魏瑾 張宇 馬國(guó)全 張建中

·綜述·

皮膚淀粉樣變病的治療進(jìn)展

魏瑾 張宇 馬國(guó)全 張建中

淀粉樣變病(amyloidosis)又稱β原纖維病(β-fibrillosis)[1]，指特殊反應(yīng)的淀粉樣蛋白沉積于組織或器官，并導(dǎo)致所沉積的組織及器官有不同程度功能障礙的疾患[2]。僅累及皮膚者稱為皮膚淀粉樣變病(cutaneous amyloidosis)，可分為原發(fā)性和繼發(fā)性。一般認(rèn)為，原發(fā)性皮膚淀粉樣變的發(fā)病機(jī)制是角質(zhì)形成細(xì)胞變性后脫落到真皮乳頭層導(dǎo)致淀粉樣物質(zhì)的形成[3]，繼發(fā)性多為其他皮膚病在慢性病程中逐漸形成。該病在東南亞、中國(guó)、中東和南美洲較常見(jiàn)[4]。其臨床類型包括苔蘚樣、斑狀和結(jié)節(jié)狀。苔蘚樣和斑狀淀粉樣變發(fā)生在同一患者稱之為雙相型淀粉樣變[5]。皮膚淀粉樣變病是一種難治的皮膚病。傳統(tǒng)治療多局部外用糖皮質(zhì)激素和維A酸等，療效不滿意。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)激光等治療取得了良好的療效，現(xiàn)就近年來(lái)有關(guān)皮膚淀粉樣變病的治療進(jìn)展進(jìn)行概述。

一、系統(tǒng)治療

1.維A酸類藥物：維A酸類藥物可分為三代，具有多種復(fù)雜的藥理作用。主要影響上皮組織的代謝，具有抑制角質(zhì)形成細(xì)胞增殖和分化，促進(jìn)上皮細(xì)胞的正常角化過(guò)程，并具有角質(zhì)溶解等作用。常用于治療皮膚淀粉樣變病的維A酸類藥物包括阿維A(acitretin)、阿維A酯(etretinate)及異維A酸。用法為 0.5 mg·kg-1·d-1口服，4 周為 1 個(gè)療程，4 周后根據(jù)耐受情況調(diào)整劑量，達(dá)到最佳療效后即可減量維持或停藥。有關(guān)研究報(bào)道，口服阿維A治療皮膚淀粉樣變?nèi)〉昧肆己玫寞熜5-6]。Choi等[7]用維A酸類藥物有效治療2例皮膚淀粉樣變病，但停藥后癥狀在數(shù)周內(nèi)復(fù)發(fā)，在每次復(fù)發(fā)時(shí)重新口服阿維A可在1～2個(gè)月內(nèi)起效。

2.抗組胺藥：瘙癢是皮膚淀粉樣變的常見(jiàn)癥狀，為患者就診的主要原因之一，因此選用抗組胺藥有利于改善癥狀，提高患者的生活質(zhì)量。第一代抗組胺藥(如氯苯那敏，苯海拉明)因具有明顯的鎮(zhèn)靜作用，適用于劇烈瘙癢影響睡眠的患者；第二代抗組胺藥，如氯雷他定、西替利嗪、咪唑斯汀等，較第一代抗組胺藥的鎮(zhèn)靜作用小，持續(xù)作用時(shí)間長(zhǎng)。

二、外用藥物

1.糖皮質(zhì)激素：對(duì)于表皮和真皮的增生均有抑制作用，局部外用糖皮質(zhì)激素一直是治療皮膚淀粉樣變病的一線治療策略，目前尚無(wú)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)哪一種糖皮質(zhì)激素療效更好。常用于治療皮膚淀粉樣變的有強(qiáng)效激素(如糠酸莫米松、丙酸倍氯米松)，以及超強(qiáng)效激素(如鹵米松、雙醋二氟松、丙酸氯倍他索)。因糖皮質(zhì)激素具有抗炎、抗過(guò)敏和免疫抑制作用，其與維A酸制劑聯(lián)合應(yīng)用可減少單獨(dú)外用維A酸制劑出現(xiàn)的局部紅斑、刺激、瘙癢或燒灼感等不良反應(yīng)，提高療效[8]。

