【摘要】 分別從對心臟的保護作用、免疫調(diào)節(jié)、強心、抗病毒等方面對黃芪被用于治療病毒性心肌炎進行較為詳細的介紹和總結。提示：黃芪作用顯著，對治療病毒性心肌炎有較好的療效。

【關鍵詞】 黃芪； 病毒性心肌炎； 綜述

據(jù)文獻統(tǒng)計病毒性心肌炎發(fā)病率為2.3%～5%[1]。其發(fā)病率較前十年有明顯增高?，F(xiàn)代醫(yī)學表明，病毒性心肌炎的發(fā)病機理包括病毒直接侵犯心肌細胞，免疫病理損傷作用和多種細胞因子和一氧化氮介導的心肌損害[2-3]。隨著現(xiàn)代科學的發(fā)展，黃芪越來越被重視用于治療病毒性心肌炎。目前，黃芪對病毒性心肌炎的作用主要集中在以下幾個方面：黃芪總苷對柯薩奇B3病毒的抑制作用[4]。黃芪可阻止病毒侵入細胞，黃芪有益的免疫調(diào)節(jié)作用，黃芪改善心功能及抗細胞凋亡作用[5]。本文將依次闡述黃芪在這些方面中所起的作用，其目的在為今后治療病毒性心肌炎提供有益的幫助。

1 黃芪對CVB病毒有抑制作用

1.1 黃芪在培養(yǎng)心肌細胞中能有效地抑制CVB3-RNA的復制。在郭棋等[6]人研究中發(fā)現(xiàn)：在心肌細胞總RNA含量相同的情況下，病毒加黃芪組陽性雜交信號反射峰面積顯著小于病毒對照組，可見黃芪在培養(yǎng)心肌細胞中能有效地抑制CVB3-RNA的復制。

1.2 黃芪對CVB3-RNA的抑制作用的機制如下：黃芪可以抑制病毒RNA復制，其保護作用與抑制STAT3信號通路密切相關。彭華等[7]人在黃芪對病毒性心肌炎心肌細胞信號轉(zhuǎn)導及轉(zhuǎn)錄活化因子3信號通路的影響的實驗中有以下結論：（1）在濃度為100、300、500、700 mg/L的細胞形態(tài)和搏動均未受影響。（2）不同濃度黃芪組中P-STAT3表達不同，濃度越高表達越低。（3）黃芪濃度越大CVB3mRNA的表達越弱。（4）不同濃度黃芪作用于病毒感染的細胞時，100 mg/L時細胞存活率為80%，700 mg/L時細胞存活率最高為96%。實驗認為，黃芪可抑制STAT3信號轉(zhuǎn)導通路，而且黃芪通過該機制抑制病毒的復制，但不影響正常心肌細胞的功能。

黃芪對α、γ-IFN的誘生并不是其抗病毒作用的主要機制。在以往的許多報道中，黃芪具有對干擾素系統(tǒng)（γ-IFN，α-IFN）有激活作用[8]。但是，在彭天慶等[9]人關于黃芪對柯薩奇B3病毒核糖核酸作用的研究及機理探討的研究中，他們發(fā)現(xiàn)在培養(yǎng)大鼠心肌細胞中接種CVB前、后加黃芪注射液，其結果截然不同：接種CVB后加黃芪有保護作用，接種前加黃芪無作用，可見黃芪的直接抗病毒作用與宿主細胞膜上的病毒受體無關；而使用α-IFN，β-IFN在接種CVB前、后均有保護作用，而γ-IFN對此作用則不明顯[10-11]。在古平等人黃芪總苷治療小鼠柯薩奇B3病毒性心肌炎的實驗研究中發(fā)現(xiàn)，無論是體外實驗還是體內(nèi)實驗，黃芪總苷總能較好的抑制柯薩奇B3的復制，停止核酸合成，并且能在體外較好的抑制柯薩奇B3病毒對心肌細胞的損傷[12]。

2 黃芪可阻止病毒侵入細胞

柯薩奇病毒CVB和腺病毒ADV與靶細胞的結合及其隨后的病毒內(nèi)在化必須通過CAR的介導[13]。Ito等[14]發(fā)現(xiàn)在實驗性自身免疫性心肌炎的活動性階段，CAR的表達增強，炎癥介質(zhì)可以誘導CAR的表達上調(diào)。另外，病毒感染后激活的免疫系統(tǒng)亦能增加CAR受體的表達。CAR受體的過度表達可能在病毒性心肌炎的發(fā)病過程中起了重要作用。

