進一步激活下游的Caspases，從而觸發(fā)凋亡。此外，Caspase-3還可以作用于Caspase激活的DNA酶（Caspase-activated Dnase，CAD），CAD能在DNA識別一定的序列并在該處使其斷裂而行成梯狀染色質(zhì)。

1.1.1 增強凋亡效應蛋白caspase-3的表達

夏金生等[5]通過DHA對前列腺癌DU145細胞增殖凋亡的研究，發(fā)現(xiàn)Western-blot檢測到凋亡效應蛋白caspase-3表達增加，而凋亡抑制蛋白Survivin表達降低。由此得出DHA可以顯著抑制DU145細胞增殖，促進凋亡的結(jié)論。邵義如等[6]將DHA作用于SW480細胞48 h，采用免疫組化的方法同樣檢測出凋亡效應蛋白caspase-3表達增強，凋亡抑制蛋白Survivin表達減弱。由此說明，DHA能顯著抑制細胞増殖并促進凋亡的機制可能與減少Survivin蛋白表達的同時促進Caspase-3表達增加有關(guān)。

大量研究表明，Caspase-3蛋白在卵巢良性腫瘤中的陽性表達率明顯高于卵巢癌組織，且與卵巢癌的組織學類型、病理學分級及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移均無關(guān)，與FIGO分期顯著相關(guān)。提示Caspase-3可能參與正常卵巢上皮細胞和卵巢癌細胞凋亡的調(diào)節(jié)，其表達下調(diào)與卵巢癌發(fā)生、發(fā)展有關(guān)。鹿翠平等[7]通過對Caspase-3的活性進行檢測，顯示DHA在體內(nèi)具有抑制人卵巢癌細胞株HO-8910裸鼠皮下移植瘤的作用，其作用機制與Caspase-3誘導細胞凋亡密切相關(guān)。

謝紅等[8]用DHA處理人白血病K562細胞48 h后，Hoechst33342/PI雙熒光染色可觀察到明顯核固縮、凝集等細胞增殖抑制表現(xiàn)；RT-PCR檢測到caspase-3的表達，Western-blot檢測線粒體Cyt-C表達下調(diào)，同時胞質(zhì)中Cyt-C表達陽性。由此說明DHA能通過促進Cyt-C的釋放、增強caspase-3表達在體外抑制人白血病細胞增殖，誘導其凋亡。

1.1.2 減少抗凋亡基因Bcl-2（B-cell lymphoma-leukemia-2 gene）的表達

Bcl-2基因家族是調(diào)節(jié)細胞凋亡的主要基因，其中Bcl-2是研究發(fā)現(xiàn)以來功能最明確的一個抗細胞凋亡基因，它能夠抑制細胞凋亡，并且延長細胞的生存時間。而DHA可以對凋亡相關(guān)基因Bcl-2、Bax起到有效的調(diào)控作用，這成為了促凋亡的重要環(huán)節(jié)。Bcl-2與Bax是Bcl-2基因家族中兩個功能相反的成員，它們二者的比例決定了細胞的存亡與否[9]。一個值得關(guān)注的特征是，Bcl-2基因家族中蛋白質(zhì)分子之間能夠相互結(jié)合，形成同源或異源二聚體。二聚體的形成對細胞凋亡的精細調(diào)控和細胞的命運有重要意義。而Bcl-2與Bax二者的比例對二聚體的形成起到?jīng)Q定性作用。

將DHA作用于PC-3細胞后，李慶春等[10]采用免疫組化方法檢測結(jié)果顯示Bcl-2表達減弱，而Bax表達增加。導致Bcl-2異源二聚體增多，而同源二聚體減少，促使腫瘤細胞走向凋亡。PC-3細胞經(jīng)DHA作用后，電鏡和TUNEL的結(jié)果證實細胞核物質(zhì)及線粒體形態(tài)的變化較為顯著。根據(jù)實驗結(jié)果由此推測DHA能通過某種方式使Bcl-2表達量下調(diào)，而Bax表達上調(diào)，打破二者原有的比例，進一步促進Ca2+從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)釋放[11]，使線粒體MPTP開放，最終導致線粒體外膜崩解、細胞骨架破壞、DNA斷裂溶解、凋亡物質(zhì)釋放，從而啟動線粒體凋亡途徑，形成凋亡小體。不僅如此，DHA還能夠增強電子傳遞鏈的功能，使線粒體膜電位去極化，并提高細胞對藥物的敏感性，最終導致線粒體喪失正常功能。Efferth等[12]同樣認為，線粒體依賴途徑中DHA通過調(diào)節(jié)細胞凋亡相關(guān)基因Bcl-2、Bax等，使線粒體釋放Cyt-C，同時激活一系列復雜的凋亡酶系，促發(fā)凋亡。

