韋 甫 (賓陽(yáng)縣婦幼保健院藥劑科，南寧 530400)

頭孢哌酮/舒巴坦鈉是復(fù)方制劑，為頭孢哌酮鈉和舒巴坦鈉均勻混合的無(wú)菌粉末。頭孢哌酮鈉系第3 代頭孢菌素，主要通過(guò)抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成而起殺菌作用;舒巴坦鈉系β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，主要通過(guò)抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成而起殺菌作用，可保護(hù)頭孢哌酮鈉不受β-內(nèi)酰胺酶水解，對(duì)頭孢哌酮鈉有增效作用。近年來(lái)頭孢哌酮/舒巴坦鈉在臨床的應(yīng)用不斷增加，其不良反應(yīng)發(fā)生率也逐漸升高，并且呈多樣化趨勢(shì)，可累及全身及多個(gè)器官。現(xiàn)對(duì)收集的有關(guān)頭孢哌酮/舒巴坦鈉致不良反應(yīng)的文獻(xiàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)、分析。

1 資料與方法

在中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)中檢索2005—2013 年國(guó)內(nèi)醫(yī)藥期刊報(bào)道的所有涉及頭孢哌酮/舒巴坦鈉致不良反應(yīng)的文獻(xiàn)報(bào)道，共51 篇，涉及個(gè)案病例58 例。統(tǒng)計(jì)病例報(bào)告的患者年齡、性別、原發(fā)病、用藥情況、不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間、不良反應(yīng)主要臨床表現(xiàn)及轉(zhuǎn)歸等，并進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 患者基本情況

58 例發(fā)生不良反應(yīng)的患者中，男性31 例，女性27 例，其中年齡最大者92 歲，年齡最小者8 個(gè)月22 d，見(jiàn)表1。

表1 應(yīng)用頭孢哌酮/舒巴坦鈉發(fā)生不良反應(yīng)患者的性別、年齡分布(例)Tab 1 Distribution of gender and age of patients presented with cefoperazone/sulbactam-induced adverse reactions (cases)

2.2 原發(fā)病分布及用藥情況

原發(fā)病分布:呼吸道感染38 例，尿路感染4 例，膽道感染4 例，腹腔感染2 例，外科手術(shù)用藥6 例，虹膜炎、包皮炎、肺心病、不詳各1 例。用藥情況:主要給藥途徑為靜脈用藥，靜脈滴注56 例，靜脈注射2 例，靜脈用藥溶劑為5%葡萄糖注射液或0．9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖氯化鈉注射液，而藥品說(shuō)明書規(guī)定的溶劑為5%葡萄糖注射液或0．9%氯化鈉注射液。

2.3 頭孢哌酮/舒巴坦鈉致不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間

統(tǒng)計(jì)分析不良反應(yīng)發(fā)生的具體時(shí)間，結(jié)果見(jiàn)表2，其中有1 例患者發(fā)生不良反應(yīng)時(shí)間不詳。

表2 頭孢哌酮/舒巴坦鈉致不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間Tab 2 Time to presence of coperazone/sulbactaminduced adverse drug reactions

2.4 頭孢哌酮/舒巴坦鈉致不良反應(yīng)累及器官和(或)系統(tǒng)與臨床表現(xiàn)

頭孢哌酮/舒巴坦鈉所致不良反應(yīng)呈多樣化趨勢(shì)，可累及多個(gè)器官和(或)系統(tǒng)，如呼吸、消化、泌尿、血液等系統(tǒng)，見(jiàn)表3。

2.5 轉(zhuǎn)歸情況

58 例患者出現(xiàn)不良反應(yīng)后及時(shí)停藥，接受對(duì)癥治療后，治愈48 例(占82．8%)、好轉(zhuǎn)1 例(占1．8%)，死亡9 例(占15．5%)。

表3 頭孢哌酮/舒巴坦鈉致不良反應(yīng)累及器官和(或)系統(tǒng)與臨床表現(xiàn)Tab 3 Organs and(or)systems involved in cefoperazone/sulbactam-induced adverse drug reactions and clinical manifestations