黃芪通過降低柯薩奇-腺病毒受體（CAR）的表達組織病毒侵入細胞。黃芪的抗炎和對免疫系統(tǒng)的雙相調(diào)節(jié)作用，可以使CAR的表達下降。于小華[15]在他的實驗中發(fā)現(xiàn)，病毒性心肌炎小鼠經(jīng)不同劑量黃芪甲苷干預后，與對照組相比，高劑量干預組黃芪甲苷對心肌炎小鼠心肌細胞內(nèi)CAR mRNA，蛋白表達水平顯著下降，而低、中劑量無明顯影響。

黃芪可降低病毒受體的表達機制可能是通過抑制腫瘤壞死因子α、白細胞介素1等炎性因子作用，從而導致心肌細胞對柯薩奇B3病毒易感性降低，阻礙病毒在心肌細胞間擴散，而黃芪本身不能直接抑制CAR表達[16-17]。

3 黃芪有對免疫的作用

主要表現(xiàn)在兩個方面，一是黃芪通過提高機體的免疫力，增強機體自身對病毒的抑制作用，另一方面，黃芪可以減輕自身免疫所致的心肌損傷。

3.1 黃芪對非特異性和特異性免疫都有明確的增強作用。在非特異性免疫方面，黃芪對單核巨噬細胞系統(tǒng)有明顯促進作用。另外，在一定濃度范圍內(nèi)，黃芪苷能增強自然殺傷細胞的活性且與劑量呈依賴關系；在對特異性免疫系統(tǒng)方面，較多的研究表明黃芪對體液免疫和細胞有增強作用[18]。

3.2 黃芪可減輕自身免疫所致的心肌損傷。由細胞免疫介導的病理損傷在心肌炎的發(fā)病中起著重要作用[19]。

3.2.1 黃芪可以調(diào)整T細胞亞群紊亂，可降低病毒性心肌炎患者明顯升高的TNF、IL-1、IL- 6、IFN-γ[20]。在細胞介導的免疫損傷方面：T細胞介導的細胞毒作用可能為心肌損害的主要原因[21]。兩種輔佐性T細胞（Th1和Th2）的交互調(diào)節(jié)作用在免疫反應中起主要作用。IL-2、干擾素-γ和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）主要由Th1細胞分泌。IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-13等主要由Th2細胞分泌，刺激B細胞增殖，參與體液免疫。IL-18、IL-6及TNF-ɑ均參與病毒性心肌炎發(fā)病的免疫過程，IL-18、IL-6及TNF-ɑ高表達會引起免疫病理損傷，同時IL-18又能刺激TNF-ɑ等多種細胞因子釋放，引起機體免疫功能紊亂，進一步加重心肌炎癥[22]。Fuse等[23-24]發(fā)現(xiàn)：在自身免疫性心肌炎的急性期Th1類細胞因子大量表達，而在恢復期時，才開始有Th2類細胞因子表達。調(diào)節(jié)Th1/Th2平衡和激活Th22類細胞因子，抑制特異性T細胞的增殖，可能延緩病毒性心肌炎并抑制其向擴張型心肌病DCM進展[25-26]。黃芪可以調(diào)整T細胞亞群紊亂[27]。可降低病毒性心肌炎患者明顯升高的TNF、IL-1、IL-6、IFN-γ并且黃芪具有雙向調(diào)節(jié)作用，宋寶輝等[28]發(fā)現(xiàn)：在一定范圍內(nèi)，黃芪提取物可以抑制大鼠腹腔巨噬細胞產(chǎn)生的TNF-α、IL-1與NO。高濃度黃芪提取液可以抑制細胞因子IL-2的誘生，黃芪通過逆轉(zhuǎn)VMC患者免疫網(wǎng)絡功能異常，增強機體抗病毒能力，減輕心肌損傷[29]。

