周 婷，劉瑞珍

急性腦卒中是指由于急性腦循環(huán)障礙所致的局限或全面性腦功能缺損綜合征，又稱急性腦血管病事件。根據(jù)現(xiàn)代流行病學研究，腦卒中是一種嚴重危害人類生命和健康的常見疾病，是目前我國人口三大死亡原因之一，具有高發(fā)病率、高死亡率、高致殘率、預后差等特點，給家庭、社會及國家造成嚴重的經(jīng)濟負擔和精神損失，其中以缺血性腦卒中即腦梗死多見。急性缺血性腦卒中（腦梗死后一周）后腦損傷可引起腦組織壞死，各種炎性因子釋放，導致不同程度的腦水腫，最初為血管源性水腫，后期合并細胞毒性水腫。壞死灶由中心壞死區(qū)及周圍缺血半暗帶組成，缺血半暗帶由于存在側(cè)支循環(huán)，如果能在短時間內(nèi)恢復血流，則該處腦組織損傷可逆。阿托伐他汀是3－羥基－3－甲基戊二酰輔A（HMG－COA）還原酶抑制劑，屬于第三代他汀類藥物，具有水溶性和脂溶性，受飲食影響很小，主要用于預防和治療心腦血管疾病，其主要作用為降膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白（LDL）等，近年來阿托伐他汀在治療腦卒中方面發(fā)揮了抗炎、抗氧化、抗血栓、穩(wěn)定斑塊、逆轉(zhuǎn)斑塊、改善內(nèi)皮功能等多效性作用，有很大的腦保護作用，大量臨床研究和動物實驗證實了在急性缺血性腦卒中其多效性作用比降脂作用更重要［1－3］。下面闡述阿托伐他汀在治療急性腦卒中中的作用。

1 降 脂

高血脂是腦梗死發(fā)生的重要危險因素之一，他汀是HMG－COA還原酶抑制劑，可以阻斷細胞內(nèi)羥甲戊酸代謝途徑，抑制膽固醇在肝細胞內(nèi)合成，降低血漿膽固醇和脂蛋白水平，反饋性刺激肝細胞表面低密度脂蛋白受體數(shù)量和活性，增加LDL的攝取和分解代謝，也能減少LDL的生成和數(shù)量。最終能降低膽固醇、低密度脂蛋白、三酰甘油。

2 抗炎、抗氧化

動脈粥樣硬化是缺血性腦血管病的發(fā)病基礎(chǔ)，炎癥反應在動脈粥樣硬化的形成中扮演重要角色。他汀類藥物通過抑制炎癥反應而發(fā)揮其治療缺血性卒中的作 用。IL－1，IL－6，IL－17，IL－18，基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）、高敏C反應蛋白（hs－CRP）、血管細胞間黏附分子－1（VCAM－1）、細胞間黏附分子－1（ICAM－1）、纖溶酶原激活物抑制劑（PAI－1）、超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）、脂聯(lián)素（APN）等參與梗死后炎癥反應，進一步加重腦組織損傷，他汀可以減少炎癥介質(zhì)，穩(wěn)定斑塊，抗氧自由基，改善神經(jīng)元存活，減輕腦水腫。

3 抗血小板

缺血性腦血管病尤其是急性腦梗死的發(fā)病是諸多因素參與的復雜過程，血小板活化功能亢進與缺血性腦血管病的關(guān)系密切。阿托伐他汀能降低急性腦梗死患者血漿hs－CRP和血小板膜糖蛋白含量，其作用機制可能是通過減輕炎癥作用，抑制血小板活化，從而減少血小板的黏附和聚集，抑制動脈粥樣硬化作用［4］。內(nèi)皮細胞NO合成酶對他汀劑量依賴性，抑制內(nèi)皮細胞增厚，同時他汀能增加內(nèi)源性組織型纖溶酶原激活物，具有抗血栓形成功能，促進側(cè)支循環(huán)，減少炎癥介質(zhì)，增加梗死－半暗帶血供，促進血栓溶解，減少再梗死機會，減少梗死面積，提高臨床預后［5］。

4 穩(wěn)定、逆轉(zhuǎn)斑塊

不穩(wěn)定斑塊與血栓栓塞性缺血事件密切相關(guān)，至少15%～20%的缺血性腦卒中是由于頸動脈粥樣硬化所致。他汀可以通過穩(wěn)定斑塊在急性缺血性腦卒中中發(fā)揮重要作用。他汀除了直接降低膽固醇濃度、縮小斑塊脂核外，還可改變斑塊中膽固醇結(jié)晶的形狀和結(jié)構(gòu)，直接溶解膽固醇結(jié)晶，減少斑塊破裂機會，從而縮小和穩(wěn)定頸動脈斑塊。有動物試驗表明［6］，通過降低COX－2，MMP，防止斑塊內(nèi)血管形成和斑塊破裂，與降膽固醇作用無關(guān)。在抗動脈粥樣硬化方面，抗炎作用遠大于降膽固醇作用。