3 討論

3.1 頭孢哌酮/舒巴坦鈉致不良反應(yīng)與患者年齡、性別的關(guān)系

統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，頭孢哌酮/舒巴坦鈉引起不良反應(yīng)的患者中，男性31 例(占53．45%)，女性27 例(占46．55%)，男性多于女性，與文獻(xiàn)［1］報(bào)道的女性多于男性不同。頭孢哌酮/舒巴坦鈉引起不良反應(yīng)，可發(fā)生于任何年齡，其中0～10 歲患者8 例，占13．79%;60 歲以上患者20 例，所占比例最大，為34．48%。兒童身體正處于不斷發(fā)育中，肝、腎等器官代謝排泄藥物的能力低，免疫系統(tǒng)也還未發(fā)育完全，相比成人更容易遭受不良反應(yīng)危害，因此兒童用藥應(yīng)選擇安全性相對(duì)較高、不良反應(yīng)相對(duì)較少的藥品。老年患者由于器官功能衰退，對(duì)藥物敏感性增加，也比較容易發(fā)生不良反應(yīng)。龍勇等［2］報(bào)道本品致過(guò)敏性休克致死亡1 例，但患者的死亡也不排除可能與患者年齡較大、基礎(chǔ)疾病多、機(jī)體狀況較差及原患疾病嚴(yán)重等有關(guān)，因此老年體弱患者使用本品應(yīng)謹(jǐn)慎，要做好心肺監(jiān)護(hù)。

3.2 頭孢哌酮/舒巴坦鈉致不良反應(yīng)與原患病、用藥情況的關(guān)系

頭孢哌酮/舒巴坦鈉適用于治療敏感細(xì)菌所致的呼吸系統(tǒng)感染、泌尿系統(tǒng)感染、生殖系統(tǒng)感染、腹腔內(nèi)感染、皮膚和軟組織感染、骨骼和關(guān)節(jié)感染、敗血癥等，因此原患病多為呼吸系統(tǒng)感染、泌尿系統(tǒng)感染。在分析用藥原因中發(fā)現(xiàn)，有5 例屬于外科圍術(shù)期預(yù)防性用藥，其中有4 例存在選藥不合理或用藥起點(diǎn)偏高、用藥療程過(guò)長(zhǎng)的問(wèn)題。孫小康等［3］報(bào)道頭孢哌酮/舒巴坦鈉致體外循環(huán)術(shù)后出血2 例，體外循環(huán)術(shù)圍術(shù)期患者原則應(yīng)避免應(yīng)用此類抗菌藥物，所以合理用藥很重要。

頭孢哌酮/舒巴坦鈉使用說(shuō)明書中推薦的劑量為一般病患者:成人常用量為1 日2～4 g，分等量每12 h 靜脈滴注1 次;兒童常用量為1 日40～80 mg/kg，等分2～4 次滴注。在給藥劑量分析中發(fā)現(xiàn)，兒童用藥仍存在不同程度的超劑量用藥、尤其是一次用藥劑量過(guò)大的問(wèn)題。應(yīng)嚴(yán)格按照說(shuō)明書規(guī)定的用法用量給藥，注意將每日推薦劑量等量分次應(yīng)用，尤其是兒童患者不得一次性超劑量、高濃度應(yīng)用。黃傳海［4］報(bào)道靜脈注射頭孢哌酮/舒巴坦鈉致死亡2 例，靜脈注射因藥物進(jìn)入靜脈的速度快、濃度過(guò)高，可使瞬間進(jìn)入靜脈的藥物過(guò)多導(dǎo)致藥品不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間較早、臨床癥狀嚴(yán)重，因此提醒臨床注意頭孢哌酮/舒巴坦鈉用于老年體弱患者時(shí)應(yīng)慎重，用藥方式采用靜脈滴注，開始時(shí)宜緩慢。