2.維A酸制劑：外用維A酸(如他扎羅汀，維A酸維E酯[9]等)可以抑制角質(zhì)形成細(xì)胞的增生和變性，其與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合外用，可減少后者的用量，縮短療程，減少副作用發(fā)生的機(jī)會(huì)[10]。Terao等將維A酸維E酯外用于10例苔蘚樣淀粉樣變的患者皮損，每日1次，觀察其臨床及病理變化，結(jié)果4例顯著好轉(zhuǎn)、2例明顯好轉(zhuǎn)、2例中度好轉(zhuǎn)、2例效果不佳[8]。經(jīng)維A酸維E酯治療后，表皮肥厚減輕，囊包蛋白抗體(內(nèi)披蛋白)、角蛋白1、10的表達(dá)下降，提示表皮分化的正?；?。淀粉樣蛋白沉積仍能在組織中檢測(cè)到，甚至臨床反應(yīng)良好的患者亦能檢測(cè)到。該研究認(rèn)為，外用維A酸維E酯可以減輕苔蘚樣和斑狀淀粉樣變的臨床癥狀，并使紊亂的表皮分化正?；?。

3.他克莫司(tacrolimus)：屬于鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑，有較強(qiáng)的免疫抑制作用，其免疫抑制作用是環(huán)孢素的10～100倍，且其毒性作用遠(yuǎn)小于其他同類藥物。Castanedo-Cazares等[11]用0.1%他克莫司軟膏外用治療苔蘚樣淀粉樣變的患者，每日2次，2周后瘙癢顯著減輕，2個(gè)月后斑塊厚度明顯改善，療效良好。

4.二甲基亞砜(DMSO)：屬一種常用的透皮促進(jìn)劑。一項(xiàng)單中心、開(kāi)放的前瞻性試驗(yàn)[12]對(duì)25例原發(fā)性皮膚淀粉樣變病患者外用DMSO的療效進(jìn)行評(píng)估?；颊哂?0%～100%DMSO，每日1次，12周，僅部分患者有效，而復(fù)發(fā)率為100%。Krishna等[4]觀察了印度北部62例皮膚淀粉樣變病的患者外用10%～100%DMSO的療效，大部分患者的瘙癢、色素沉著及皮疹明顯改善，但治療后的組織學(xué)顯示淀粉樣蛋白沉積未見(jiàn)減少。

5.薄荷腦(menthol)：是一個(gè)古老的非處方外用藥。在Fr?hlich等[13]的研究中，用2%薄荷腦軟膏局部外用治療皮膚淀粉樣變病，患者描述局部外用薄荷腦是其所接受過(guò)的最佳治療。

6.水楊酸制劑：水楊酸局部應(yīng)用具有角質(zhì)溶解作用。一項(xiàng)研究提示，水楊酸可與甲狀腺素運(yùn)載蛋白(transthyretin，一種老年性全身性淀粉樣變性相關(guān)的血漿同源四聚體蛋白)結(jié)合從而增加蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性和抑制淀粉樣原纖維形成[14]，因此可局部應(yīng)用水楊酸封包治療，從而溶解角質(zhì)，促進(jìn)肥厚的皮損恢復(fù)正常。

三、局部注射藥物

結(jié)節(jié)性皮膚淀粉樣變皮損內(nèi)局部注射糖皮質(zhì)激素可改善瘙癢癥狀，并使皮損變薄。雖然沒(méi)有關(guān)于皮損內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素對(duì)皮膚淀粉樣變效果的特別研究，但該方案已被應(yīng)用于臨床，并且在部分患者中有效，是一種治療方法。

四、光療/光化學(xué)療法

角質(zhì)形成細(xì)胞是UVB的主要吸收體，已經(jīng)證明，UVB照射可以影響角質(zhì)形成細(xì)胞的凋亡，可下調(diào)表皮角質(zhì)形成細(xì)胞中的一些細(xì)胞因子從而抑制角質(zhì)形成細(xì)胞DNA的合成。通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，治療劑量的NB-UVB能促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞骨化三醇的合成，新合成的骨化三醇抑制了表皮的增殖和分化，上述研究[15]可能是UVB治療皮膚淀粉樣變的機(jī)制之一。一項(xiàng)非盲平行對(duì)照研究中[16]，14例苔蘚樣淀粉樣變患者半側(cè)身體接受UVB(n=9)或PUVA(n=5)治療，另半側(cè)外用強(qiáng)效糖皮質(zhì)激素作為對(duì)照，治療8周后光療側(cè)皮損平均肥厚度和瘙癢的改善優(yōu)于對(duì)照側(cè)。接受UVB治療的皮損肥厚度改善顯著。UVB和PUVA治療的皮損在瘙癢改善方面無(wú)差異。