Zhou等[13]應用MTT法、AO/EB雙染法、DNA凝膠電泳、流式細胞術(shù)檢測細胞凋亡，其中AO/EB雙染可見明顯的晚期凋亡細胞染色特征和核形態(tài)，得出在體外DHA對人白血病HL60細胞均有明顯抑制作用的結(jié)論。研究發(fā)現(xiàn)，不同濃度的DHA作用于HL60細胞48 h后，G1期峰前均出現(xiàn)了亞二倍體峰，并體現(xiàn)出細胞凋亡呈濃度依賴性。進一步在DHA作用于癌細胞過程中通過Western-blot等方法檢測出Caspase-3活化、Bax表達增加和Bcl-2表達下降，以及轉(zhuǎn)鐵蛋白受體下調(diào)。

同樣，DHA對前列腺癌PC-3細胞作用后，高小玲等[14]研究發(fā)現(xiàn)DHA可能通過增強Bax表達、降低Bcl-2蛋白表達，誘導PC-3細胞凋亡。最近，戰(zhàn)曉農(nóng)等[15]采用免疫組化SABC法測定各組裸鼠腫瘤組織Bcl-2的表達，結(jié)果顯示5-Fu組和DHA高劑量組Bcl-2的陽性表達率顯著降低。從而提示DHA抗結(jié)直腸癌作用可能與減少Bcl-2表達，從而促進腫瘤細胞凋亡有關(guān)。

1.2 抑制NF-κB活化

腫瘤的發(fā)生發(fā)展與NF-κB活化密切相關(guān)，因為活化的NF-κB可直接作用于細胞周期或DNA復制導致癌癥的發(fā)生。已有大量實驗證明，NF-κB具有抑制細胞凋亡的作用。迄今為止，研究發(fā)現(xiàn)細胞凋亡抑制蛋白（inhibitor of apoptosis proteins，IAPs）、Bcl-2家族、TNFR-associated factor （TRAF1，TRAF-2）、JNK、c-FLIP、IEX-1L等都參與NF-κB活化后的抗凋亡過程。

研究結(jié)果表明，青蒿素類藥物是NO合酶基因表達的強抑制劑，它們可通過烷化NF-κB或阻斷抑制性蛋白κIB的降解削弱NF-κB的活性，由此推測DHA誘導細胞凋亡與降解及抑制NF-κB活性密切相關(guān)。

汪溪等[16]MTT法發(fā)現(xiàn)DHA可以顯著抑制HCT116細胞增殖；AO/EB雙染法可觀察到癌細胞典型的凋亡現(xiàn)象，流式細胞儀AnnexinⅤ-FITC法顯示DHA可以誘導HCT116細胞凋亡具有濃度依賴性；免疫組化及圖像分析顯示腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)因子尿激酶型纖溶酶原激活劑（urokinase-type plasminogen activator，uPA）陽性單位明顯下降。這證實了DHA能夠有效抑制HCT116細胞增殖并誘導其凋亡，并能夠下調(diào)HCT116細胞中uPA蛋白的表達。進一步研究顯示，uPA表達與NF-κB活性密切相關(guān)，應用NF-κB活性抑制劑（PDTC）可以增加HCT116細胞對5-Fu的敏感性使細胞凋亡增加，同時降低uPA表達[17]。

1.3 其他

增殖細胞核抗原（PCNA）是DNA多聚酶δ輔助蛋白，是DNA合成必不可少的因子，其水平和表達反映了細胞的增殖活性。用免疫組化染色法檢測DHA作用后GLC、A549、YTLMC三株肺癌細胞中PCNA的表達，結(jié)果表明DHA能抑制PCNA表達，從而降低DNA多聚酶δ的活性，抑制腫瘤細胞DNA的合成，抑制腫瘤細胞的增殖[18]。此外還有研究顯示，DHA誘導細胞的凋亡與P38MAPK信號傳導通路以及細胞內(nèi)Ca2+有關(guān)[19]。

2 阻滯細胞周期

細胞分裂與凋亡很大程度上受細胞周期調(diào)節(jié)的影響，細胞凋亡信號又可刺激誘發(fā)細胞周期阻滯，在影響細胞周期調(diào)節(jié)的同時也作用于細胞凋亡。由于腫瘤發(fā)生的一個重要原因在于細胞周期調(diào)控的異常，通過細胞周期阻滯來誘導凋亡則成為抗腫瘤又一新靶點。在細胞增殖周期中，藥物可以通過G1期、S期之間和G2期、M期之間影響細胞周期進行的控制點來調(diào)控細胞增殖。

