由于重度牙周炎、口腔腫瘤、外傷導(dǎo)致的牙周組織嚴(yán)重缺損，不僅影響患者行使口腔功能，還影響美觀，給患者造成巨大痛苦。傳統(tǒng)的牙周基礎(chǔ)治療雖然針對(duì)牙周病病因，可以阻止疾病發(fā)展，卻無(wú)法恢復(fù)牙周組織應(yīng)有的形態(tài)和功能。植骨術(shù)及植骨材料應(yīng)用于牙周組織的重建，雖有一定療效，但牙槽骨吸收、手術(shù)失敗的案例十分常見(jiàn)。牙周組織工程細(xì)胞以其神奇的再生與分化能力逐漸成為牙周組織重建的研究焦點(diǎn)。盡管胚胎干細(xì)胞（embryonic stem cells，BSCs）比其他成體干細(xì)胞更具優(yōu)勢(shì)，但其涉及倫理問(wèn)題，被各國(guó)政府所禁止。目前，常用的牙周組織工程種子細(xì)胞主要有牙周膜干細(xì)胞（periodontal ligament stem cells，PDLSCs）和骨髓基質(zhì)細(xì)胞（bone marrow stromal cells，BMSCs）。PDLSCs來(lái)源于牙周膜，是牙周組織重建的理想種子細(xì)胞，但其數(shù)量有限，較難用于大面積缺損的修復(fù)。BMSCs是來(lái)源于骨髓基質(zhì)的一種間充質(zhì)細(xì)胞，在不同的誘導(dǎo)條件下，能向成骨細(xì)胞、成軟骨細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等中胚層組織細(xì)胞分化，是骨缺損修復(fù)的重要細(xì)胞，具有來(lái)源豐富，較好的增殖、分化及成骨能力，性能穩(wěn)定等特點(diǎn)。不足之處是取材時(shí)有一定的創(chuàng)傷和痛苦。脂肪來(lái)源干細(xì)胞（adipose-derived stem cells，ADSCs）是來(lái)源于脂肪組織的間充質(zhì)細(xì)胞，與BMSCs同源，誘導(dǎo)分化能力也與BMSCs類似，在不同條件下能夠分化為多種細(xì)胞。它有增殖能力強(qiáng)、來(lái)源廣泛等特點(diǎn)，有望成為牙周缺損修復(fù)的新型種子細(xì)胞。本文從脂肪來(lái)源干細(xì)胞的特點(diǎn)入手，探討ADSCs在牙周組織重建中的應(yīng)用前景。

1 ADSCs的概念

2001年，Zuk等[1]首先通過(guò)脂肪抽吸術(shù)從脂肪組織中分離出形態(tài)上類似成纖維細(xì)胞的一組細(xì)胞，這些細(xì)胞被稱為脂肪來(lái)源干細(xì)胞（ADSCs）。后期的研究證實(shí)ADSCs與BMSCs同源，都是多能干細(xì)胞（multipotent stem cells，MSCs），均能在恰當(dāng)?shù)恼T導(dǎo)下，分化為脂肪細(xì)胞、骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、肌細(xì)胞等多種終末細(xì)胞，并具有跨胚層、跨系分化的潛能。ADSCs不僅擁有BMSCs的絕大多數(shù)特性，而且還具有取材廣泛的優(yōu)勢(shì)，這使得ADSCs在組織工程學(xué)和再生醫(yī)學(xué)中成為研究的熱點(diǎn)。

2 ADSCs的特點(diǎn)

2.1 來(lái)源廣泛，無(wú)倫理限制：近年來(lái)，因肥胖而進(jìn)行選擇性吸脂的患者逐年上升。吸脂術(shù)是一種安全有效又被廣為接受的手術(shù)，手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)小，患者痛苦少，且抽吸的脂肪液屬于廢物利用。皮下脂肪、網(wǎng)膜脂肪和白色脂肪組織中存在大量的ADSCs。因此，從這些部位吸出的脂肪組織可用于提取ADSCs，這在臨床應(yīng)用中同樣是重要的自體細(xì)胞來(lái)源，且不受倫理道德方面的限制。

