譚小紅，楊 平，宋新建

（1.湖北民族學(xué)院科技學(xué)院，湖北 恩施445000；2.湖北民族學(xué)院化學(xué)與環(huán)境工程學(xué)院，湖北 恩施445000）

2－氨基噻吩衍生物是一類(lèi)重要的有機(jī)中間體，廣泛用于農(nóng)藥、醫(yī)藥和染料等領(lǐng)域。例如，以取代2－氨基噻吩作為中間體可以合成出各種具有殺蟲(chóng)［1］、除草［2］、抗氧化［3］以及抗癌［4］等廣泛生物活性的噻吩并嘧啶類(lèi)化合物［5－6］。因此，研究簡(jiǎn)便高效的方法合成2－氨基噻吩衍生物已引起人們的廣泛關(guān)注。目前研究最集中同時(shí)也被公認(rèn)為最經(jīng)典的方法是通過(guò)Gewald反應(yīng)合成2－氨基噻吩衍生物，其中最常見(jiàn)的是三組分Gewald反應(yīng)［7－8］，即：以有機(jī)堿（如嗎啡啉、哌啶、二乙胺或三乙胺等）作催化劑，由含α－氫的醛或酮、活潑的氰基化合物（如氰基乙酸乙酯、氰基乙酰胺或α－氰基酮類(lèi)化合物等）與單質(zhì)硫于室溫條件下發(fā)生反應(yīng)，生成2－氨基噻吩衍生物（反應(yīng)如圖1所示）。

圖1 三組分Gewald反應(yīng)Fig.1 Gewald′s three－component reaction

為了拓展Gewald反應(yīng)的適用范圍，研究者嘗試采用各種方法對(duì)其進(jìn)行改進(jìn)。如Sridhar等［9］和Huang等［10］將微波合成技術(shù)應(yīng)用到Gewald反應(yīng)中，大幅提高了Gewald反應(yīng)的速率，大大縮短反應(yīng)時(shí)間；Castanedo等［11］將固相合成技術(shù)引入Gewald反應(yīng)中以提高合成效率；也有研究者［12－22］通過(guò)改變堿催化劑以改善反應(yīng)效果。非均相固體堿催化劑相對(duì)于均相有機(jī)堿而言，具有產(chǎn)物易分離、過(guò)程易控制、催化劑熱穩(wěn)定性好且易回收再生等優(yōu)點(diǎn)［9，18］。因此，作者以碳酸鉀為非均相固體堿催化劑，通過(guò)三組分Gewald反應(yīng)采用一鍋法簡(jiǎn)易高效合成2－氨基－3－氰基－4，5，6，7－四氫苯并［b］噻吩（反應(yīng)如圖2所示），并考察了催化劑用量、反應(yīng)時(shí)間、溶劑類(lèi)型對(duì)目標(biāo)產(chǎn)物收率的影響，優(yōu)化了反應(yīng)條件。

圖2 目標(biāo)化合物的合成反應(yīng)Fig.2 The synthetic reaction of target compound

1 實(shí)驗(yàn)

1.1 試劑與儀器

所用試劑均為分析純或化學(xué)純。

Varian XL－400型超導(dǎo)核磁共振儀（TMS為內(nèi)標(biāo)，DMSO－d6為溶劑）；NEXUS 470型傅立葉紅外光譜儀（KBr壓片）；Thermo DSQⅡ型質(zhì)譜儀；X4型顯微熔點(diǎn)測(cè)定儀（溫度計(jì)未經(jīng)校正）。