大量細胞堆積于DNA解旋、復制的S期，可使藥物作用于DNA的位點增加，更容易引起基因改變，從而影響細胞的代謝與功能，最終導致細胞凋亡。張衛(wèi)強等[20]研究發(fā)現(xiàn)，DHA作用于肺腺癌A549細胞24、48 h后均可使G0/G1期癌細胞數(shù)量增加，而S期細胞減少。在G0/G1期前出現(xiàn)亞二倍體凋亡峰，使癌細胞滯留在G0/G1期，細胞凋亡率上升，達到抑制A549細胞增殖的效果。蔣永新等[21]通過實驗發(fā)現(xiàn)DHA中、高劑量組Lewis肺癌小鼠肺癌細胞被阻滯于S期，G0/G1期、G2/M期細胞明顯減少。這可能與細胞的再分化有關(guān)。同樣，Lin等[22]研究發(fā)現(xiàn)DHA對人乳腺癌MCF27細胞抑制增殖的效果是通過阻滯細胞于G0/G1期。

3 DHA通過Fe2+介導直接殺傷腫瘤細胞的作用

DHA抗瘧機制需要Fe2+的參與，由此推測其抗癌作用同樣需要Fe2+的參與。DHA在Fe2+介導下，具有自由基生成的細胞毒作用，并且與靶細胞內(nèi)的Fe2+水平呈正相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，惡性腫瘤細胞表面存在大量Fe2+轉(zhuǎn)運蛋白受體，在合成脫氧核糖時需要大量Fe2+作為原料，細胞內(nèi)Fe2+水平也明顯高于正常細胞。曹智剛等[23]證實，提前4 h口服少量硫酸亞鐵，可明顯增強DHA對B16-BL6黑色素瘤、H22肝癌的抗腫瘤效應；但DHA對Lewis肝癌模型雖有一定的抑瘤率，提前給鐵劑卻未觀察到增效作用。根據(jù)DHA對腫瘤及正常細胞毒性比較的評價，在17.5～35 μg/mL濃度時，正常細胞增長3%～5%，腫瘤細胞已無增長并有部分死亡。說明藥物對正常細胞和腫瘤細胞作用是有選擇性的，并提示DHA對正常細胞毒性較小。

研究發(fā)現(xiàn)DHA對人乳腺癌細胞HTB27的細胞毒作用在增加轉(zhuǎn)鐵蛋白后得到提高，而DHA對正常的乳腺組織沒有明顯細胞毒作用。林芳等[24]外源性加入FeCl350～150 μmol/L后，DHA對MCF-7細胞的生長抑制率提高30%～50%。以上研究結(jié)果已初步表明，F(xiàn)e2+對于DHA具有協(xié)同作用。但仍值得研究的是，腫瘤細胞本身有較高的Fe2+濃度，腫瘤細胞是否均需增加外源性Fe2+，以及Fe2+以何種方式協(xié)同。

4 抑制腫瘤血管生成

腫瘤體積的增大和對周圍組織的浸潤往往伴隨著血管的大量新生。通過其自身的分泌機制，癌細胞具有釋放血管形成生長因子的特性，不斷刺激腫瘤血管內(nèi)皮細胞分裂增殖，導致新生血管形成，為癌細胞生長提供養(yǎng)料，同時為腫瘤轉(zhuǎn)移提供條件。抑制腫瘤內(nèi)血管的生成對于腫瘤發(fā)生發(fā)展起到較大作用。

4.1 纖維蛋白溶解系統(tǒng)uPA

uPA屬于纖維蛋白溶解系統(tǒng)，是由腫瘤細胞分泌的一種絲氨酸蛋白酶。腫瘤細胞表面的尿激酶型纖溶酶原激活物受體（uPAR）與uPA結(jié)合后，纖溶酶系統(tǒng)被激活，使細胞外基質(zhì)與基底膜降解，最終導致腫瘤組織的侵襲和轉(zhuǎn)移，故uPA被稱為腫瘤浸潤轉(zhuǎn)移相關(guān)因子。uPA免疫陽性細胞主要表達于結(jié)腸癌組織，通過免疫組化的定性定位觀察和Western-blot的定量檢測，李竹林等[25]發(fā)現(xiàn)DHA誘導腫瘤細胞凋亡具有濃度依賴性；免疫組化及圖像分析顯示uPA蛋白陽性單位明顯下降。免疫組化顯示血管內(nèi)皮細胞染色陽性，提示uPA系統(tǒng)在腫瘤的進展和新血管生成過程中起重要作用。