2.2 產(chǎn)量巨大：一次吸脂手術(shù)一般可獲得超過(guò)200ml的脂肪組織，每100ml都能獲得大約2×108個(gè)有核細(xì)胞[2]?？梢援a(chǎn)生超過(guò)O.5×106的干細(xì)胞，相當(dāng)于20ml骨髓中BMSCs數(shù)量的40倍。在成纖維細(xì)胞集落形成單位（colony-forming unit-fi- broblast，CFU-F）試驗(yàn)中表明，脂肪組織中干細(xì)胞數(shù)目至少是骨髓的500多倍[3]。此外，脂肪組織比骨髓中所含的間充質(zhì)干細(xì)胞（mesenchymal stem cell）比率大[2]。因此，在相同條件下，ADSCs比BMSCs更具臨床應(yīng)用潛力。

2.3 增殖能力強(qiáng)： ADSCs細(xì)胞周期分析顯示，GO/G1期的細(xì)胞占69%，S期的細(xì)胞占24%，G2/M期的細(xì)胞占8%[4]，表明擴(kuò)增后的ADSCs處于相對(duì)靜止?fàn)顟B(tài)和原始狀態(tài)的細(xì)胞較多，細(xì)胞仍保持干細(xì)胞特性。傳代培養(yǎng)中，ADSCs平均倍增時(shí)間為60h，并表現(xiàn)低水平衰老，第1代細(xì)胞沒(méi)有出現(xiàn)衰老現(xiàn)象，第10代低于5%的細(xì)胞出現(xiàn)衰老，第15代仍低于15%，這表明ADSCs體外增殖能力很強(qiáng)[5]。

2.4 具有多向分化潛能：ADSCs是屬于MSCs范疇，具有多向分化的特性。它不僅具有成脂潛能，通過(guò)特定的誘導(dǎo)可以分化為骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞，肌細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞等[6-7]。牙周組織修復(fù)過(guò)程中，牙周骨質(zhì)、牙周膜及其血管的再生有賴于ADSCs上述一些分化特性，從而提供了一種牙周組織修復(fù)的新途徑。

2.5 可分泌多種細(xì)胞因子：ADSCs具有分泌功能，其分泌多種可促進(jìn)血管再生的細(xì)胞因子[8]，如：血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、粒細(xì)胞集落刺激因子（granulocyte colony stimulating factor，G-CSF）、間質(zhì)源性因子-1α、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（hepatocyte growth factor，HGF）。ADSCs也能通過(guò)旁分泌作用促進(jìn)成纖維細(xì)胞分泌I、Ⅲ型膠原和纖連蛋白，促進(jìn)皮膚表皮細(xì)胞的成熟以利于創(chuàng)面愈合和瘢痕縮小[9]。其分泌的白細(xì)胞介素、HGF和TGF-β1能共同激活B、T淋巴細(xì)胞，起到抗炎作用[10]。ADSCs分泌的前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）能夠抑制細(xì)胞免疫反應(yīng)，降低ADSCs免疫原性[11]。此外，ADSCs還通過(guò)一系列復(fù)雜的分泌機(jī)制調(diào)控細(xì)胞凋亡，激活成纖維細(xì)胞使其重塑細(xì)胞外基質(zhì)，從而起到更新老化皮膚、保持上皮完整性的作用[10]。

3 ADSCs在牙周組織重建中的應(yīng)用潛力

牙周組織重建[12]是一個(gè)較為復(fù)雜的生物學(xué)目標(biāo)，包括形成新的牙骨質(zhì)、牙周膜和牙槽骨，重新向牙冠方向恢復(fù)齦-牙結(jié)合，最終達(dá)到解剖和功能的恢復(fù)。ADSCs的上述特點(diǎn)有望在牙周組織重建的各個(gè)環(huán)節(jié)發(fā)揮作用。

