[摘要]目的：探討曲安奈德與5-氟尿嘧啶聯(lián)合應用在治療瘢痕疙瘩的臨床療效。方法：計算機檢索Cochrane圖書館、Medline數(shù)據(jù)庫、Wiley數(shù)據(jù)庫、CNKI數(shù)據(jù)庫及萬方數(shù)據(jù)庫，以“曲安奈德”、 “5-氟尿嘧啶”、“瘢痕疙瘩”為關(guān)鍵詞，檢索各自數(shù)據(jù)庫自建庫至2013年4月期間所有有關(guān)曲安奈德單獨應用與5-氟尿嘧啶聯(lián)合應用治療瘢痕疙瘩的前瞻性隨機對照試驗，評價納入研究的方法學質(zhì)量并進行資料提取后，采用RevMan5.2軟件進行Meta分析。結(jié)果：共納入10個前瞻性隨機對照試驗，試驗組曲安奈德與5-氟尿嘧啶聯(lián)合應用517例，對照組曲安奈德單獨應用508例，一共包括1025例瘢痕疙瘩患者。Meta分析結(jié)果顯示：試驗組和對照組治療有效率差異有統(tǒng)計學意義（P<0.00001），試驗組優(yōu)于對照組；試驗組和對照組痊愈率差異有統(tǒng)計學意義（P<0.00001），試驗組優(yōu)于對照組；試驗組和對照組復發(fā)率差異有統(tǒng)計學意義（P=0.0005），試驗組低于對照組；試驗組和對照組的不良反應發(fā)生率差異有統(tǒng)計學意義（P=0.0002），試驗組低于對照組。結(jié)論：本實驗結(jié)果證明曲安奈德與5-氟尿嘧啶聯(lián)合應用治療瘢痕疙瘩不僅療效更顯著而且能減少復發(fā)及糖皮質(zhì)激素的不良反應。

[關(guān)鍵詞]曲安奈德；5-氟尿嘧啶；瘢痕疙瘩

[中圖分類號]R619+.6 [文獻標識碼]A [文章編號]1008-6455（2013）12-1294-05

瘢痕疙瘩是以具有持續(xù)性強大增生力為特點的瘢痕，Mancini和Peacock稱局限于病損區(qū)的瘢痕為增生性瘢痕，而超出病損區(qū)的瘢痕則稱為瘢痕疙瘩（Keloid）[1-2]。其實質(zhì)是皮膚的一種纖維組織腫瘤，發(fā)生機制目前尚不完全清楚，特點是常與皮膚損傷的輕重程度無明顯關(guān)系，甚至輕微外傷，如蚊蟲叮咬，預防接種等針刺傷均可引起，可能有家族史[3]。臨床上加壓治療瘢痕疙瘩多無效，單一手術(shù)切除后容易復發(fā)，故目前多主張以手術(shù)為主的綜合治療，但手術(shù)為有創(chuàng)治療且復發(fā)率較高，故曲安奈德懸液局部皮損內(nèi)注射仍為瘢痕疙瘩治療的重要方法之一[4-7]，但是單獨大劑量使用曲安奈德其糖皮質(zhì)激素不良反應大，聯(lián)合應用5-氟尿嘧啶可大幅度提高其臨床療效并降低其不良反應發(fā)生率。本研究旨在將現(xiàn)已公開發(fā)表的關(guān)于曲安奈德單獨應用與5-氟尿嘧啶聯(lián)合應用在瘢痕疙瘩的臨床隨機對照試驗進行Meta分析，為臨床此方面提供相關(guān)的循證醫(yī)學依據(jù)。