4.2 抑制VEGF誘導的血管生成作用

VEGF是目前已知的作用最強的促血管生成因子之一，對微血管生成及其通透性起促進作用。大量研究表明，VEGF能夠促進腫瘤局部生長、浸潤和轉(zhuǎn)移的作用不僅體現(xiàn)在它能夠促進局部新生血管的生成，還可改變腫瘤細胞自身的增殖、凋亡以及浸潤能力，對腫瘤細胞起支持作用的同時促進腫瘤組織的進一步發(fā)生發(fā)展。

李茵等[26]實驗發(fā)現(xiàn)，DHA能夠有效抑制K562細胞的增殖，僅2 μmol/LDHA即可顯著抑制K562細胞VEGF mRNA和蛋白的表達。DHA處理后，K562細胞條件培養(yǎng)基的促內(nèi)皮細胞增殖力顯著下降。在促雞胚絨毛尿膜（CAM）血管新生研究模型中，DHA作用后使VEGF促血管新生作用亦有所下降。即DHA能夠下調(diào)K562細胞VEGF的表達，抑制由VEGF誘導的血管生成作用。Chen等[27]研究發(fā)現(xiàn)DHA可以抑制人臍靜脈內(nèi)皮細胞（HUVEC）的增殖、遷移及小管形成。Lee等[28]也已證實DHA可誘導腫瘤細胞走向凋亡，使K562細胞VEGF表達下降，抑制血管的生成。這說明了DHA不僅具有抑制腫瘤細胞增殖分化的能力并且能夠抑制腫瘤血管的新生。

VEGF和MVD可反映腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移能力，針對VEGF的靶向治療不僅能阻斷腫瘤組織內(nèi)新生血管的出現(xiàn)，而且能間接抑制其他血管因子的作用。前列腺癌的發(fā)生與VEGF的表達水平密切相關(guān)[29]，李慶春等[30]發(fā)現(xiàn)DHA實驗組VEGF表達量均低于對照組及DMSO溶劑組，這表明通過減少VEGF、抑制微血管生成，DHA不僅使腫瘤組織因血供減少缺血缺氧走向衰亡，血管內(nèi)皮細胞在DHA作用下也走向凋亡，使MVD降低，腫瘤組織血供進一步減少，最終抑制腫瘤細胞生長。

5 展 望

綜上所述，大量研究結(jié)果表明DHA具有良好的抗腫瘤活性，目前是國內(nèi)外研究的熱點。它不僅能夠增強凋亡效應蛋白caspase-3的表達、減少抗凋亡基因Bcl-2的表達，并且可以抑制NF-κB的活化，從而以線粒體依賴途徑促進腫瘤細胞凋亡。DHA可使細胞周期發(fā)生阻滯，抑制腫瘤細胞的增殖分化。DHA由Fe2+介導能夠直接殺傷腫瘤細胞，與轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合可提高針對腫瘤細胞的特異殺傷性。同時DHA通過纖維蛋白溶解系統(tǒng)uPA和抑制VEGF誘導的血管生成作用可以抑制腫瘤組織中新生血管的發(fā)生，降低腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移能力。目前，DHA抗癌作用在臨床方面還需要進一步探索，并且它對腫瘤浸潤轉(zhuǎn)移相關(guān)因子的影響還沒有研究透徹，但根據(jù)DHA在抗瘧治療方面已有較低的不良反應和良好功效，其對于癌癥新藥的開發(fā)和藥物靶點的研究具有重要的意義。

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Progress on the Study of Anti-tumor Mechanisms of Dihydroartemisinin

HE Yi-lei, LI Wei-dong*
(Department of Pharmacology, School of Basic Medical Sciences, Peking University Health Science Center, Beijing 100191, China)

Dihydroartemisinin(DHA), an artemisinin derivative, is our self-developed anti-malarial medicine. Not only does it have extraordinary antimalarial effect, but also it has a strong anti-tumor effect both in vivo and in vitro. Modern research has found that DHA can act on mitochondria-dependent apoptosis pathway, and inhibit the activation of NF-κB, thereby promoting tumor cell apoptosis; it can also arrest the cell cycle; and directly kill tumor cells mediated by Fe2+; through acting on the dissolution system uPA and inhibit VEGF-induced angiogenesis, DHA could reduce tumor invasion and metastasis. This article reviewed its anti-tumor mechanism and would have practical value for studies of Artemisinin drugs which have anti-cancer effects.

Dihydroartemisinin; Tumor; Mechanisms

R978.61

A

1671-8194（2014）24-0064-04

北京市自然科學基金資助項目（7102100）

*通訊作者