1.2 方法

在裝有回流冷凝管的圓底燒瓶中加入9.80g（0.10mol）環(huán)己酮、6.61g（0.10mol）丙二腈、3.50g升華硫和30mL溶劑，再加入一定量的碳酸鉀，在78℃下反應(yīng)一段時(shí)間后，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完成；過(guò)濾除去碳酸鉀，減壓蒸除溶劑，粗產(chǎn)品先水洗再用乙醇重結(jié)晶，得淡黃色晶體即目標(biāo)化合物。熔點(diǎn)：146℃（文獻(xiàn)［22］值147℃）；1HNMR（400MHz，DMSO－d6），δ：1.69（s，4H，CH2at 5and 6），2.31（s，2H，CH2at 4），2.39（s，2H，CH2at 7），6.93（s，2H，NH2）；13CNMR（100MHz，DMSO－d6），δ：21.84，22.99，23.50，24.04，83.17，116.23，116.79，131.09，163.77；IR（KBr），ν，cm－1：3446、3328、1618（N－H），2195（C≡N）；EI－MS，m／z，%：178（74.6，M＋），150（100）。

2 結(jié)果與討論

2.1 產(chǎn)物結(jié)構(gòu)表征

實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)物的IR圖譜中，在3446cm－1、3328 cm－1附近出現(xiàn)2個(gè)N－H伸縮振動(dòng)吸收譜帶，且在1618cm－1處出現(xiàn)較強(qiáng)的N－H剪式振動(dòng)吸收峰，這是伯胺的另一特征吸收，而在2195cm－1處出現(xiàn)C≡N強(qiáng)尖峰；1HNMR圖譜中，2個(gè)氨基活潑質(zhì)子的δ值在6.93左右，重水交換消失，環(huán)己烯基上4個(gè)亞甲基質(zhì)子的化學(xué)位移在1.69～2.39之間；13CNMR圖譜（圖3）中出現(xiàn)9條譜線(xiàn)，化學(xué)位移與理論值相符合；MS圖譜中存在分子離子峰。上述分析結(jié)果印證了產(chǎn)物結(jié)構(gòu)與目標(biāo)化合物相符，推測(cè)其分子結(jié)構(gòu)如圖4所示。

圖3 產(chǎn)物的13CNMR圖譜Fig.3 The 13CNMR spectrum of the product

2.2 反應(yīng)條件的優(yōu)化

2.2.1 催化劑用量對(duì)反應(yīng)的影響

以乙醇為反應(yīng)溶劑，回流條件下反應(yīng)3.0h，考察催化劑用量（摩爾分?jǐn)?shù)，下同）對(duì)產(chǎn)物收率的影響，結(jié)果見(jiàn)圖5。

圖4 產(chǎn)物的分子結(jié)構(gòu)Fig.4 Molecular structure of the product

圖5 催化劑用量對(duì)產(chǎn)物收率的影響Fig.5 The effect of catalyst dosage on the yield of target compound

從圖5可以看出，催化劑用量對(duì)產(chǎn)物收率的影響比較明顯，當(dāng)催化劑用量為20%時(shí)，產(chǎn)物收率達(dá)到最大值。因此，確定最佳催化劑用量為20%。

2.2.2 反應(yīng)時(shí)間對(duì)反應(yīng)的影響

以乙醇為反應(yīng)溶劑，催化劑用量為20%，在回流條件下進(jìn)行反應(yīng)，考察反應(yīng)時(shí)間對(duì)產(chǎn)物收率的影響，結(jié)果見(jiàn)圖6。

圖6 反應(yīng)時(shí)間對(duì)產(chǎn)物收率的影響Fig.6 The effect of reaction time on the yield of target compound

從圖6可以看出，隨著反應(yīng)時(shí)間的延長(zhǎng)，產(chǎn)物收率逐漸上升；當(dāng)反應(yīng)時(shí)間超過(guò)3.0h以后，升幅趨緩。因此，確定最佳反應(yīng)時(shí)間為3.0h。

2.2.3 溶劑類(lèi)型對(duì)反應(yīng)的影響

催化劑用量為20%，在78℃下反應(yīng)3h，考察溶劑類(lèi)型對(duì)產(chǎn)物收率的影響，結(jié)果見(jiàn)表1。

從表1可以看出，所考察的4種溶劑中乙醇的產(chǎn)物收率最高。因此，確定乙醇作為反應(yīng)溶劑。

表1 溶劑類(lèi)型對(duì)產(chǎn)物收率的影響Tab.1 The effect of solvent type on the yield of target compound