1 資料和方法

1.1文獻檢索：計算機檢索Cochrane圖書館、Medline數(shù)據(jù)庫、Wiley數(shù)據(jù)庫、CNKI數(shù)據(jù)庫及萬方數(shù)據(jù)庫，以“曲安奈德”、 “5-氟尿嘧啶”、“瘢痕疙瘩”為關(guān)鍵詞，檢索各自數(shù)據(jù)庫自開庫至2013年4月期間所有曲安奈德單獨應用與5-氟尿嘧啶聯(lián)合應用治療瘢痕疙瘩的隨機對照試驗。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準：①研究設(shè)計：納入研究為國內(nèi)及國外公開發(fā)表的關(guān)于曲安奈德單獨應用與5-氟尿嘧啶聯(lián)合應用治療瘢痕疙瘩的隨機對照研究實驗，無論是否進行分配隱藏或是否采用盲法；②研究對象：對曲安奈德單獨應用與5-氟尿嘧啶聯(lián)合應用在瘢痕疙瘩治療上的有效性進行了分組實驗研究；③干預措施：試驗組用曲安奈德及5-氟尿嘧啶聯(lián)合注射，對照組單獨使用曲安奈德注射；④療效判定標準：參照蔡景龍等人編著《現(xiàn)代瘢痕治療學》制定的 3 級分類法進行評價[8]。臨床治愈為疼痛、瘙癢消失，瘢痕完全軟化、變平，觸之柔軟，無硬結(jié)或索狀條痕，治愈后12 個月未見復發(fā)；顯效為痛、癢等癥狀消失或基本消失，60%～70%的瘢痕有軟化、變平或瘢痕疙瘩由重度轉(zhuǎn)為中度或輕度，治愈后 12 個月未見復發(fā)；無效為痛、癢等癥狀減輕或無變化，瘢痕質(zhì)地、大小無變化或變化輕微，或曾經(jīng)達到臨床治愈的標準，療程結(jié)束后 12 個月內(nèi)又復發(fā)。根據(jù)療效，總有效率為痊愈率加顯效率計算。

1.2.2 排除標準：①非隨機對照數(shù)據(jù)描述不清或樣本資料交代不清；②統(tǒng)計方法不恰當；③治療中接受其他藥物或物理治療。

1.3 文獻篩選試驗和質(zhì)量評價：由2名評價員進行文獻獨立篩查、提取資料并進行交叉核對，確保文獻提取數(shù)據(jù)的一致性。首先閱讀文獻的標題和摘要，對于容易判斷的論文，直接進行文獻篩查，對有用的文獻則全文下載，對無法下載全文的文獻通過聯(lián)系作者得以獲?。粚τ陔y判斷的論文，可直接下載并閱讀全文篩查。篩查過程中嚴格遵循納入、排除標準。2名評價員意見相左時通過討論或咨詢教研室相關(guān)專家解決。方法質(zhì)量評價采用改良的Jadad量表質(zhì)量評價標準（1～3分為低質(zhì)量，4～7分為高質(zhì)量）：①隨機序列的產(chǎn)生：恰當2分，不清楚1分，不恰當0分；②隨機化隱藏：恰當2分，不清楚1分，不恰當或未使用0分；③實施盲法：恰當2分，不清楚1分，不恰當0分；④退出或失訪：描述充分1分，未描述0分。

1.4 統(tǒng)計學分析：用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.2分析軟件包對所選文獻結(jié)果進行Meta分析。異質(zhì)性檢驗采用χ2檢驗，若納入研究具有臨床同質(zhì)性且 P>0.1，I2≤50%時，表面統(tǒng)計學異質(zhì)性較小，可采用固定效應模型合并分析；當P≤0.1，I2>50%時，統(tǒng)計學異質(zhì)性較大，需分析異質(zhì)性來源，進行亞組分析。若無確切異質(zhì)性原因時，可考慮使用隨機效應模型分析。本研究均為二分類變量，采用優(yōu)勢比（OR）和95%CI作為療效指標來分析與統(tǒng)計。發(fā)表偏倚則采用軟件對分析結(jié)果進行繪制漏斗圖來分析資料的具體分布形態(tài)，直觀的用以來判斷是否存在發(fā)表性偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果：共初檢到120篇中外文獻，通過閱讀文獻主題及摘要，排除85篇與該文獻主題不相關(guān)的文獻，初步納入35篇文獻，其中中文25篇，英文10篇。通過進一步全文評價，嚴格遵照本研究所采取的納入排除標準，最終納入文獻為中文8篇[9-16]，英文2篇[17-18]。

