趙建權(quán)，范成

(重慶市中藥研究院，重慶 400065)

中藥固體制劑是我國制藥生產(chǎn)企業(yè)中的普遍劑型。對(duì)中藥固體制劑凈化車間而言，生產(chǎn)中的粉塵污染是其突出的特點(diǎn)[1]，其次是微生物污染。因此，在中藥固體制劑車間的設(shè)計(jì)以及生產(chǎn)實(shí)際操作中，除考慮區(qū)域劃分、人物流等問題外，需格外重視粉塵控制問題以及各環(huán)節(jié)的環(huán)境控制。

1 粉塵污染

1．1 污染來源

工藝環(huán)節(jié):中藥固體制劑的生產(chǎn)工藝主要包括備料、粉碎、過篩、混合、制粒、干燥、整粒、總混、壓片、包衣、分裝、包裝等步驟。在這些工藝環(huán)節(jié)中，除包裝、備料中的稱量工序、分裝中的泡罩工序產(chǎn)塵少外，其他工序采用密閉設(shè)備生產(chǎn)就能避免粉塵飛揚(yáng)，但在加料和出料過程中仍不可避免會(huì)產(chǎn)生大量的粉塵。另外，采用半自動(dòng)膠囊填充機(jī)充填膠囊時(shí)，在充填過程中也會(huì)產(chǎn)生大量的粉塵;在包衣機(jī)操作時(shí)，由于片子間的摩擦、翻滾，同樣會(huì)產(chǎn)生大量的粉塵。

其他環(huán)節(jié):因中藥固體制劑生產(chǎn)時(shí)產(chǎn)生的粉塵量特別大，生產(chǎn)操作完成后設(shè)備清潔過程中也會(huì)有大量的粉塵產(chǎn)生。如果潔凈區(qū)的壓差不能得到很好的控制，塵源產(chǎn)生的粉塵會(huì)彌漫至整個(gè)車間，形成極大的污染。另外，操作人員若不按《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》(GMP)要求進(jìn)出潔凈區(qū)或操作間，也會(huì)產(chǎn)生大量的粉塵。

1．2 改進(jìn)方法

稱量室應(yīng)單獨(dú)設(shè)置:GMP規(guī)定，“制劑的原輔料稱量通常應(yīng)在專門設(shè)計(jì)的稱量室內(nèi)進(jìn)行”[2]。

區(qū)域劃分應(yīng)多中心與模塊化:將相同或相近的工藝、工序合并，可以達(dá)到提高產(chǎn)能、減少粉塵污染的目的。對(duì)固體制劑車間而言，可以合并片劑、顆粒劑、硬膠囊劑的制粒工序，再分別進(jìn)行壓片包衣、顆粒分裝、膠囊充填等工序，形成“一頭三尾”的模式[3]。

應(yīng)避免工藝走廊受粉塵污染:工藝走廊不受粉塵污染，可在很大程度上防止各操作間的交叉污染?？稍诓僮鏖g與工藝走廊之間設(shè)置緩沖室，壓差大小順序?yàn)楣に囎呃?、緩沖室、操作間，這樣可有效地將粉塵控制在緩沖室與操作間內(nèi)，從而保證了工藝走廊免受污染。還可充分利用“一頭三尾”的模式，將粉碎、過篩操作間共用一個(gè)緩沖室，制粒、整粒、總混操作間共用一個(gè)緩沖室，這樣減少了操作間與工藝走廊相通的門的個(gè)數(shù)，最大限度地避免了工藝走廊被污染。

采取塵源隔離措施:有些塵源可采用物理屏障進(jìn)行隔離，防止粉塵飛揚(yáng)、擴(kuò)散。應(yīng)在不影響操作的安全性和方便性的前提下，選擇適當(dāng)?shù)某龎m器或捕塵罩在粉塵擴(kuò)散之前就進(jìn)行圍擋或捕塵。對(duì)于不便于物理隔離、也不便于局部設(shè)置捕塵罩的設(shè)備(操作間)，或雖可局部設(shè)置捕塵罩，但還需進(jìn)一步確保擴(kuò)散到操作間的污染不會(huì)再向操作間外面擴(kuò)散，則可采取壓差隔離措施，利用壓差梯度來抑制粉塵的流向。對(duì)此，GMP也作出了相應(yīng)的規(guī)定，“空氣潔凈級(jí)別相同的區(qū)域，產(chǎn)塵量大的操作室應(yīng)保持相對(duì)負(fù)壓”“潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間、不同潔凈區(qū)之間的壓差應(yīng)不得低于10 Pa，必要時(shí)相同潔凈級(jí)別的不同功能區(qū)域(操作間)之間也應(yīng)當(dāng)保持適當(dāng)?shù)膲翰钐荻取盵2]。壓差隔離措施適用于粉塵量少或沒有特別強(qiáng)的藥性的藥品生產(chǎn)，壓差一般不低于5 Pa。操作間內(nèi)回風(fēng)口以紗布浸甘油覆蓋，這樣可防止粉塵進(jìn)入空調(diào)系統(tǒng)，造成其他物料的污染與交叉污染。