有文獻(xiàn)［5］報(bào)道，頭孢哌酮/舒巴坦鈉致不良反應(yīng)時(shí)存在聯(lián)合用藥情況，建議靜脈給藥時(shí)，頭孢哌酮/舒巴坦鈉應(yīng)單獨(dú)使用，禁忌與其他藥品混合配伍。

3.4 頭孢哌酮/舒巴坦鈉致不良反應(yīng)的發(fā)生時(shí)間

統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，應(yīng)用頭孢哌酮/舒巴坦鈉后，不同患者出現(xiàn)不良反應(yīng)的時(shí)間也不同，可發(fā)生于做皮膚過(guò)敏試驗(yàn)、用藥初始、用藥過(guò)程中及用藥結(jié)束后，不良反應(yīng)表現(xiàn)呈現(xiàn)速發(fā)性和遲發(fā)性的特點(diǎn)。不良反應(yīng)時(shí)間最短發(fā)生在做皮膚過(guò)敏試驗(yàn)［6］和用藥1 min 內(nèi)，最長(zhǎng)為連續(xù)多次用藥后19 d 和持續(xù)用藥23 d出現(xiàn)。過(guò)敏性休克大多在給藥10 min 內(nèi)發(fā)生，也有遲發(fā)型在用藥第4 d 發(fā)生［7］;血液系統(tǒng)改變?cè)诮o藥1 d 后開始出現(xiàn);雙硫侖樣反應(yīng)在用藥期間［8-9］和停藥后1～3 d 因飲酒［10-11］而發(fā)生;其他反應(yīng)在連續(xù)用藥3 d 后出現(xiàn)。安廣民［12］報(bào)道的病例靜脈滴注完畢回家3 h 后出現(xiàn)過(guò)敏性休克，因頭孢哌酮/舒巴坦鈉不良反應(yīng)具有遲發(fā)性，因此應(yīng)告誡患者回家后如有不適，應(yīng)及時(shí)與醫(yī)院聯(lián)系，避免延誤救治。

3.5 頭孢哌酮/舒巴坦鈉致不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)與發(fā)生機(jī)制

頭孢哌酮/舒巴坦鈉所致不良反應(yīng)呈多樣化趨勢(shì)，可累及多個(gè)器官和(或)系統(tǒng)，如呼吸、消化、泌尿、血液等系統(tǒng)。統(tǒng)計(jì)結(jié)果示，不良反應(yīng)發(fā)生率排序依次為:過(guò)敏性休克最多(占44．83%)，其次為血液系統(tǒng)反應(yīng)(占17．24%)、雙硫侖樣反應(yīng)(占8．62%)、過(guò)敏反應(yīng)(占5．17%)，過(guò)敏反應(yīng)和過(guò)敏性休克合計(jì)約占50%，與曹洋［13］調(diào)查結(jié)果基本相似。

3．5．1 過(guò)敏反應(yīng):頭孢哌酮R1 側(cè)鏈?zhǔn)侵饕乖瓫Q定簇，在生產(chǎn)過(guò)程中混入蛋白質(zhì)、雜質(zhì)與頭孢菌素的降解物，具有抗原性，引起過(guò)敏反應(yīng)，可導(dǎo)致平滑肌收縮、黏液分泌、毛細(xì)血管擴(kuò)張、血壓下降、組織損傷，產(chǎn)生的過(guò)敏性休克多為速發(fā)型超過(guò)敏反應(yīng)，嚴(yán)重的可致患者死亡。有報(bào)道致支氣管哮喘、鼻腔黏膜急性充血、鼻塞、耳鳴等病例，發(fā)生原因可能是頭孢哌酮降解產(chǎn)物使其具有抗原性所致。

