羅國培 肖志文 劉祖強 郭萌 龍江 劉辰 劉亮徐近 倪泉興 虞先濬

1.復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院胰腺肝膽外科，復旦大學上海醫(yī)學院腫瘤學系，上海200032；

2.中國抗癌協(xié)會胰腺癌專業(yè)委員會，上海 200032

胰腺癌惡性程度極高，預后極差，且發(fā)病率逐年升高，是影響人類健康的“頑固堡壘”。手術是唯一可能根治胰腺癌的手段，然而即使行根治性手術，胰腺癌患者的5年生存率仍低于20%。研究顯示，根治術后淋巴轉移是胰腺癌復發(fā)與轉移的重要因素。因此有必要對胰腺癌淋巴轉移的相關進展與處理規(guī)范進行總結。

1 胰腺癌淋巴轉移率及對預后的影響

胰腺癌具有很高的淋 巴轉移率。Schwarz等［1］回顧性分析了2 787例美國監(jiān)測、流行病學和最終結果數(shù)據(jù)庫(SEER)中胰腺癌根治性手術患者淋巴轉移情況，發(fā)現(xiàn)54%的胰腺癌患者存在淋巴結轉移。復旦大學胰腺腫瘤研究所發(fā)現(xiàn)可切除胰頭癌的淋巴轉移率高達70.8%，研究者對20例T2期胰頭癌擴大淋巴結清掃標本應用手術顯微鏡尋找淋巴結，在常規(guī)病理檢查后，用微轉移技術檢出57枚存在微轉移，淋 巴結的總轉移率高達80%［2］。另外，胰腺癌淋巴轉移發(fā)生早，在日本胰腺病協(xié)會報道的822例小胰癌(腫瘤直徑<2 cm)中，306例(37.2%)發(fā)生淋巴結轉移，且7.7%已轉移至第3站淋巴結［3］。

淋巴結轉移是影響胰腺癌患者預后的重要因素之一，伴有淋巴結轉移的胰腺癌患者其預后明顯差于無淋巴結轉移的患者。Ferrone等［4］回顧性總結了499例行根治性手術胰腺癌患者淋巴轉移對預后的影響，發(fā)現(xiàn)該組患者淋巴結轉移率為62.5%，淋巴結陰性患者長 期(>5年)生存率為30.0%，而淋巴結陽性患者僅為12.5%。Schnelldorfer等［5］分析了Mayo Clinic醫(yī)院357例行胰十二指腸切除術患者淋巴轉移與預后的關系，發(fā)現(xiàn)淋巴結陰性和陽性患者的5年生存率分別為24%和12%，中位生存期分別為20個月和15個月。Cameron等［6］分析了Johns Hopkins醫(yī)院405例胰頭癌行胰十二指腸切除術患者，發(fā)現(xiàn)淋巴結陰性和陽性患者的5年生存率分別為32%和14%。

2 胰腺癌淋巴轉移規(guī)律

雖然淋巴轉移是影響胰腺癌患者預后的重要因素，然而盲目擴大淋巴結清掃區(qū)域不僅顯著增加圍手術期風險，而且不利于胰腺癌患者康復，患者總體生存期也無明顯延長。胰腺位于腹膜后位器官周圍，具有豐富的縱橫交錯的淋巴循環(huán)系統(tǒng)，同一區(qū)域淋巴液可通過數(shù)條途徑到達不同部位淋巴結，而同一途徑也可收集多個區(qū)域的淋巴液，這可能是胰腺癌容易淋巴轉移的一個十分重要的原因。因此，在積累了大量的手術病例后及時總結分析，在了解胰腺癌淋巴引流規(guī)律的基礎上制定合理的清掃區(qū)域。