2.3 合成方法比較

為了對(duì)本合成方法進(jìn)行評(píng)價(jià)，將其與部分文獻(xiàn)所載方法予以比較，結(jié)果列于表2。

表2 不同合成方法的比較Tab.2 Comparison of different synthetic methods

從表2可看出：與本研究相比，盡管方法2的收率最高，但其反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)、所用催化劑價(jià)格高，分離操作也很繁瑣；采用微波合成技術(shù)雖可提高Gewald反應(yīng)的合成效率，大大縮短反應(yīng)時(shí)間，但微波反應(yīng)器價(jià)格昂貴，且通常僅適用于實(shí)驗(yàn)室小規(guī)模合成。本研究提出的合成方法選用的非均相固體堿催化劑碳酸鉀是一種價(jià)廉高效、無(wú)毒無(wú)害的綠色催化劑，符合綠色化學(xué)的發(fā)展方向，且反應(yīng)時(shí)間短、分離純化操作簡(jiǎn)單、產(chǎn)物收率高、易于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)，可為利用Gewald反應(yīng)合成其它2－氨基噻吩衍生物提供良好借鑒。

3 結(jié)論

提出了一種以碳酸鉀為非均相固體堿催化劑的通過(guò)三組分Gewald反應(yīng)一鍋法簡(jiǎn)易高效合成2－氨基－3－氰基－4，5，6，7－四氫苯并［b］噻吩的新方法?？疾炝舜呋瘎┯昧?、反應(yīng)時(shí)間以及溶劑類(lèi)型對(duì)反應(yīng)的影響，確定最佳反應(yīng)條件如下：催化劑用量為20%（摩爾分?jǐn)?shù)），反應(yīng)時(shí)間為3.0h，溶劑為乙醇。該方法具有催化劑價(jià)廉高效、分離純化簡(jiǎn)單、反應(yīng)時(shí)間短以及產(chǎn)物收率高等優(yōu)點(diǎn)。

［1］ALY A S，El－GAZZAR A B A，HUSSEIN H A R.The synthesis of some new derivatives derived from 1，2，3，4－tetrahydrocyclohepteno［4，5］thieno［2，3－d］pyrimidine［J］.Phosphorus Sulfur Silicon Relat Elem，2007，182（1）：35－56.

［2］REN Q Y，TAN X S，HE H W.Efficient synthesis of fused pyrimidine derivatives with biological activity via Aza－Wittig reaction［J］.Curr Org Syn，2011，8（5）：752－763.

［3］KOTAIAH Y，HARIKRISHNA N，NAGARAJU K，et al.Synthesis and antioxidant activity of 1，3，4－oxadiazole tagged thieno［2，3－d］pyrimidine derivatives［J］.Eur J Med Chem，2012，58：340－345.

［4］DENG Y J，ZHOU X L，DESMOULIN S K，et al.Synthesis and biological activity of a novel series of 6－substituted thieno［2，3－d］pyrimidine antifolate inhibitors of purine biosynthesis with selectivity for high affinity folate receptors over the reduced folate carrier and proton－coupled folate transporter for cellular entry［J］.J Med Chem，2009，52（9）：2940－2951.

［5］SONG X J，DUAN Z C，SHAO Y，et al.Facile synthesis of novel fluorinated thieno［2，3－d］pyrimidine derivatives containing 1，3，4－thiadiazole［J］.Chin Chem Lett，2012，23（5）：549－552.

［6］MIWA K，HITAKA T，IMADA T，et al.Discovery of 1－｛4［1－（2，6－difluorobenzyl）－5－［（dimethylamino）methyl］－3－（6－methoxypyridazin－3－yl）－2，4－dioxo－1，2，3，4－tetrahydrothieno［2，3－d］pyrimi－din－6－yl］phenyl］－3－methoxyurea（TAK－385）as a potent，orally active，non－peptide antagonist of the human gonadotropin－releasing hormone receptor［J］.J Med Chem，2011，54（14）：4998－5012.

