張樹君 劉 沛

（1.遼寧省丹東市寬甸縣中心醫(yī)院感染科，118200；2.中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院傳染科）

人粒細(xì)胞無形體病的診斷與治療

張樹君1劉 沛2

（1.遼寧省丹東市寬甸縣中心醫(yī)院感染科，118200；2.中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院傳染科）

人粒細(xì)胞無形體病是一類新發(fā)的人獸共患自然疫源性疾病，本文主要介紹人粒細(xì)胞無形體病的診斷與治療。

人粒細(xì)胞無形體病；診斷；治療

人粒細(xì)胞無形體病(HGA)是一類新發(fā)的人獸共患自然疫源性疾病，由嗜吞噬細(xì)胞無形體引起，主要侵染人外周血中性粒細(xì)胞，是以發(fā)熱伴白細(xì)胞、血小板減少和多臟器功能損害為主要臨床表現(xiàn)的蜱傳立克次體疾病。其病原體無形體為革蘭染色陰性細(xì)胞內(nèi)專性寄生菌。

1 流行病學(xué)

1.1 傳染源 嗜吞噬細(xì)胞無形體的儲存宿主主要有白足鼠和野鼠類等。在歐洲，紅鹿、牛、羊等可持續(xù)感染嗜吞噬細(xì)胞無形體。

1.2 傳播途徑 無形體病主要通過蜱蟲叮咬傳播。直接接觸危重患者或帶菌動物的血液等體液也會導(dǎo)致本病傳播。

1.3 易感人群 人群普遍易感，各年齡組均可發(fā)病。病后能否獲得免疫力，目前還不完全清楚。高危人群主要為接觸蜱等傳播媒介的人群，如疫源地(主要為森林、丘陵地區(qū))居民、勞動者及旅游者等。與人粒細(xì)胞無形體病危重患者密切接觸、直接接觸患者的血液或呼吸道分泌物等的人員，如不注意防護(hù)，也有感染的可能。

1.4 流行特征 發(fā)病以5—10月為高峰，但全年均可有病例發(fā)生。該病主要分布在歐美國家，我國的安徽、山東、江蘇、浙江和湖北等省份均有病例報告。該病的地理分布與萊姆病的地區(qū)分布相似，在我國萊姆病的流行區(qū)亦應(yīng)關(guān)注此病。

2 臨床表現(xiàn)

潛伏期平均9 d左右(5～21 d)。大多急性起病，持續(xù)高熱，體溫在38.5～39.5℃，最高可＞40℃，多為稽留熱；同時有全身不適、乏力、肌肉酸痛及惡心、嘔吐、厭食、腹痛、腹瀉等消化道癥狀。多數(shù)患者伴有心、肝、腎等多臟器功能損害，部分患者有咳嗽、咽痛及頭痛、頭昏等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。體格檢查可見表情淡漠，相對緩脈，少數(shù)患者可有淺表淋巴結(jié)腫大及皮疹。60%～70%的患者需要住院治療，病程多為2～3周。部分重癥患者可有咳嗽、咳痰、咯血等呼吸道癥狀，表現(xiàn)為間質(zhì)性肺炎、肺水腫、急性呼吸窘迫綜合征以及繼發(fā)病毒、真菌和結(jié)核桿菌等機會感染。少數(shù)患者可因嚴(yán)重的血小板減少及凝血機制異常，導(dǎo)致皮下淤點、淤斑，呼吸道、消化道及顱內(nèi)出血等。人粒細(xì)胞無形體病患者較少出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)異常。

少數(shù)患者可因急性腎衰、呼吸衰竭、彌漫性血管內(nèi)凝血、腦水腫等多臟器功能衰竭而死亡，病死率為0.5%～1%。住院患者病死率為7%～10%。老年、免疫缺陷患者及激素治療者，因易引起多器官功能衰竭、大出血和繼發(fā)其他病原體感染，導(dǎo)致病情加重，甚至死亡。

3 實驗室檢查

人粒細(xì)胞無形體病患者的實驗室常規(guī)和生物化學(xué)檢查結(jié)果均無特異性改變，常可見外周血白細(xì)胞和(或)血小板減少、輕度貧血、異型淋巴細(xì)胞增多、C反應(yīng)蛋白升高，部分患者可以出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶(ALT、AST)升高至2～4倍。白細(xì)胞減少、血小板減少，以及轉(zhuǎn)氨酶升高是人粒細(xì)胞無形體病臨床診斷的重要依據(jù)。