3.1 ADSCs具有重建牙周骨質(zhì)的潛力：許多實(shí)驗(yàn)研究表明，ADSCs可作為骨組織修復(fù)的理想種子細(xì)胞。在地塞米松、甘油三磷酸與抗壞血酸磷酸酯的誘導(dǎo)下，ADSCs可以有效地向成骨細(xì)胞分化[13]。Dragoo等[14]比較了腺病毒介導(dǎo)骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2（bone morphogenic protein-2，BMP-2）轉(zhuǎn)染ADSCs、BMSCs成骨誘導(dǎo)分化的能力，結(jié)果發(fā)現(xiàn)ADSCs能夠產(chǎn)生更多的細(xì)胞外鈣鹽沉積。將ADSCs植入生物支架材料，可聯(lián)合用于重新構(gòu)建受損的骨質(zhì)。葉眉等[15]將人ADSCs與經(jīng)PRP孵育的納米羥基磷灰石/膠原復(fù)合培養(yǎng)7天后，環(huán)境掃描電鏡觀察細(xì)胞在支架材料上附著增殖情況。結(jié)果顯示：ADSCs能在支架上充分地附著伸展。這說(shuō)明，納米羥基磷灰石/膠原與ADSCs具有良好的生物相容性，可聯(lián)合用于修復(fù)骨缺損。有研究者[16]將ADSCs接種于多種支架后植入裸鼠模型中，發(fā)現(xiàn)ADSCs在體內(nèi)分化為成骨細(xì)胞并形成類骨質(zhì)，且具有對(duì)骨缺損區(qū)進(jìn)行修復(fù)的潛能。

基因工程的應(yīng)用也為ADSCs的應(yīng)用提供了思路。有學(xué)者[17]將經(jīng)過(guò)BMP-2基因修飾的ADSCs后植入股骨缺損模型，結(jié)果顯示缺損部位較對(duì)照組明顯修復(fù)。更令人興奮的是，在骨缺損的修復(fù)過(guò)程中，不僅可以產(chǎn)生充足的礦化骨質(zhì)，并且有形成髓腔的趨勢(shì)，這也為ADSCs在骨重建方面的應(yīng)用提供更有利的支持[18]。牙槽骨作為全身骨組織的一部分，其組織結(jié)構(gòu)、修復(fù)過(guò)程與全身骨組織有很多相同之處。我們可以考慮將ADSCs通過(guò)誘導(dǎo)骨分化、與支架材料結(jié)合及與基因工程相結(jié)合的方法應(yīng)用于其重建，相關(guān)研究極具價(jià)值。

3.2 ADSCs具有修復(fù)受損牙周膜纖維的潛力：牙周組織的重建很大程度上取決于牙周膜的重建。牙周膜中膠原纖維不斷改建，實(shí)現(xiàn)膠原的合成和分解的動(dòng)態(tài)平衡，主要?dú)w功于成纖維細(xì)胞，因而牙周膜纖維的再生有賴于成纖維細(xì)胞數(shù)量和功能的恢復(fù)。折濤等[19]通過(guò)實(shí)驗(yàn)證實(shí)ADSCs培養(yǎng)上清液能促進(jìn)成纖維細(xì)胞的增殖、遷移及抑制凋亡發(fā)生，從而為修復(fù)受損的牙周膜纖維提供了可能。