5 改善內(nèi)皮功能

快速而持續(xù)的高水平內(nèi)皮素（ET）使腦微血管持續(xù)收縮、痙攣，使灌注降低，腦血流量大大減少，加重梗死灶及周圍缺血、缺氧，半暗區(qū)擴大，腦組織和血管內(nèi)皮細胞變性壞死。NO參與腦血管基礎(chǔ)張力的調(diào)節(jié)，可抑制血小板聚集，改善血流灌注和減少缺血性損傷，增加血液纖溶性，降低纖維蛋白原的含量，但過量的NO產(chǎn)生和釋放則通過自由基或其他途徑產(chǎn)生神經(jīng)毒性，使缺血區(qū)邊緣組織向梗死發(fā)展。有研究發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀可顯著降低急性腦梗死患者血漿中ET和NO含量，減輕缺血性腦損傷。他汀能增強血管內(nèi)皮生長因子的表達、新生血管形成、神經(jīng)祖細胞增殖、突觸發(fā)生和改善神經(jīng)功能。早期給予臨床劑量的他汀治療，可以通過增加神經(jīng)和血管生成來提高缺血性損傷后腦的修復作用。

阿托伐他汀獨特的三環(huán)結(jié)構(gòu)可以直接進入血管內(nèi)發(fā)揮強大的抗炎抗氧化作用，在2013年AHA／ASA急性卒中指南將他汀的地位進一步提升，對曾使用他汀的患者，在卒中急性期應繼續(xù)使用他汀治療，阿托伐他汀具有明確的證據(jù)支持其對卒中患者神經(jīng)功能預后的改善作用。他汀藥發(fā)揮作用存在劑量依賴性，經(jīng)過許多臨床研究表明增加劑量效果有明顯不同［7］。大劑量阿托伐他汀適用于所有急性腦卒中。

提高臨床結(jié)局，降低死亡率，減少腦卒中復發(fā)［8－12］。多個動物試驗表明他汀能減少梗死面積，改善臨床結(jié)局。一項前瞻性研究表明［13］，卒中后立即他汀治療與提高生存率之間有一致性的相關(guān)，而且這種生存率的提高可持續(xù)至一年時，在校正其他已知的主要影響卒中預后的決定因素后依然存在。卒中急性期他汀治療還可改善早期及一年功能預后，并在校正其他預后因素后有早期獲益的統(tǒng)計學趨勢。一項關(guān)于他汀使用和缺血性卒中預后的Meta分析，收集了113 000以上的病人數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)他汀在治療卒中、功能獨立、卒中后生存率的關(guān)聯(lián)。在觀察性研究中，早期使用他汀藥效果更顯著，效果可延長至一年。在觀察性研究中，卒中后72h內(nèi)迅速開始他汀治療可以提高神經(jīng)功能結(jié)局和生存率。他汀治療的病人表現(xiàn)出對血管的益處，包括改善側(cè)支循環(huán)，提高腦血管反應性，改善梗死面積［14－16］。也許他汀有間接的益處可以改善卒中復發(fā)的頻率、心血管事件、感染［17］。這些發(fā)現(xiàn)代表了他汀藥物對卒中后的結(jié)局益處，有賴于他汀治療和良好的結(jié)局、觀察性研究和隨機試驗的一致性支持，更有賴于動物試驗的結(jié)果支持（早期他汀治療可以減少梗死面積和改善神經(jīng)功能），這可能通過潛在的抗炎、抗氧化、抗凋亡、抗血栓、他汀類神經(jīng)機制、提高大腦修復［18－20］。對急性腦卒中病人進行他汀治療，研究表明他汀治療后90d、1年可以提高急性腦卒中病人的臨床結(jié)局和降低死亡率?？梢詼p少梗死面積，改善神經(jīng)功能結(jié)局，對復發(fā)卒中、冠心病、感染有益處。

大劑量阿托伐他汀適合所有類型的急性腦卒中［21，22］。腦卒中后使用4周他汀與不使用他汀相比能提高90d的臨床結(jié)局，腦卒中后早期使用他汀的病人獲益更顯著，而且可以擴展到所有的卒中類型，包括心源性卒中。

高血脂不是一個預測臨床結(jié)局的指標［23］。Kaiser Permanente觀察12 000例的病人數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)他汀卒中前和卒中后使用與卒中臨床結(jié)局的強大直接關(guān)系：高血脂不是一個臨床結(jié)局的預測指標，其微弱的降脂作用與改善臨床結(jié)局不成正比，強調(diào)了他汀的其他多效作用的重要性。迄今為止最大的Dubin研究實驗還表明作為急性腦卒中的危險因素，總膽固醇和低密度脂蛋白含量不能作為臨床結(jié)局的評估，他汀的其他多效作用（抗炎、抗氧化、抗血栓、穩(wěn)定斑塊、逆轉(zhuǎn)斑塊、改善內(nèi)皮功能）起到的作用更大，至少在卒中后3d～7d以內(nèi)是這樣的。