2.2 方法學質(zhì)量評價：納入研究的10篇文獻[9-18]，均為前瞻性隨機對照實驗，其中5篇[10-11，13-14，16]采用隨機數(shù)字表法， 1篇[18]采用單盲，1篇[17]采用雙盲，2篇[17-18]研究伴有失訪并描述了退出的數(shù)目。其中8篇[10-14，16-18]研究≥4分，為高質(zhì)量研究，其余2篇[9，15]研究≤3分，為低質(zhì)量研究。對于納入的10篇文獻對有統(tǒng)計學意義的結(jié)果進行發(fā)表偏倚評價，經(jīng)周期治療后的有效率、痊愈率（圖1）、復發(fā)率、不良反應發(fā)生率在倒漏斗圖中各點基本上呈對稱性分布，表明發(fā)表偏倚不大。

2.3 納入研究基本特征：總共納入10項研究，瘢痕疙瘩大小及位置不盡相同，試驗組應用曲安奈德與5-氟尿嘧啶聯(lián)合注射治療，對照組單用曲安奈德治療，結(jié)局指標為局部皮損變化、患者自覺癥狀是否消失及治療后12個月內(nèi)是否復發(fā)。見（表1）。

2.4 試驗組曲安奈德聯(lián)合5-氟尿嘧啶與對照組曲安奈德在瘢痕疙瘩治療中的有效率、痊愈率、復發(fā)率及不良反應的Meta分析結(jié)果。

2.4.1 經(jīng)周期治療后有效率的Meta分析結(jié)果：有10個隨機對照研究提供了治療后的有效率數(shù)據(jù)，試驗組517例，對照組508例。異質(zhì)性檢驗顯示各研究間未發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性（P=0.57，I2=0%），故采用固定效應模型對兩組數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計合并。Meta分析結(jié)果顯示：試驗組和對照組治療有效率差異有統(tǒng)計學意義（OR=3.36，95%CI=2.43～4.66，P<0.00001），試驗組優(yōu)于對照組。見圖2。

2.4.2 經(jīng)周期治療后痊愈率的Meta分析結(jié)果：有10個隨機對照研究提供了治療后的痊愈率數(shù)據(jù)，試驗組517例，對照組508例。異質(zhì)性檢驗顯示各研究間未發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性（P=0.46，I2=0%）， 故采用固定效應模型對兩組數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計合并。Meta分析結(jié)果顯示：試驗組和對照組治療痊愈率差異有統(tǒng)計學意義（OR=2.38，95%CI=1.81～3.12，P<0.00001），試驗組優(yōu)于對照組。見圖3。

2.4.3 經(jīng)周期治療后復發(fā)率的Meta分析結(jié)果：有2個隨機對照研究提供了治療后的復發(fā)率數(shù)據(jù)，實驗組94例，對照組59例。異質(zhì)性檢驗顯示各研究間未發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性（P=0.96，I2=0%），故采用固定效應模型對兩組數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計合并。Meta 分析結(jié)果顯示：試驗組和對照組治療復發(fā)率差異有統(tǒng)計學意義（OR=0.15，95%CI=0.05～0.44，P=0.0005），試驗組低于對照組。見圖4。