3.1 血常規(guī) 白細(xì)胞與血小板減少可作為早期診斷的重要線索。通?；颊甙l(fā)病第1周即表現(xiàn)有白細(xì)胞減少，為(2.0～3.0)×109/L；而血小板的降低多為30×109/L左右，重者可低至15×109/L。約第2周時中性粒細(xì)胞恢復(fù)正常，淋巴細(xì)胞開始明顯增多，伴有異型淋巴細(xì)胞增多。外周血血細(xì)胞計數(shù)為醫(yī)生診斷人粒細(xì)胞無形體急性感染提供了很有價值的信息，但應(yīng)考慮到該項檢查是隨著病程的進(jìn)展而動態(tài)變化的，故應(yīng)重視外周血細(xì)胞的檢查，必要時對白細(xì)胞進(jìn)行手工分?jǐn)?shù)。

3.2 尿常規(guī) 蛋白尿、血尿、管型尿。

3.3 合并臟器損害的患者 肝腎功能異常；心肌酶譜升高；肝功轉(zhuǎn)氨酶輕度升高，少數(shù)患者出現(xiàn)淀粉酶和血糖升高。部分患者凝血酶原時間延長，纖維蛋白原降解產(chǎn)物升高。可有血電解質(zhì)紊亂，如低鈉、低氯、低鈣等。

3.4 血清學(xué)診斷 常用酶聯(lián)免疫吸附法和間接免疫熒光抗體(急性期和恢復(fù)期雙份血清)來檢測患者急性期血清中抗人粒細(xì)胞無形體IgM抗體或恢復(fù)期血清IgG抗體的效價。在其他立克次體、人類皰疹病毒(EBV)感染或Q熱、萊姆病患者中，有時可呈假陽性反應(yīng)。

3.5 血涂片 血涂片中發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞內(nèi)的特征性桑葚狀包涵體是最快速的診斷方法，但這樣的包涵體通常數(shù)量少且有時不存在。

3.6 PCR檢測 是目前早期診斷人粒細(xì)胞無形體病的有效方法之一。細(xì)胞培養(yǎng)可以分離到病原體?？乖庖呓M化染色不是常用的診斷方法。

4 診斷

由于人粒細(xì)胞無形體病無特異性臨床表現(xiàn)，早期診斷較困難。

4.1 流行病學(xué)史 ①發(fā)病前3周內(nèi)有蜱蟲叮咬史；②有在蜱活動的丘陵、山區(qū)(林區(qū))工作或生活史；③直接接觸過危重患者的血液等體液。

4.2 臨床表現(xiàn) 急性起病，主要癥狀為發(fā)熱(多為持續(xù)性高熱，可高達(dá)＞40℃)、寒戰(zhàn)、全身不適、乏力、頭痛、肌肉酸痛，以及惡心、嘔吐、厭食、腹瀉等。個別重癥患者可出現(xiàn)皮膚淤斑、出血，伴多臟器損傷、彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)等。

4.3 實驗室檢查 白細(xì)胞、血小板降低，谷丙轉(zhuǎn)氨酶和谷草轉(zhuǎn)氨酶增高等。

4.4 診斷標(biāo)準(zhǔn)

4.4.1 疑似病例 具有上述流行病學(xué)史、臨床表現(xiàn)和實驗室檢查結(jié)果。部分病例可能無法獲得流行病學(xué)史。

4.4.2 臨床診斷病例 疑似病例同時在血涂片中發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞內(nèi)的特征性桑葚狀包涵體和間接免疫熒光抗體檢測急性期和恢復(fù)期血清抗體陽性。

4.4.3 確診病例 疑似病例或臨床診斷病例同時具備下述三項中任意一項：①恢復(fù)期血清抗體滴度較急性期抗體有≥4倍增高；②全血或血細(xì)胞標(biāo)本PCR檢測嗜吞噬細(xì)胞無形體核酸陽性；③細(xì)胞培養(yǎng)分離到病原體。

5 鑒別診斷

5.1 病毒性感冒 由于人類細(xì)胞無形體感染早期無特異性癥狀，且發(fā)病時白細(xì)胞減少，早期容易誤診為病毒性感冒。

5.2 腎綜合征出血熱 外周血見異型淋巴細(xì)胞、血小板減少，尿常規(guī)改變并出現(xiàn)多器官損傷者，易誤診為腎綜合征出血熱。但典型的腎綜合征出血熱有5期表現(xiàn)，且可出現(xiàn)類白血病反應(yīng)。