［7］GEWALD K，SCHINKE E，B TTCHER H.Heterocyclen aus CHaciden nitrilen.ⅤⅢ：2－Amino－thiophene aus methylenaktiven nitrilen，carbonylverbindungen und schwefel［J］.Chem Ber，1966，99：94－100.

［8］張豹子，劉洋，王凌.Gewald反應(yīng)及其在藥物合成中的應(yīng)用［J］.中國(guó)抗生素雜志，2012，37（8）：579－586.

［9］SRIDHAR M，RAO R M，BABA N H K，et al.Microwave－accelerated Gewald reaction：Synthesis of 2－aminothiophenes［J］.Tetrahedron Lett，2007，48（18）：3171－3172.

［10］HUANG W，LI J，TANG J，et al.Microwave－assisted synthesis of 2－amino－thiophene－3－carboxylic derivatives under solvent－free conditions［J］.Synth Commun，2005，35（10）：1351－1357.

［11］CASTANEDO G M，SUTHERLIN D P.Synthesis of tetrasubstituted thiophenes on solid－support using the Gewald reaction［J］.Tetrahedron Lett，2001，42（41）：7181－7184.

［12］HESSE S，PERSPICACE E，KIRSCH G.Microwave－assisted synthesis of 2－aminothiophene－3－carboxylic acid derivatives，3 Hthieno［2，3－d］pyrimidin－4－one and 4－chlorothieno［2，3－d］pyrimidine［J］.Tetrahedron Lett，2007，48（30）：5261－5264.

［13］FEROCI M，CHIAROTTO I，ROSSI L，et al.Activation of elemental sulfur by electrogenerated cyanomethyl anion：Synthesis of substituted 2－aminothiophenes by the Gewald reaction［J］.Adv Synth Catal，2008，350（17）：2740－2746.

［14］HUANG X G，LIU J，REN J M，et al.A facile and practical onepot synthesis of multisubstituted 2－aminothiophenes via imidazole－catalyzed Gewald reaction［J］.Tetrahedron，2011，67（34）：6202－6205.

［15］WANG T，HUANG X G，LIU J，et al.An efficient one－pot syn－thesis of substituted 2－aminothiophenes via three－component Gewald reaction catalyzed by L－proline［J］.Synlett，2010，（9）：1351－1354.

［16］RAJAGOPAL R，JYOTHI T M，DANIEL T，et al.Calcined Mg－Al hydrotalcite as a heterogeneous base catalyst for Gewald aminothiophene synthesis［J］.Synth Commun，2001，31（20）：3113－3117.

［17］REZAEI－SERESHT E，TAYEBEE R，YASEMI M.KG－60－Piperazine as a new heterogeneous catalyst for Gewald three－component reaction［J］.Synth Commun，2013，43（13）：1859－1864.

［18］MOEINPOUR F，OMIDINIA R，DOROSTKAR－AHMADI N，et al.Cesium carbonate as a heterogeneous base catalyst for synthesis of 2－aminothiophenes via Gewald reaction［J］.Bull Korean Chem Soc，2011，32（6）：2091－2092.

［19］HU Y，CHEN Z C，LE Z G，et al.Organic reactions in ionic liquids：Gewald synthesis of 2－aminothiophenes catalyzed by ethylenediammonium diacetate［J］.Synth Commun，2004，34（20）：3801－3806.

［20］SOPBUE F E，DOEPP D，HENKEL G.Reactions of some anellated 2－aminothiophenes with electron poor acetylenes［J］.Tetrahedron，2006，62（29）：7121－7131.

［21］TAYEBEE R，JAVADI F，ARGI G.Easy single－step preparation of ZnO nano－particles by sedimentation method and studying their catalytic performance in the synthesis of 2－aminothiophenes via Gewald reaction［J］.J Mol Catal A－Chem，2013，368－369：16－23.

［22］MOEINPOUR F，DOROSTKAR N，VAFAEI M.Mg／La Mixed oxide as an efficient heterogeneous basic catalyst for synthesis of 2－aminothiophenes under microwave irradiation［J］.Synth Commun，2012，42（16）：2367－2374.