近來(lái)，ADSCs 在肌腱與韌帶修復(fù)方面的報(bào)道不斷增加。Little等[20]將ADSCs 接種于韌帶來(lái)源的基質(zhì)支架進(jìn)行誘導(dǎo)，結(jié)果顯示ADSCs 可分化為韌帶細(xì)胞，且效果明顯優(yōu)于傳統(tǒng)膠原支架。Kryger 等[21]比較了ADSCs、BMSCs、韌帶細(xì)胞、鞘成纖維細(xì)胞修復(fù)韌帶缺損的能力，發(fā)現(xiàn)ADSCs 的增殖速度快于其他細(xì)胞，為韌帶修復(fù)提供了更多的細(xì)胞來(lái)源。Tobita等[22]將ADSCs與從近交系大鼠獲得的富血小板血漿（PRP）一同注入受損的大鼠牙周組織中，8周后通過(guò)組織學(xué)和免疫組化分析，顯示實(shí)驗(yàn)組出現(xiàn)牙槽骨、牙骨質(zhì)和牙周膜樣結(jié)構(gòu)，從而為ADSCs修復(fù)牙周膜提供了直接證據(jù)。牙周膜纖維結(jié)構(gòu)與肌腱、韌帶相似，其成分都是膠原纖維束組成的致密結(jié)締組織，功能上都是連接相鄰的骨組織。上述研究成果為ADSCs在牙周膜纖維再生中的應(yīng)用帶來(lái)了巨大希望。

3.3 ADSCs具有重建牙周血液循環(huán)的潛力：ADSCs有助于重建血液循環(huán)。實(shí)驗(yàn)表明[23]，與BMSCs和內(nèi)皮前體細(xì)胞移植僅形成毛細(xì)血管不同，ADSCs在移植后還形成類似于結(jié)構(gòu)完整的大血管樣結(jié)構(gòu)，所以ADSCs在形成新血管方面具有更大的優(yōu)勢(shì)。Amos等[24]利用免疫熒光標(biāo)識(shí)ADSCs，注射至微循環(huán)障礙模型的裸鼠的腸系膜內(nèi)，觀察結(jié)果表明：經(jīng)ADSCs處理后，實(shí)驗(yàn)組新血管密度較空白對(duì)照組明顯增加，從而表明ADSCs能夠向脈管系統(tǒng)分化，同時(shí)通過(guò)某種機(jī)制促進(jìn)血管新生。之前我們提到過(guò)，ADSCs分泌大量的血管生長(zhǎng)因子和抗凋亡因子，包括血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子等，可用于促進(jìn)血管再生。有學(xué)者[25]對(duì)無(wú)免疫應(yīng)答的小鼠分別肌注/靜注ADSCs和BMSCs，成功促進(jìn)其后肢缺血區(qū)的血液再灌注，并且發(fā)現(xiàn)ADSCs效果優(yōu)于BMSCs。目前尚無(wú)報(bào)道將ADSCs應(yīng)用于牙周微血管的重建，但以上證據(jù)表明，ADSCs用于重建牙周血液循環(huán)十分可行。

3.4 ADSCs具有促進(jìn)牙周創(chuàng)面愈合的潛力：ADSCs在創(chuàng)傷愈合方面的研究剛剛起步，但早期研究已顯示出其加速愈合的重要潛力。Kim等[26]發(fā)現(xiàn)用ADSCs處理的小鼠傷口愈合更快，且沒(méi)有肉芽或表皮異常增生，并明確了ADSCs通過(guò)細(xì)胞-細(xì)胞接觸和分泌誘導(dǎo)的旁分泌激活機(jī)制促使人成纖維細(xì)胞增殖，從而大大加速了受損皮膚的再上皮化。Ebrahimian等[27]證實(shí)ADSCs促進(jìn)傷口愈合，有分化為角蛋白細(xì)胞的潛質(zhì)，能分泌角蛋白生長(zhǎng)因子（KGF）和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）。而KGF在維持上皮細(xì)胞形態(tài)和促進(jìn)傷口愈合中起主導(dǎo)作用[28]。Trottier等[29]發(fā)現(xiàn)角蛋白細(xì)胞、皮膚成纖維細(xì)胞和ADSCs在無(wú)任何合成的或外源支架存在的情況下，可以在離體環(huán)境中生成新的皮膚代用品，并通過(guò)大鼠實(shí)驗(yàn)證實(shí)ADSCs有促進(jìn)皮膚再生和整合的作用。牙周組織的愈合，尤其是牙齦的愈合狀況直接影響牙周手術(shù)的質(zhì)量，而愈合的速度同樣為患者所關(guān)注。ADSCs在皮膚愈合過(guò)程中的杰出表現(xiàn)為牙周組織優(yōu)質(zhì)、高效愈合提供了新思路。