3．5．2 凝血功能障礙:頭孢哌酮的第3 位側(cè)鏈上有N-甲硫四氮唑基團(tuán)，可直接抑制肝臟微粒體羥化酶或維生素K 氧化還原酶，導(dǎo)致維生素K 依賴性凝血因子缺乏［14］，干擾凝血功能，故臨床應(yīng)用時(shí)需注意患者的出血傾向，尤其是對(duì)于高齡、體弱或營(yíng)養(yǎng)不良患者應(yīng)調(diào)整劑量和療程，監(jiān)測(cè)凝血酶原時(shí)間(PT)、活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)變化，必要時(shí)加用維生素K。3．5．3 雙硫侖樣反應(yīng):頭孢菌素鈉化學(xué)結(jié)構(gòu)中含有甲硫四氮唑側(cè)鏈，和戒酒硫結(jié)構(gòu)類似，能抑制肝細(xì)胞線粒體內(nèi)乙醛脫氫酶的活性，使乙醇在體內(nèi)氧化為乙醛后不能進(jìn)一步氧化代謝，從而導(dǎo)致體內(nèi)乙醛聚集，出現(xiàn)雙硫侖樣反應(yīng)。表現(xiàn)為面部潮紅、眼結(jié)膜充血、視覺(jué)模糊、頭頸部血管劇烈搏動(dòng)或搏動(dòng)性頭痛、頭暈、惡心、嘔吐、出汗、口干、胸痛、心肌梗死、急性心力衰竭、呼吸困難、急性肝損害、驚厥及死亡等。故應(yīng)用頭孢菌素治療期間及停藥后5 d 內(nèi)，應(yīng)避免飲酒或者使用含乙醇成份的藥物和食物，尤其老年人和心血管疾病患者更應(yīng)注意。

3．5．4 肝腎損害:頭孢哌酮鈉可由膽汁-腎臟雙重排泄，舒巴坦鈉主要由腎臟排泄，肝臟病變及膽道阻塞時(shí)藥物清除率降低、血漿半衰期延長(zhǎng)、分布容積增大，容易出現(xiàn)肝腎損害，因此慎用于嚴(yán)重肝臟疾病、嚴(yán)重膽道阻塞、老年人以及腎功能障礙同時(shí)存在肝功能不全的患者，用藥期間注意檢查肝腎功能。

3.6 頭孢哌酮/舒巴坦鈉致不良反應(yīng)的轉(zhuǎn)歸

58 例患者出現(xiàn)不良反應(yīng)后及時(shí)停藥，接受對(duì)癥治療后，治愈48 例(占82．8%)、好轉(zhuǎn)1 例(占1．8%)、死亡9 例(占15．5%)。一般而言，患者對(duì)本品耐受性良好，大多數(shù)不良反應(yīng)為輕度至中度，可以耐受，不影響繼續(xù)治療。但應(yīng)警惕頭孢哌酮/舒巴坦鈉的嚴(yán)重不良反應(yīng)，可累及全身及多個(gè)器官，主要以全身性損害、呼吸系統(tǒng)損害為主，嚴(yán)重者可引起死亡，臨床應(yīng)用時(shí)應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)護(hù)，并做好搶救措施，保證患者用藥安全。

綜上所述，建議在使用頭孢哌酮/舒巴坦鈉時(shí)注意:(1)仔細(xì)詢問(wèn)患者的過(guò)敏史，對(duì)頭孢菌素類、青霉素類過(guò)敏者禁用本品，建議使用原藥做皮膚過(guò)敏試驗(yàn)，減量減速滴注;(2)嚴(yán)格按照說(shuō)明書規(guī)定的用法、用量給藥，尤其是兒童患者不得一次性超劑量、高濃度應(yīng)用;(3)注意患者出血傾向，監(jiān)測(cè)PT、APTT變化及血常規(guī)，必要時(shí)加用維生素K;(4)應(yīng)告知患者在用藥期間及停藥后5 d 內(nèi)避免飲酒或者使用含乙醇成分的藥物或食物，警惕雙硫侖樣反應(yīng)發(fā)生;(5)用藥期間護(hù)士要加強(qiáng)巡視，患者離開醫(yī)院時(shí)應(yīng)做好宣教工作，警惕發(fā)生遲發(fā)型不良反應(yīng)，一旦發(fā)生應(yīng)及時(shí)到醫(yī)院就診。

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