全新風(fēng)全排措施:對(duì)于粉塵量多、有特別強(qiáng)的藥性或揮發(fā)性成分的藥品的生產(chǎn)操作間，應(yīng)采取全新風(fēng)全排措施，不能利用回風(fēng)。全新風(fēng)全排的處理方式會(huì)導(dǎo)致凈化空調(diào)系統(tǒng)能耗和運(yùn)行費(fèi)用的大幅增加，但能保證其他物料免遭污染，從而保證產(chǎn)品的質(zhì)量。對(duì)于中藥固體制劑，產(chǎn)塵量大的工序設(shè)備應(yīng)采取局部防塵措施，或精選密閉性好、產(chǎn)塵量少的設(shè)備，使其產(chǎn)塵量減少到最低程度。

2 微生物污染

2．1 污染來源

微生物以各種形式如附著、漂浮等普遍、大量存在，具有高繁殖性，只要有繁殖條件存在，就能以幾何級(jí)數(shù)繁殖，且無論其本身還是代謝物一般都具有毒性或高毒性[4]。藥品作為特殊商品，必須控制藥源性感染，同時(shí)作為生產(chǎn)廠家，不能讓消費(fèi)者有感染致病微生物的潛在危險(xiǎn)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，藥品生產(chǎn)上的微生物污染有20%由空氣系統(tǒng)帶入。操作人員也是最大的污染媒介，人體的外表皮膚、毛發(fā)，以及穿戴的鞋、帽和衣服上都帶有微生物。染菌普查結(jié)果證明，健康人每日排泄的微生物數(shù)目達(dá)1 014，約1/1 000是大腸桿菌;操作人員的口罩使用1 d后，從內(nèi)側(cè)檢出的細(xì)菌約是外側(cè)的100倍，手指染菌是為每食指4 500個(gè)，人在行走時(shí)發(fā)菌數(shù)為每人每分鐘700～5 000個(gè)[4-5]。生產(chǎn)工藝的落后和不合理是中藥口服固體制劑微生物污染的主要污染源。當(dāng)工藝用水、設(shè)備、公用器具清洗時(shí)使用的飲用水和純化水水質(zhì)不合格，會(huì)造成微生物的被直接污染;中藥口服固體制劑的原料大多含有糖類、蛋白質(zhì)等營養(yǎng)成分，在適宜的溫度和濕度下，微生物容易生長(zhǎng)、繁殖;包裝材料在包扎、保管過程中往往會(huì)被微生物污染;直接與藥物接觸的各類制藥機(jī)械及各種盛裝容器、用具等表面往往存在大量微生物;車間不易清洗的死角，潮濕、易霉變的角落，回風(fēng)口、排風(fēng)口的技術(shù)夾層，最易滋生微生物。

2．2 預(yù)防措施

生產(chǎn)環(huán)境:廠房所處的環(huán)境應(yīng)當(dāng)能最大限度地降低物料或產(chǎn)品遭受微生物污染的風(fēng)險(xiǎn)，潔凈區(qū)通入的空氣須經(jīng)初、中、中效或初、中、亞高(在發(fā)塵量大的環(huán)境可采用初、中、高)三效過濾器除塵。

工作人員:為了避免人體所攜帶的細(xì)菌污染藥品，對(duì)操作人員必須有嚴(yán)格的衛(wèi)生管理制度。進(jìn)入潔凈生產(chǎn)區(qū)的人員，不得化妝和佩戴飾物[2]。操作人員應(yīng)當(dāng)避免裸手直接接觸藥品、與藥品直接接觸的包裝材料和設(shè)備表面[2]。取樣環(huán)境要符合潔凈要求，取樣要嚴(yán)格按照標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程進(jìn)行操作，取樣后內(nèi)包裝要密封，做好取樣標(biāo)識(shí)。對(duì)于開包的取樣產(chǎn)品，要優(yōu)先使用。