4 優(yōu)勢(shì)與不足

綜上所述，結(jié)合文獻(xiàn)[20-31]，將ADSCs應(yīng)用于牙周組織重建的優(yōu)勢(shì)總結(jié)如下：①獲取方法簡(jiǎn)單，不會(huì)給患者造成太大傷害，患者樂(lè)于接受；②脂肪組織來(lái)源廣泛，脂肪組織中干細(xì)胞含量豐富；③ADSCs增殖能力強(qiáng)，培養(yǎng)相對(duì)容易；④具有多分化潛能，可用于牙周多種組織的修復(fù)與再生；⑤分泌生長(zhǎng)因子，產(chǎn)生多種效應(yīng)；⑥可降低免疫排異反應(yīng)；⑦避免了胚胎干細(xì)胞所面臨的醫(yī)學(xué)倫理學(xué)問(wèn)題。

盡管脂肪來(lái)源干細(xì)胞較其他組織工程種子細(xì)胞有很多自身優(yōu)勢(shì)，但其在牙周組織工程中的研究才剛剛起步，相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道尚屬空白。主要問(wèn)題有對(duì)脂肪來(lái)源干細(xì)胞本身認(rèn)識(shí)的不足以及牙周組織重建的自身特點(diǎn)。對(duì)ADSCs認(rèn)識(shí)的不足[32-35]面臨以下幾方面需要解決的問(wèn)題：①能否采用更加有效的表面標(biāo)記物以提取高純度的ADSCs？②離體和在體條件下如何控制ADSCs的增殖和分化？關(guān)鍵因子有哪些？③ADSCs能夠促進(jìn)多種器官功能是因?yàn)锳DSCs的分化潛能還是旁分泌作用？④能否找到更好的培養(yǎng)介質(zhì)及培養(yǎng)方法以避免污染和病原接觸？⑤ADSCs異體移植成功遠(yuǎn)期效果如何？結(jié)果是否長(zhǎng)期可靠？此外，牙周組織的重建有與全身其他組織相同之處，亦有其自身特點(diǎn)。牙周組織重建理想的愈合方式是原來(lái)已暴露于牙周袋內(nèi)的病變牙根面上有新的牙骨質(zhì)形成，其中有新生的牙周膜纖維埋入，這些纖維束的另一端埋入新形成的牙槽骨內(nèi)，形成新的有功能性的牙周支持組織。也可將其稱為形成了新附著（new attachment），新形成的結(jié)合上皮位于治療前牙周袋底的冠方[12]。牙齦的附著位置、齦緣形態(tài)等同樣為美觀要求較高的患者所關(guān)注。而ADSCs在牙周組織中的基礎(chǔ)研究目前十分有限。若盲目應(yīng)用，結(jié)果可能會(huì)有差異。尚需建立標(biāo)準(zhǔn)化模擬牙周組織微環(huán)境的實(shí)驗(yàn)條件，長(zhǎng)期、系統(tǒng)的研究數(shù)據(jù)以及多學(xué)科的交叉運(yùn)用，以促使ADSCs在臨床上安全、可控、有效的應(yīng)用?；蛟S，ADSCs目前并不是牙周組織修復(fù)的首選細(xì)胞，但它在各方面的出眾表現(xiàn)使我們對(duì)其充滿信心。隨著對(duì)ADSCs及其在牙周組織工程中的應(yīng)用研究不斷深入，ADSCs將在不遠(yuǎn)的未來(lái)為牙周缺損患者帶來(lái)美麗的笑容。

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[收稿日期]2013-04-14 [修回日期]2013-05-27

編輯/李陽(yáng)利