3.2.2 黃芪能抑制病毒性心肌炎中穿孔素和Fas/FasL介導的細胞毒性作用。病毒性心肌炎中細胞介導的細胞毒作用（CMC）致靶細胞損傷主要有兩條途徑[30-32]：PFP和Fas/FasL介導的途徑。蔣麗敏[33]在他們的實驗中證實：黃芪治療組心肌組織PFP mRNA的表達水平明顯低于對照組，心肌組織FasL mRNA的表達水平明顯高于對照組。證實了黃芪能抑制病毒性心肌炎中穿孔素和Fas/FasL介導的細胞毒性作用。

4 黃芪的抗凋亡作用

黃芪可抑制心肌細胞凋亡，減輕病毒性心肌炎的心肌損傷，同時可以抗內(nèi)皮細胞凋亡[34]。在分子層面上，黃芪有以下作用：（1）黃芪可通過下調(diào)病毒性心肌炎小鼠心肌組織Fas 和FasL 基因轉(zhuǎn)錄，減少心肌細胞凋亡和心肌損傷[35-36]。（2）黃芪可通過上調(diào)病毒性心肌炎小鼠心肌組織bcl-2的基因轉(zhuǎn)錄，抑制細胞凋亡，減輕心肌損傷[37]。（3）黃芪甲苷可通過上調(diào)其催化亞基表達、增強端粒酶活性，可能是治療病毒性心肌炎的重要機制[38]。

4.1 黃芪具有鈣拮杭作用，可減少病毒感染引起的心肌Ca2+內(nèi)流量，有可能減輕感染細胞的繼發(fā)性Ca2+損傷[39]。病毒直接侵犯心肌以及引起的自身免疫反應，是導致病毒性心肌炎的主要發(fā)病機理[40-42]。這種繼發(fā)性的Ca2+將進一步加重心肌病變。

無論是在感染48 h后即刻加入黃芪還是在CVB3感染1 h后加入黃芪經(jīng)過48 h培養(yǎng)，郭棋等人都發(fā)現(xiàn)病毒加黃芪組較病毒對照的心肌細胞Ca2+內(nèi)流顯著減少。進一步研究黃芪對心肌細胞膜上的L型鈣通道與鈉鈣交換載體的影響，發(fā)現(xiàn)黃芪可以抑制病毒感染細胞電流的增加，減輕CVB5對內(nèi)向NCE電流的抑制作用和使負移的逆轉(zhuǎn)電位正?；种柒c通道電流而使靜息期細胞內(nèi)的鈣離子水平降低，使病毒感染可能導致的細胞內(nèi)鈣超載和異常電活動得到抑制，從而起到保護感染細胞的作用[43]。另外，黃芪可以通過升高內(nèi)皮型一氧化氮合成酶（eNOS）水平，減輕細胞內(nèi)鈣超載，抑制蛋白激酶C（PKC）的過度表達和改良細胞骨架重構來改善心血管功能。

4.2 黃芪可提高離子泵活性，穩(wěn)定心肌線粒體膜[44]。近年來的研究指出：它在維持細胞內(nèi)鈣離子水平的穩(wěn)定、介導凋亡、壞死信號的放大等方面也起著重要作用。鄧巍在他們的實驗中發(fā)現(xiàn)，感染組的小鼠心肌線粒體膜Na+-K+-ATP酶﹑Ca2+-ATP酶活性第3天就明顯下降，差異具有高度顯著性。

4.3 黃芪甲苷通過增加心肌抗氧化酶活力，對小鼠柯薩奇B3病毒心肌炎具有明顯的保護作用[45]。在羅永姣等的研究中發(fā)現(xiàn)，正常心肌組織中T-SOD、GSH-PX、CAT活力較強，心肌炎對照組心肌組織中T-SOD、GSH-PX、CAT活力與空白對照組比較明顯下降。黃芪甲苷干預治療心肌T-SOD、GSH-PX、CAT活力逐漸增高，但黃芪甲苷低、中劑量干預組，與心肌炎對照組比較差異無顯著性，而黃芪甲苷高劑量干預組與心肌炎對照組比較差異有顯著性。不僅如此，高劑量的黃芪甲苷可減輕心肌病理改變。而且高劑量的黃芪甲苷干預組中銅鋅超氧化物歧化酶的基因水平與正常對照組比較，差異無顯著性。