高劑量他汀比低劑量他汀臨床獲益更大［24］。研究也發(fā)現(xiàn)60mg以上的劑量比60mg以下劑量有更好的臨床結(jié)局［25］。在探索性分析中，觀察到增加阿托伐他汀劑量組與生存率提高和功能預后改善有關(guān)。剔除未使用阿托伐他汀治療，他們之間的關(guān)系就不再那么明顯，這可能與樣本量小，卒中嚴重程度有關(guān)。

溶栓病人需慎用他汀。溶栓的病人發(fā)現(xiàn)他汀治療與良好功能結(jié)局無明顯關(guān)系。一些研究表明卒中后他汀使用與動靜脈溶栓后癥狀性腦出血相關(guān)。在一些隨機對照研究中，未溶栓的病人也會小幅度的增加出血風險，可能是通過抗血小板形成的作用。還沒用研究表明溶栓聯(lián)合他汀治療與出血有獨立相關(guān)；仍需要大量隨機試驗和臨床數(shù)據(jù)來解決這個問題［26］。

6 副反應

早期的兩個研究，各有30例和33例病人接受卒中后急性期他汀治療，均未發(fā)現(xiàn)與急性期他汀治療相關(guān)的嚴重不良反應。且很少發(fā)現(xiàn)有出血并發(fā)癥隨機和觀察性研究觀點不同［27］。SPARCL研究表明80mg阿托伐他汀在相當長一段時間內(nèi)使用是安全的。肌肉和肝臟的毒副作用是很少的。FAD說明了首次使用他汀的病人不能高于40mg，因為有些病人有輕微的肌無力副作用。大劑量他汀有出血的風險［28］，仍需要大量的隨即對照試驗證明急性腦卒中早期使用他汀的劑量及安全性。

卒中后停用他汀后的反彈作用。一個有89例病人的隨機試驗，卒中后撤銷他汀類藥物與繼續(xù)他汀類藥物治療對比，發(fā)現(xiàn)卒中后早期中斷他汀類藥物會使預后變得更差。近期一項動物實驗表明［29］，卒中后突然停止他汀使用會有反彈作用，造成血栓性血管事件。通過研究雌性老鼠突然停藥后對腦組織造成損傷，發(fā)現(xiàn)其機制可能為NO合成酶和線粒體超氧化物歧化酶減少，NADPH氧化酶活性增加，導致內(nèi)皮損傷、血管痙攣，形成血栓。

在許多研究中，調(diào)整了年齡、卒中嚴重程度、其他潛在的混雜變量后，他汀治療的這些益處不再明顯。通過介導中風嚴重程度可以解釋他汀治療的益處。實驗數(shù)據(jù)和臨床研究表明他汀可以減少梗死面積和卒中嚴重程度。他汀治療可能與糖尿病、房顫這些流行病因素相關(guān)，也可能與社會地位、用藥依從性、生活習慣、醫(yī)療隨訪有關(guān)，這些健康的群體效應在解釋藥物療效方面是公認的困難。全面的文獻綜述和大量卒中病人實驗的meta分析中，包括大量的樣本量，包括出版和非出版數(shù)據(jù)，觀察性研究和隨機試驗研究的分層設計，標準化的結(jié)果定義，早期和晚期的結(jié)果分析。盡管有些限制性，但是仍得出了他汀和卒中結(jié)局的關(guān)系。他汀治療急性腦梗死的臨床觀察性研究中的作用是肯定的，且大劑量他汀的作用優(yōu)于小劑量他汀，不同種族人群中代謝特點不同，達到同樣的降脂目標所需的劑量也不同［30］。在中國人群中強化降脂十分必要，但是中國目前還是發(fā)展中國家，若采用歐美大劑量強化他汀方案，勢必增加降脂治療的經(jīng)濟支出。應根據(jù)中國人群的他汀類藥物代謝特點和血脂異常特點，制訂符合中國人降脂目標的強化降脂方案，在血脂達標的前提下采用較小劑量他汀治療，增強療效，同時減少并發(fā)癥的發(fā)生率和社會經(jīng)濟支出。

目前針對我國人群的強化他汀療效和安全性的大型臨床和基礎(chǔ)試驗仍未開展，對于使用劑量及安全性無詳細數(shù)據(jù)資料，因此進一步調(diào)查研究他汀治療安全性和有效性的大量隨機試驗很有必要，以便明確能達到的最好臨床療效和最小副作用的最低使用劑量。

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