生產(chǎn)過程:生產(chǎn)前，對(duì)所用藥材必須嚴(yán)格按炮制規(guī)范炮制;直接粉碎入藥的中藥材，應(yīng)進(jìn)行有效的清潔和滅菌，嚴(yán)格控制微生物限度。物料進(jìn)入潔凈區(qū)，必須嚴(yán)格按照GMP規(guī)定的衛(wèi)生要求進(jìn)行，檢查合格后，進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)必須除去外包裝，由物料通道進(jìn)入。生產(chǎn)中，敞口工序必須在有空氣凈化設(shè)施的控制區(qū)域內(nèi)，最好采用符合GMP要求的較先進(jìn)的密閉設(shè)備。潔凈區(qū)要注意消除微生物生長(zhǎng)繁殖的適宜條件，“應(yīng)當(dāng)根據(jù)藥品品種、生產(chǎn)操作要求及外部環(huán)境狀況配置空調(diào)凈化系統(tǒng)，使生產(chǎn)區(qū)有效通風(fēng)，并有溫度、濕度控制和空氣凈化過濾，保證藥品的生產(chǎn)環(huán)境符合要求”[2]。消毒劑必須定期更換。

工藝用水:應(yīng)按工藝要求選用工藝用水、純化水不循環(huán)使用，殘余水應(yīng)放盡。按規(guī)定對(duì)水系統(tǒng)進(jìn)行定期清潔、消毒。

設(shè)施設(shè)備及其他:設(shè)備的選用應(yīng)與生產(chǎn)工藝相適應(yīng)，使用后應(yīng)盡快清洗干凈，保持清潔干燥，必要時(shí)在臨用前可用工藝用消毒液(如75%的乙醇、0．1%新潔爾滅等)涂抹或擦拭方法消毒滅菌。水池、洗手盆、地漏、回風(fēng)口、排風(fēng)口的技術(shù)夾層清潔必須徹底，不得存留死角。應(yīng)制訂嚴(yán)格的車間維護(hù)措施，保證車間的溫濕度符合GMP要求。

3 結(jié)語

中藥固體制劑生產(chǎn)過程中產(chǎn)生粉塵的主要原因主要有:生產(chǎn)過程中粉塵不能被有效控制;設(shè)備選型不合理，產(chǎn)塵部位裸露;缺乏有效的除塵手段，不能有效防止粉塵的擴(kuò)散;環(huán)境壓差設(shè)計(jì)不合理，產(chǎn)塵大的工位不能保持相對(duì)負(fù)壓;加料、卸料方式不科學(xué)，易造成粉塵飛揚(yáng);人員進(jìn)出操作間頻繁，操作間門開關(guān)頻繁;操作間門設(shè)置過多。因此，具體生產(chǎn)操作過程中，必須嚴(yán)格按照GMP要求進(jìn)行，并注重過程監(jiān)控。

藥品生產(chǎn)中微生物污染最廣泛的來源是環(huán)境;生產(chǎn)流程的不合理、水源處理不當(dāng)、包裝不嚴(yán)密、空氣潔凈度不夠、設(shè)備污染等因素，都可導(dǎo)致藥品受微生物污染;倉儲(chǔ)過程中，原輔料也有可能感染螨類、污染大量霉菌等。在生產(chǎn)操作過程中，必須嚴(yán)密注意各環(huán)節(jié)的衛(wèi)生，平時(shí)做好廠房的環(huán)境維護(hù)，保持車間溫度濕度在GMP要求范圍內(nèi)。

中藥固體制劑生產(chǎn)的污染問題是事關(guān)保障產(chǎn)品質(zhì)量，必須認(rèn)真對(duì)待和嚴(yán)格控制。要解決這一問題，不能盲目地去亂改建、亂添加，必須根據(jù)實(shí)際生產(chǎn)工藝，找出問題的根源，認(rèn)真分析其原因，找出關(guān)鍵點(diǎn)，結(jié)合工藝要求、產(chǎn)品特點(diǎn)、GMP要求以及能耗、公司的實(shí)際能力進(jìn)行綜合分析，制訂出合理、高效、經(jīng)濟(jì)的污染防范系統(tǒng)方案。

[1]馮勇兵，陳金輝．固體制劑車間除塵問題的探討[J]．醫(yī)藥工程設(shè)計(jì)，2007，28(4):22．

[2]中國醫(yī)藥質(zhì)量管理協(xié)會(huì)．藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(2010年修訂版)[M]．第2版．北京:人民衛(wèi)生出版社，2011:3．

[3]楊 云．現(xiàn)代制藥企業(yè)設(shè)計(jì)模式的探討[J]．醫(yī)藥工程設(shè)計(jì)，2009，30(4):21．

[4]梁 毅．論藥品生產(chǎn)過程中的污染成因與防范[J]．中國藥房，2011，22(41):3 847．

[5]楊工昶．中藥口服固體制劑微生物污染防范措施[J]．時(shí)珍國醫(yī)國藥，2000，11(2):120．