4.4 保護內(nèi)皮細胞。一定濃度的黃芪多糖對內(nèi)皮細胞的增殖有促進作用，且能促使內(nèi)皮細胞分泌血管內(nèi)皮生長因子VEGF[46]。主要包括以下幾個方面：（1）黃芪甲苷能顯著抑制缺氧/復氧引起的血管內(nèi)皮細胞核轉(zhuǎn)錄因子NF-JB表達，且呈劑量依賴性，對缺氧/復氧損傷的血管內(nèi)皮細胞具有保護作用[47]。減輕血管內(nèi)皮缺血再灌注的損傷。（2）抑制了A和B2 PKC的轉(zhuǎn)錄，改善了F因子的重新分布[48]。（3）體內(nèi)和體外的研究都表明，AST Ⅳ能顯著增加一氧化氮（NO）和cGMP的水平[49-52]。（4）ASTⅣ可活化eNOS。NO可激活可溶性鳥苷酸環(huán)化酶sGC，后者可催化GTP轉(zhuǎn)化成cGMP。cGMP通過激活PKG 致蛋白質(zhì)磷酸化，從而發(fā)揮其重要作用[53]。（5）黃芪注射液可能通過抗脂質(zhì)過氧化，對低氧復氧內(nèi)皮細胞產(chǎn)生保護作用[54]。

4.5 黃芪調(diào)節(jié)IGF-1、IGF-1R及IGFBP3等相關蛋白表達水平可能是黃芪甲苷對急性純種小鼠CVB3病毒性心肌炎的治療作用之一[55]。IGF-1通過上調(diào)Bcl-2和下調(diào)BAX比率來抑制凋亡，其機制依然不清楚[56]。IGF-1可明顯降低心肌梗死早期肌鈣蛋白1水平，使心肌結構和功能得到維持[57]。IGF-1能通過激活核轉(zhuǎn)錄因子cAMP反應元件結合蛋白在轉(zhuǎn)錄水平上調(diào)Bcl-2并增強Bcl-2啟動子活性[58]。IGF-可能通過PI3激酶/Akt信號途徑來抑制凋亡[59]。

實驗表明：大劑量黃芪甲貳干預組病變程度輕且IGF-1及相關蛋白表達明顯低于小劑量組和病毒對照組[60]。但是鑒于IGF-1表達增高可能促進心肌重構的發(fā)生，其降低又可能導致心源性死亡風險增加[61-62]。因此，黃芪對于內(nèi)在的生長激素釋放激素-生長激-IGF-1-IGFBPs軸的調(diào)控機制需要作出進一步的研究與闡明。

5 黃芪的強心作用

黃芪具有強心作用，許多實驗證明黃芪具有明顯的正性肌力作用.其可能的機制如下：（1）朱伯卿[63]的實驗中證實，黃芪能明顯提高氣虛型心衰患者的心排量、心臟指數(shù)、每搏量及每博指數(shù)。但是黃芪并不是血管擴張劑或縮血管劑，對心臟無明顯變時性作用，并且黃芪注射異對肺動脈壓，包括收縮壓、舒張壓、均壓均無明顯改變。（2）黃芪的強心作用也不是通過β-受體發(fā)生作用的，因為黃芪對β-受體抑制率均小于50%。（3）用利血平處理后的乳頭肌仍然顯示出正性肌力作用，說明黃芪的強心作用不是通過兒茶酚胺釋放引起的。（4）將黃芪與毒毛旋花子貳K聯(lián)合作用于乳頭肌，呈非常強的心肌收縮力作用，說明黃芪與毒毛旋花子貳K的強心機制是不同的，因此黃芪強心的有效成分可能為非毛地黃強心貳一類的強心藥[64]。

黃芪對正常和心功能受抑制的大鼠均有改善作用，而不增加心耗氧量。同時，黃芪對血壓有雙相調(diào)節(jié)作用，同時對冠狀動脈有直接擴張作用。黃芪注射液可降低病毒性心肌炎患者的血清CK、CK-MB和LDH水平，有效控制室性心律失常，改善心功能[65-66]。

總之，黃芪被越來越多的用于治療病毒性心肌炎，對免疫系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)等多系統(tǒng)都有著多種藥理作用。隨著科學的發(fā)展，黃芪的作用靶點以及其化學成分將會有進一步的認識，黃芪的功能將會越來越明確，這必將推動整個中醫(yī)藥事業(yè)的發(fā)展，也會給病毒性心肌炎患者帶來福音。

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（收稿日期：2013-06-25） （本文編輯：歐麗）