Kanda等［3］對304例胰頭癌手術切除標本研究發(fā)現(xiàn)，胰頭癌常見淋巴結轉移的發(fā)生部位依次為胰頭后淋巴結(采用2011年JPS淋巴結分組，第13組，54%)、胰頭前淋巴結(第17組，30%)、腸系膜根部淋巴結(第14組，26%)。張怡杰等［7］研究了以區(qū)域淋巴結廓清為重點的胰頭癌根治術，53例患者中有38例(72%)發(fā)生淋巴結轉移，其中以胰頭后(第13組)、腸系膜根部(第14組)發(fā)生率最高。復旦大學胰腺腫瘤研究所劉辰等［8］分析了132例胰頭癌根治性胰十二指腸切除術標本中淋巴轉移情況，發(fā)現(xiàn)第l3、14、16、12、8組淋巴結轉移發(fā)生頻率較高。另外，第13、12、14組淋巴結與第16組之間的轉移存在一 定的關系，其中14例第16組淋巴結轉移的患者均伴有第13、14組淋巴結轉移，因此推測胰頭癌淋巴轉移的一條重要途徑為：腫瘤細胞從第13組經(jīng)第l4組轉移至第16組(第13組—第14組—第16組)。

3 前哨淋巴結

前哨淋巴結是原發(fā)腫瘤區(qū)域淋巴引流的第一站淋巴結，其是否存在轉移可以部分預測區(qū)域淋巴結的狀況［9］。Ohta等［10］提出第13組淋巴結可視為胰頭癌的前哨淋巴結，術中腫瘤周圍注入染料后可先對其進行活檢，如陰性可不必行第16組淋巴結清掃，陽性者再行第16組淋巴結清掃，以免盲目擴大切除。復旦大學胰腺腫瘤研究所研究 發(fā)現(xiàn)，有第16組淋巴結轉移的14例患者均同時伴有第13、l4組淋巴結轉移，相關性分析結果發(fā)現(xiàn)第16組淋巴結與第13、14、l2組之間有比較密切的關系，而與第17、8組之間無明顯關聯(lián)。在43例發(fā)生第14組淋巴結轉移的患者中，有33例同時伴有第13組淋巴結轉移［8］。這些研究結果提示，第13組淋巴結可視為胰頭癌的前哨淋巴結。

4 術中淋巴結示蹤

盲目的擴大淋巴結清掃不僅不能延長患者生存期，而且明顯增加手術并發(fā)癥，而準確的轉移淋巴示蹤進而行針對性的淋巴清掃則可延長患者生存，減少手術創(chuàng)傷［11］。近年來，淋巴示蹤技術在乳腺癌、胃癌等淋巴轉移為主的惡性腫瘤診治過程中廣泛運用。該技術能夠確認潛在淋巴結轉移或微轉移的發(fā)生或轉移區(qū)域，對指導擴大淋巴清掃區(qū)域具有極大的臨床價值。但與乳腺癌、胃癌比較，胰腺癌具有解剖位置深在、周圍臟器及血管關系復雜等特點，術前腫瘤局部定位穿刺進行淋巴示蹤較為困難。所幸的是，近來興起的超聲內(nèi)鏡定位穿刺技術突破了這一瓶頸，具有定位準確、創(chuàng)傷較小等優(yōu)勢，既能獲取標本、明確診斷，又能瘤內(nèi)注射藥物或示蹤劑，進行腫瘤局部靶向治療。

常用淋巴管示蹤劑分為染料和同位素兩大類。染料示蹤劑有伊文思藍、亞甲藍、中華墨汁、專利藍、活性炭等；同位素示蹤劑即放射性核素標記物如99mTc、131I等。比較而言，染料染色顯影法操作方法簡單、直觀、安全，染色成本低，臨床上常用于顯示腫瘤組織如乳腺癌、大腸癌、胃癌的前哨淋巴結，以評估腫瘤細胞的轉移情況和制定相應的手術方案。納米活性炭是目前比較常用的一種淋巴靶向制劑，能主動運輸和被動運載至淋巴管和淋巴結，在淋巴結內(nèi)停留，達到淋巴靶向示蹤的目的。復旦大學胰腺腫瘤研究所通過術前超聲內(nèi)鏡下將納米活性炭注入胰頭腫瘤部位，發(fā)現(xiàn)納米活性炭對胰腺癌轉移淋巴結具有較好的示蹤作用，吸附納米活性炭的淋巴結明顯黑染，手術時較易觀察到，從而有利于淋巴結廓清。

5 淋巴轉移與胰腺癌TNM分期

腫瘤臨床分期是腫瘤規(guī)范化治療的重要循證前提，不僅反映了腫瘤的發(fā)展階段，而且為制定治療方案、評估療效及判斷預后提供依據(jù)，是所有腫瘤學專家在 比較臨床資料和評估療效時所使用的“通用語言”。國際抗癌聯(lián)盟(UICC)于1953年將TNM分期系統(tǒng)定為腫瘤臨床分類的方法，并依照已發(fā)表的臨床證據(jù)逐年修訂完善。TNM分期中T為腫瘤大小及局部浸潤范圍，N為淋巴結受累情況，M為遠處轉移。淋巴結轉移是影響腫瘤分期和預后的重要因素，能反映腫瘤的生物學特性和惡性潛能。