5.3 發(fā)熱，白細(xì)胞、血小板降低的疾病 傷寒、血液系統(tǒng)疾病，如血小板減少性紫癜、粒細(xì)胞減少、骨髓異常增生綜合征等，可通過血培養(yǎng)、骨髓穿刺及相應(yīng)病原體檢測進(jìn)行鑒別。還需與免疫系統(tǒng)疾病相鑒別，如皮肌炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、風(fēng)濕熱，可通過自身抗體等免疫學(xué)指標(biāo)進(jìn)行鑒別。

5.4 新型布尼亞病毒感染引起的發(fā)熱伴血小板減少綜合征 該病毒為新發(fā)現(xiàn)的屬于布尼亞病毒科白蛉病毒屬病毒，部分病例有蜱蟲叮咬史，臨床表現(xiàn)與人類細(xì)胞無形體病相似，可依靠病原學(xué)檢測鑒別，另強力霉素治療無效。

5.5 其他蜱傳疾病、立克次體病 人單核細(xì)胞埃立克體病、斑疹傷寒、恙蟲病、斑點熱及萊姆病等，可通過相應(yīng)的抗體和病原學(xué)檢測來鑒別。

5.6 其他 支原體、鉤端螺旋體病、鼠咬熱、藥物反應(yīng)等。

6 治療

治療原則：早期、足量使用有效的抗生素，積極預(yù)防并發(fā)癥，對接觸患者的人員加強有效的防護(hù)隔離。有效抗生素的使用至關(guān)重要，直接決定疾病的預(yù)后。

6.1 多西環(huán)素 目前，四環(huán)素類藥物治療有效，強力霉素為首選藥物，成人推薦劑量為2次/d，100 mg/次，療程10 d。兒童4 mg/(kg?d)，分2次口服，＞8歲療程10 d；對于病情嚴(yán)重、＜8歲的不伴有萊姆病的兒童，可縮短療程為4～5 d(即發(fā)熱緩解后3 d)；對于短療程治療的兒童應(yīng)密切觀察，確保臨床和實驗室檢查結(jié)果異常的恢復(fù)。一般退熱后應(yīng)繼續(xù)服用至少3 d，以保證徹底清除體內(nèi)的無形體，待白細(xì)胞和血小板計數(shù)回升、各種酶學(xué)基本恢復(fù)正常、癥狀完全改善后停藥，病情嚴(yán)重的患者可能需要更長時間的治療，尤其是多臟器受累的患者。

患者接受強力霉素治療后，大部分于1～2 d癥狀會明顯改善，平均退熱時間為2 d。對于治療＞48 h仍發(fā)熱者，可考慮排除人粒細(xì)胞無形體感染，或者同時感染其他疾病。應(yīng)強調(diào)的是，由于無形體病臨床表現(xiàn)無特異性。一旦懷疑此病，應(yīng)盡快進(jìn)行經(jīng)驗性治療，而不應(yīng)等待血清學(xué)檢測結(jié)果(常需要數(shù)周)，以免延誤治療。

6.2 利福平 如果患者為對強力霉素過敏、妊娠、＜8歲的輕癥兒童時，強力霉素為非首選，可選用利福平治療。成人300 mg/次，2次/d，兒童10 mg/kg，2次/d(最大劑量300 mg/次)，療程7～10 d。對有蜱接觸者不主張預(yù)防性用藥。

6.3 糖皮質(zhì)激素 由于本病可導(dǎo)致多臟器損害，所以對癥、營養(yǎng)支持及維護(hù)重要臟器功能的治療尤為重要，在未使用有效抗生素時，應(yīng)盡量避免使用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等，以防出現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥。免疫功能低時，糖皮質(zhì)激素可能會加重病情并增強疾病的傳染性。對中毒癥狀明顯的重癥患者，在使用有效抗生素進(jìn)行治療的情況下，可適當(dāng)使用糖皮質(zhì)激素。

7 預(yù)防

①避免蜱蟲叮咬是降低感染風(fēng)險的主要措施。②發(fā)現(xiàn)蜱蟲叮咬后，盡快除去蜱蟲。③媒介與宿主動物的控制。④患者的管理：對患者的血液、分泌物、排泄物及被其污染的環(huán)境和物品，應(yīng)進(jìn)行消毒處理。一般不需要對患者實施隔離。

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