2.4.3經(jīng)周期治療后不良反應的Meta分析結(jié)果：有8個隨機對照研究提供了治療后的不良反應數(shù)據(jù)，其中有7個隨機對照研究闡述了治療期間出現(xiàn)患者月經(jīng)紊亂及毛細血管擴張的不良反應。試驗組381例，對照組375例。異質(zhì)性檢驗顯示各研究間未發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性（P=0.29，I2=0%），故采用固定效應模型對兩組數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計合并。Meta分析結(jié)果顯示：試驗組和對照組治療的不良反應差異有統(tǒng)計學意義（OR=0.29，95%CI=0.15～0.55，P=0.0002），試驗組低于對照組。見圖5。

3 討論

瘢痕疙瘩是人類特有的一種疾病，治療特點為方案多樣，但療效不理想，復發(fā)率可高達45%～100%[19]。其中局部糖皮質(zhì)激素懸液注射仍作為一線治療方案，但單獨應用糖皮質(zhì)激素副作用大，限制臨床使用。5-氟尿嘧啶因其抑制細胞增殖的特點，與曲安奈德聯(lián)合應用取得良好的效果，已作為臨床治療方案之一。

本研究對所納入的10個隨機對照前瞻性研究中共1025例不同程度的瘢痕疙瘩患者進行Meta分析，經(jīng)具體指標分類評價后結(jié)果顯示：聯(lián)合應用曲安奈德與5-氟尿嘧啶治療瘢痕疙瘩，能明顯提高瘢痕疙瘩的痊愈率及有效率，能明顯減少藥物注射后的不良反應和降低瘢痕疙瘩的復發(fā)率。證明聯(lián)合應用曲安奈德和5-氟尿嘧啶治療瘢痕疙瘩比單獨應用曲安奈德效果更顯著。主要原因是曲安奈德可抑制瘢痕內(nèi)成纖維細胞增生，增強膠原分解作用，使瘢痕疙瘩組織萎縮，降低細胞遷移，與5-氟尿嘧啶聯(lián)合使用治療瘢痕疙瘩，依據(jù)其抗腫瘤代謝類藥理特性，可競爭性抑制脫氧胸苷酸合成酶，使脫氧胸苷合成減少，導致DNA合成受阻；此外，5-氟尿嘧啶在體內(nèi)還可轉(zhuǎn)化為5-氟尿嘧啶核苷，后者以偽代謝物的形式滲入RNA，干擾RNA的功能，抑制rRNA和mRNA在細胞核的轉(zhuǎn)錄過程，在RNA轉(zhuǎn)錄過程中發(fā)生錯誤的堿基配對[20-22]，阻止細胞的分裂，從而抑制成纖維細胞的生長繁殖，進一步抑制免疫反應和細胞生長，減少膠原沉積[23]，抑制細胞浸潤。兩者作用機理不同，具有協(xié)同作用，小劑量即可達到治愈瘢痕疙瘩的目的[24-25]。血管形成是瘢痕疙瘩生長、復發(fā)的關(guān)鍵因素，5氟尿嘧啶對新生血管有很強的抑制作用，兩者聯(lián)合應用，多次小劑量注射，可顯著降低瘢痕疙瘩復發(fā)率。

本研究中文獻分析，聯(lián)合應用中的主要全身不良反應為女性月經(jīng)失調(diào)及局部毛細血管擴張。此反應為常見糖皮質(zhì)激素副作用。女性患者中，因大劑量糖皮質(zhì)激素注射后對內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響，月經(jīng)紊亂發(fā)生率高，患者治療依存性差。低濃度5-氟尿嘧啶加入后，可顯著減少瘢痕的血運，相應減少曲安奈德劑量，使小劑量的曲安奈德作用更限于局部，從而降低糖皮質(zhì)激素對性激素分泌紊亂的副作用，使月經(jīng)紊亂的發(fā)生率明顯減少。本研究中的5-氟尿嘧啶在低濃度用量下（具體比例不一致）對瘢痕疙瘩中細胞增殖有明顯的抑制作用，同時能減少新生血管內(nèi)皮細胞生成，減少細胞因子的分泌，抑制血管擴張[26-27]。聯(lián)合應用后曲安奈德注射劑量明顯減少，糖皮質(zhì)激素對性激素的影響減弱，進一步降低毛細血管擴張的發(fā)生率。