在多數(shù)實體腫瘤中，N分期不僅包括淋巴結轉移狀態(tài)，而且包括具體的轉移數(shù)目及轉移范圍。例如，在2013版國家癌癥綜合治療中心聯(lián)盟(NCCN)胃癌TNM分期系統(tǒng)中，N分期包括N0(無區(qū)域淋巴結轉移)、N1(1~2個區(qū)域淋巴結轉移)、N2(3~6個區(qū)域淋巴結轉移)和N3(7個以上區(qū)域淋巴結轉移)。其中N3又分為N3a(7~15個區(qū)域淋巴結轉移)和N3b(16個以上區(qū)域淋巴結轉移)。這表明淋巴結轉移狀態(tài)、程度和范圍對患者預后皆有重要影響。在2013版NCCN胰腺癌TNM分期系統(tǒng)中，N分期僅包括N0(無淋巴結轉移)和N1(有淋巴結轉移)。復旦大學胰腺腫瘤研究所發(fā)現(xiàn)，淋巴結轉移個數(shù)及范圍對胰頭癌根治術后患者預后有重要影響，無淋巴轉移患者中位生存期為20.2個月，而1~2個淋巴結轉移為18.4個月，3個以上淋巴結轉移為12.1個月；另外，有第16組淋巴結轉移患者中位生存期為15.2個月，而無第16組淋巴結轉移患者則為19.6個月。因而有必要進一步增加循證醫(yī)學證據(jù)以補充及更新胰腺癌N分期系統(tǒng)，從而更好地為制定治療方案及判斷預后提供依據(jù)。

6 區(qū)域淋巴結清掃

隨著手術技術提高和圍手術期處理的進展，目前多數(shù)中國學者認為區(qū)域淋巴結廓清的胰頭癌根治術是安全、有效的手術方式。常規(guī)胰十二指腸切除術僅清除了第13、17組及部分第12組淋巴結，而對占一定轉移比 例的第14、16、8組等淋巴結及鉤突部系膜往往難以清除，達不到根治目的。因此，胰頭癌區(qū)域淋巴結清掃應包括第13、14、12、8、16、7、9組等淋巴結，胰腺切緣應達到腹腔動脈或腹主動脈左緣，胰頭神經(jīng)叢、腸系膜上動脈周圍神經(jīng)叢和腹膜神經(jīng)叢應廓清。胰體尾癌則應注意第10、11、7、8、9、4、14組淋巴結及左側腹腔神經(jīng)叢和神經(jīng)節(jié)的廓清。

胰腺癌切除術后之所以局部復發(fā)率高除了 手術患者選擇不當造成局部殘留外，還與首次手術時未清掃胰周組織和第二站淋巴結(包括胰體組、膽總管組、腹腔干組和主動脈旁組有關)。需要指出的是，淋巴結轉移與腫瘤的大小并不成正比，腫瘤直徑<2 cm時已經(jīng)有第二站淋巴結轉移，因而加強淋巴結廓清對小胰腺癌也有重要意義［8］。胰腺鉤突腫瘤由于胰腺癌的嗜神經(jīng)性，癌細胞可通過神經(jīng)束膜間隙至遠處轉移，并形成束膜間癌巢，尤其要注意腸系膜上動靜脈鞘及周圍的淋巴結清掃。清掃腹主動脈周圍淋巴結重點應在腹主動脈、下腔靜脈和左腎靜脈構成的三角形區(qū)域內(nèi)。此外，復旦大學胰腺腫瘤研究所研究發(fā)現(xiàn)，除癌胚抗原19-9(CA19-9)外，術前血清中癌胚抗原50(CA50)、癌胚抗原24-2(CA24-2)明顯升高與胰腺癌淋巴轉移存在明顯相關性，因而若CA50、CA24-2明顯升高，患者術中更應注重淋巴結的清掃［12］。

7 淋巴結檢出個數(shù)