五、激光治療

近年來(lái)，不同類型的激光治療已逐漸成為國(guó)際上治療皮膚淀粉樣變的新方法，用CO2激光治療結(jié)節(jié)型淀粉樣變?nèi)〉昧肆己玫寞熜17]。一項(xiàng)用Q開(kāi)關(guān)Nd:YAG532 nm激光治療的研究報(bào)道了1例49歲苔蘚樣淀粉樣變的女性患者，激光參數(shù)：光斑4 mm，能量密度1.5 J/cm2，發(fā)射頻率2.5脈沖/s。前額和腿部分別給予3次和2次治療，間隔1個(gè)月。治療區(qū)域活檢顯示淀粉樣蛋白小球聚集和均一化。療效可持續(xù)至治療后9個(gè)月[18]。需注意這種治療有引起色素沉著的風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)應(yīng)用585 nm脈沖染料激光治療的研究報(bào)道了1例53歲男性患者，苔蘚樣淀粉樣變病程5年，接受2次585 nm脈沖染料激光治療。參數(shù)：光斑直徑7 mm，能量密度6.0 J/cm2。8周后再評(píng)估，雖然皮損未完全消退，但是瘙癢明顯減輕，丘疹縮小。治療后15個(gè)月，皮損仍持續(xù)存在[19]。最近一項(xiàng)研究報(bào)道了用長(zhǎng)脈沖2 940 nm點(diǎn)陣剝脫性鉺：YAG激光成功治療1例苔蘚樣淀粉樣變病[20]，患者為60歲女性，雙腿患苔蘚樣淀粉樣變15年，外用糖皮質(zhì)激素及水楊酸制劑療效不佳，用2 940 nm點(diǎn)陣剝脫性鉺：YAG激光治療，參數(shù)：光斑直徑9 mm，能量密度1 400 mJ/cm2，每個(gè)光斑給予6～8次能量疊加，間隔3周治療，第2次激光治療后發(fā)現(xiàn)皮損明顯改善，6個(gè)療程后皮損消除率達(dá)95%，在最后1次激光治療后6個(gè)月的隨訪中，皮損顯著消除，無(wú)復(fù)發(fā)跡象，未用局部維持治療。

六、手術(shù)治療

1.切除術(shù)：局部較大的結(jié)節(jié)型淀粉樣變可考慮切除[21]。

2.刮除術(shù)/磨削術(shù)：對(duì)于結(jié)節(jié)型淀粉樣變較適用。有報(bào)道，磨削術(shù)能夠有效地改善結(jié)節(jié)型淀粉樣變的皮損，療效較滿意[22]。Harahap等[23]報(bào)道了應(yīng)用刮除術(shù)成功治療9例苔蘚樣淀粉樣變，美容效果滿意。因治療過(guò)程是有創(chuàng)性的，故愿意接受該治療的患者較少。

七、結(jié)語(yǔ)

一些療法已在治療皮膚淀粉樣變中取得了肯定的療效，而理想的治療方案尚待進(jìn)一步探討。病因治療在疾病的治療中越來(lái)越重要，針對(duì)病因各個(gè)環(huán)節(jié)的靶向治療已逐漸成為現(xiàn)代治療的焦點(diǎn)，皮膚淀粉樣變目前病因不明，其相關(guān)免疫機(jī)制的研究還在不斷深入，相信今后將有更滿意的治療方案出現(xiàn)。

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2013-05-28)

(本文編輯：吳曉初)

10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2014.02.027

100044北京大學(xué)人民醫(yī)院皮膚科(魏瑾、張建中)；中國(guó)航天七三一醫(yī)院皮膚科(張宇)；解放軍總參信息化部門診部(馬國(guó)全)

張建中，Email：rmzjz@126.com