通過納入文獻的綜合分析，發(fā)現(xiàn)目前曲安奈德與5-氟尿嘧啶聯(lián)合應用在瘢痕疙瘩治療的臨床研究報道主要存在以下問題：①本研究納入的10篇文獻在研究設(shè)計的過程中都采用了隨機、對照的方法，但均未對隨機方法及隨機分配方案的隱藏做詳盡的描述，具體的盲法實施方案大多數(shù)文獻均不太明確或未采用，這些問題均可能造成選擇性偏倚、測量偏倚及可能對研究的論證強度產(chǎn)生負面影響；②納入試驗難以排除發(fā)表偏倚和選擇性偏倚的影響。

在納入的10篇臨床研究中，通過系統(tǒng)的Meta分析均得出試驗組曲安奈德聯(lián)合5-氟尿嘧啶治療瘢痕疙瘩療效優(yōu)于單獨使用曲安奈德，未檢索到陰性和負性研究資料。本研究結(jié)果的分布呈倒漏斗，以中間軸為中心基本對稱分布，發(fā)表偏倚較小。

本研究中對曲安奈德聯(lián)合5-氟尿嘧啶治療瘢痕疙瘩進行了系統(tǒng)的Meta分析，在既往的瘢痕疙瘩臨床研究基礎(chǔ)上進一步驗證了兩者聯(lián)合應用的有效性和安全性，但5-氟尿嘧啶與曲安奈德聯(lián)合應用中濃度比例，以及5-氟尿嘧啶相關(guān)副作用如骨髓抑制、胃腸道反應及肝腎功損害還需在今后的研究中納入盡可能的大樣本、多中心、高質(zhì)量的隨機對照實驗，并盡可能建立長期的隨訪，以便獲得更高質(zhì)量、更充分的臨床證據(jù)以此來更全面的對其治療療效及不良反應做出更客觀的分析。

[參考文獻]

[1]Butler PD，Longaker MT，Yang GP. Current progress in keloid research and treatment[J].J Am Coll Surg，2008，206（4）：731-741.

[2]Chike-Obi CJ，Cole PD，Brissett AE.Keloids： pathogenesis， clinical features，and management[J].Semin Plast Surg，2009，23（3）：178-184.

[3]Bayat A，Arscott G，Ollier WE，et al.Keloid disease： clinical relevance of single versus multiple site scars[J].Br J Plast Surg，2005，58（1）：28-37.

[4]Mutalik Sharad.Treatment of keloids and hypertrophic scars[J].Indian J Dermatol Venereol Lerol，2005，71（1）：3-8.

[5]Muneuchi G， Suzuki S. Long-term outcome of intralesional injection of triamcinolone acetonide for the treatment of keloid scars in Asian patients[J].Scand J Plast Reconstr Surg Hand Surg，2006，40（2）： 111-116.

[6]Rosen DJ， Patel MK. Freeman K，et al. A primary protocol for the management of ear keloids： results of excision combined with intraoperative and postoperative steroid injections [J]. Plast Reconstr Surg，2007，120（5）：1395-1400.

[7]Donker P. Head and Neck Keloid： Treatment by Core Excision and Delayed Intralesional Injection of Steroid[J].J Oral Maxillofac Surg，2007，65（7）：1292-1296.

[8]蔡景龍，張宗學.現(xiàn)代瘢痕治療學[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，1998：161.

[9]戴春燕. 5-氟尿嘧啶聯(lián)合曲安奈德治療瘢痕疙瘩56例[J].中華皮膚科雜志，2011，44（10）：747.

[10]杜潔，吳燕燕. 氟尿嘧啶加曲安奈德局部封閉治療瘢痕疙瘩的臨床觀察[J].右江醫(yī)學，2006，34（4）：390-391.