準確的病理分期是制定胰腺癌患者根治術后進一步治療方案的重要依據(jù)，是評估各種治療效果的重要基礎，更是決定胰腺癌患者預后的重要因素。檢出淋巴結個數(shù)可以影響到淋巴結的陽性率，術中清掃不徹底或術后病理科淋巴結檢出過少都可能導致淋巴轉移假陰性，從而降低患者的病理分期，進而影響預后評價和臨床決策。最新NCCN指南對多種實體腫瘤中淋巴結檢出個數(shù)都有最低要求，例如，在2013版NCCN指南中，結腸癌的最低淋巴結檢出個數(shù)為12個，胃癌為15個，食管癌為12個，然而該指南對胰腺癌根治術最低淋巴結檢出個數(shù)尚無明確要求。

Gutierrez等［13］對SEER數(shù)據(jù)資料進行了分析，發(fā)現(xiàn)檢出淋巴結數(shù)>10個的患者淋巴結陽性率顯著高于淋巴結數(shù)為1～9個的患者，并且在淋巴結數(shù)＜10個的患者中，淋巴結的陽性率與檢出的淋巴結數(shù) 成正比；另外，以10個淋巴結為分界線，不管在淋巴結陰性或是陽性的患者中，胰頭癌根治術后患者的遠期生存率都與淋巴結數(shù)密切相關。復旦大學胰腺腫瘤研究所發(fā)現(xiàn)，當檢出淋巴結總數(shù)≥12個時，患者的中位生存期為18.3個月，檢出數(shù)＜12個時，中位生存期為17.4個月，提示檢出淋巴結個數(shù)對預后存在一定影響。另外，檢出淋巴數(shù)目在淋巴結陰性的患者中更加適用，尤其當檢出淋巴結數(shù)目＞12個時，患者的預后更好(中位生存期為21.3個月)。此外，在常規(guī)胰腺癌根治性手術中，胰頭癌根治術獲得的淋巴結數(shù)一般多于胰體尾癌根治術。因此，胰腺癌根治性手術標本中，淋巴結檢出數(shù)量對腫瘤的分期及預后判斷有重要意義，我們推薦胰頭癌根治術最低 淋巴結檢出數(shù)為15個，胰體尾癌根治術最低淋巴結檢出數(shù)為12個。

8 淋巴轉移率

淋巴轉移率即轉移淋巴結數(shù)目除以檢出淋巴結總數(shù)，其將轉移的淋巴結數(shù)目和檢出的淋巴結總數(shù)綜合進行考慮，可以有效減少檢出淋巴結總數(shù)對淋巴結陽性率的影響，對預后的評價也較淋巴結轉移狀態(tài)更全面、更客觀。研究發(fā)現(xiàn)，淋巴轉移率與根治性手術后胰腺癌患者預后密切相關［14-15］。Robinson等［14］以0.15為界，發(fā)現(xiàn)淋巴轉移率高于0.15的患者預后明顯差于淋巴轉移率低于0.15的患者，其5年生存率分別為5.2%和21.7%。復旦大學胰腺腫瘤研究所通過接收者操作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線獲得了淋巴轉移率的截取值為0.2，相比無淋巴轉移患者，有淋巴轉移患者的風險系數(shù)為1.58，而淋巴轉移率低于0.2患者的風險系 數(shù)為1.34，淋巴轉移率高于0.2患者的風險系數(shù)為1.80，因而淋巴轉移率更能反映胰腺癌患者的預后。因此我們認為淋巴轉移率是評價根治性切除胰腺癌患者預后的指標，并且推薦0.2作為淋巴轉移率的截取值。

9 淋巴轉移對術后輔助治療的指導意義

淋巴轉移狀態(tài)能反映腫瘤的生物學特性和侵襲潛能，因而有必要根據(jù)患者的淋巴轉移狀態(tài)選擇適當?shù)闹委煼椒?。目前多種腫瘤包括乳腺癌、肺癌、胃癌等根治術后淋巴結轉移狀態(tài)對術后輔助治療有一定指導意義。例如，在2013版乳腺癌NCCN指南中，腫瘤＜0.5 cm且無淋巴結轉移患者只推薦行內(nèi)分泌治療，而不建議行術后輔助放化療。在2013版非小細胞肺癌NCCN指南中，無淋巴結轉移的T1ab腫瘤患者行根治術后不推薦行術后輔助放化療。

對于胰腺癌術后患者是否應根據(jù)淋巴轉移狀態(tài)進行治療目前尚無定論。Merchant等［16］分析了術后輔助放化療對根治術后胰腺癌患者預后的影響，其中僅行根治術患者374例，接受術后輔助放化療患者299例，研究發(fā)現(xiàn)接受術后輔助放化療患者預后明顯優(yōu)于僅行根治術患者(中位生存期分別為20.0個月和14.5個月)，亞組分析顯示術后輔助放化療對有淋巴結轉移患者療效(風險比為0.477)明顯優(yōu)于無淋巴結轉移患者(風險比為0.810)。因此，有必要進一步增加循證醫(yī)學證據(jù)從而為臨床治療提供依據(jù)。

10 淋巴導向治療

目前針對轉移淋巴結主要采取手術淋巴結清掃的方法，但手術過程中不可避免的切斷淋巴管或遺留細小的轉移淋巴結，極易造成腫瘤細胞的溢出或遺留。全身化療的給藥途徑主要是經(jīng)靜脈滴注或動脈介入，這些給藥途徑均不能使化療藥物有效地進入淋巴系統(tǒng)內(nèi)，不能在淋巴系統(tǒng)中保持有效的化療藥物濃度并維持較長的作用時間，因而不足以殺滅淋巴系統(tǒng)中轉移的腫瘤細胞，且其全身的不良反應較明顯。活性炭呈蜂窩狀多孔結構，總體比表面積大，有親淋巴特性，可將藥物導入淋巴系統(tǒng)內(nèi)并有助于在淋巴結中停留，能較好地發(fā)揮藥物殺滅淋巴系統(tǒng)中的腫瘤細胞的作用，減輕了藥物的毒性［17］。復旦大學胰腺腫瘤研究所利用活性炭的吸附作用攜帶胰腺癌的主要化療藥物吉西他濱，發(fā)現(xiàn)在活性炭的作用下，吉西他濱在淋巴結內(nèi)緩慢釋放，造成周圍環(huán)境中較長時間內(nèi)維持較高的藥物濃度，而血清中的濃度明顯低下，減少了全身不良反應［18］。

LyP-1多肽是利用噬菌體展示技術篩選出來的一種環(huán)九肽。研究發(fā)現(xiàn)LyP-1多肽經(jīng)靜脈給藥后能在腫瘤及其轉移灶中聚集，對胰腺癌有高度特異的親和力，是淋巴管內(nèi)皮特異性表達分子標志物。復旦大學胰腺腫瘤研究所通過體內(nèi)連續(xù)篩選法建立了高淋巴轉移細胞系Bx PC-3-LN，microRNAs PCR微陣列技術篩選出 miR-128、let-7、miR-34、miR-107、miR-125、miR-130、miR-132和miR-141等在高淋巴轉移細胞BxPC-3-LN中異常表達［19-20］；采用LyP-1多肽為腫瘤淋巴轉移的特異靶向頭基，以可生物降解膠束為載體和miR-128等為治療靶點，研究發(fā)現(xiàn)LyP-1多肽可明顯提高膠束的特異淋巴靶向性［21］。

11 結語

綜上所述，淋巴轉移是影響胰腺癌根治術療效的重要因素。胰頭癌淋巴轉移具有特殊規(guī)律(包括13組—14組—16組轉移途徑)，應針對胰腺癌高發(fā)淋巴結進行針對性的淋巴結清掃(胰頭癌：第13、14、12、8、16組)。第13組淋巴結可視為胰頭癌淋巴轉移的前哨淋巴結，經(jīng)超聲內(nèi)鏡下注入碳納米管可對胰頭癌淋巴結進行示蹤。推薦胰頭癌根治術最低淋巴結檢出數(shù)為15個，胰體尾癌根治術最低淋巴結檢出數(shù)為12個，淋巴轉移率對胰腺癌患者預后的評估較淋巴轉移狀態(tài)更全面，推薦胰腺癌根治術淋巴轉移率的截取值為0.2。胰腺癌TNM分期應綜合考慮淋巴轉移狀態(tài)、程度和范圍，應進一步增加循證醫(yī)學證據(jù)從而實現(xiàn)依據(jù)淋巴轉移進行規(guī)范化治療。

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