[11]吳燕燕.氟尿嘧啶加曲安奈德局部封閉治療瘢痕疙瘩的臨床觀察[J].中國現(xiàn)代皮膚科學雜志，2004，1（3）：208-209.

[12]秦代清，任常群.氟尿嘧啶聯(lián)合曲安奈德治療瘢痕疙瘩療效觀察[J].臨床軍醫(yī)雜志，2012，40（3）：634-636.

[13]肖滿蘭，樹葉，鞋紅付，等. 曲安奈德_5_氟尿嘧啶聯(lián)合局部注射治療瘢痕疙瘩療效觀察[J].中國皮膚性病學雜志，2003，17（5）：323-324.

[14]周衛(wèi)東.曲安奈德聯(lián)合5_氟脲嘧啶局部注射治療瘢痕疙瘩136例[J].嶺南皮膚性病科雜志，2005，12（2）：111-112.

[15]柳青，龐淑蘭.曲安奈德聯(lián)合氟尿嘧啶局部封閉治療瘢痕疙瘩[J].Chin J Coal Indust Med，2008，11（6）：890.

[16]孫亦軍，趙鴻儒. 去炎松-A和5-氟脲嘧啶聯(lián)合注射治療增生性瘢痕及瘢痕疙瘩[J].中國美容醫(yī)學，2006，15（10）：1126-1128.

[17]Darougheh A，Asilian A.Intralesional triamcinolone alone or in combination with 5-？uorouracil for the treatment of keloid and hypertrophic scars[J].Clin Experiment Dermatol，2007，34：219-223.

[18]Ali Asilian，Afshin Darougheh. New combination of triamcinolone，5-Fluorouracil，and pulsed-dye laser for treatment of keloid and hypertrophic scars[J].Dermatologic Surgery，2006，32，907-915.

[19]Berman B， Bieley HC.Adjunct therapies to surglcal management of keloids[J].Dermatol Surg，1996，22（2）：126.130.

[20] Dockery Gl. Hypertrophic and keloid scar[J].J Am Padiatr Med Assoc，1995，85（1）：6.

[21]Matsuhashi N，Saio M，Matsuo A，et al.Apoptosis induced by 5-fluorouracil，cisplatin and paclitaxel are asscociated with p53 gene status in gastric cancer cell lines[J].Int J Oncol，2005，26（6）：1563-1567.

[22]Ocker M，Alajati A，Ganslmayer M，et al. The histone-deacetylase inlubitor SAHA potentiates proapoptotic effects of 5-fluorouracil and irinotecan in hepatoma cells[J]. J Cancer Res Clin Oncol，2005，131（6）：385-394.

[23]Wendling J，Marchand A，Mauviel A，et al.5-flurouracil blocks transforming growth factor-beta-induced alpha 2 type I collagen gene （CLOIA2） expression in human fibroblasts via c-Jun NH2-terminal kinase/activator protein-1 activation. Mol Pharmacol 2003；64（3）：707-713.

[24]Cupta SK. Efficaey and safety of intralesional 5-fla-opouracil in the treatment of keloids[J].Dematology，2002-2004：130-132.

[25]劉明宇，畢國華.復合藥物局部注射治療瘢痕疙瘩臨床觀察[J].中國美容醫(yī)學，2008，17（3）：420-421.

[26]Fitzpatrick RE. Treatment of inflamed hypertrophic scars using intralesional 5-FU[J].Dermatol Surg，1999，25： 224-232.

[27]Mustoe TA，Cooter RD，Gold MH，et al. International clinical recommendations on scar management[J].Plast Reconstr Surg，2002，110： 560-571.

[28]Liu W，Wu XL，Gao Z，et al. Remodelling of keloid tissue into normal-looking skin[J].J Plast Reconstr Aesthet Surg，2008，61（12）：1553-1554.

[收稿日期]2013-04-10 [修回日期]2013-05-27

編輯/張惠娟