【摘要】 目的：探討低分子肝素對(duì)于圍生期血液高凝狀態(tài)的預(yù)防效果及使用安全性評(píng)估。方法：收集2011年4月-2012年4月本院住院分娩的孕產(chǎn)婦168例，隨機(jī)編號(hào)法分為對(duì)照組67例和低分子肝素組101例，對(duì)照組僅給予氣壓治療，低分子肝素組給予低分子肝素聯(lián)合氣壓治療，觀察兩組治療前后凝血功能的改變，同時(shí)填寫治療效果調(diào)查表，評(píng)估孕期使用低分子肝素的安全性及副作用。結(jié)果：經(jīng)陰道分娩及剖宮產(chǎn)的孕婦中，兩組患者出血量比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。低分子肝素組的D-二聚體、Fbg含量明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），而兩組患者的PT、TT、APTT差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。低分子肝素組剖宮產(chǎn)共53例，平均手術(shù)時(shí)間為32.75 min，與對(duì)照組的平均時(shí)間31.24 min比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。低分子肝素組出現(xiàn)1例注射部位的血腫，1例出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)，3例出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高。結(jié)論：速碧林能有效地降低PLA、D-二聚體的含量或活性，從而降低血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)建議常規(guī)檢測(cè)凝血功能。它與普通肝素相比，對(duì)于孕婦無(wú)明顯毒副作用，更適用于孕婦血栓性疾病及DIC的治療。

【關(guān)鍵詞】 低分子肝素； 圍生期； 高凝狀態(tài)

圍生期深靜脈血栓栓塞（VTE）是孕產(chǎn)婦在孕期、產(chǎn)時(shí)和產(chǎn)后容易發(fā)生的一種嚴(yán)重并發(fā)癥，發(fā)生率占所有分娩產(chǎn)婦的1‰～2‰[1]。在歐美，妊娠相關(guān)深靜脈血栓形成總體發(fā)病率為12.1/萬(wàn)，死亡率0.26/10萬(wàn)，妊娠相關(guān)的肺栓塞（PE）發(fā)生率為5.4/萬(wàn)，死亡率為0.96/10萬(wàn)，PE風(fēng)險(xiǎn)在產(chǎn)后短期內(nèi)最高，尤其是剖宮產(chǎn)后，是產(chǎn)婦死亡的主要原因[1-2]。約75%的VTE發(fā)生于產(chǎn)前階段[2]。血液高凝狀態(tài)是血栓形成前的一個(gè)過(guò)渡時(shí)期，目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為血栓性疾病最關(guān)鍵的處理是預(yù)防血栓形成。國(guó)內(nèi)外目前對(duì)于圍生期血液高凝狀態(tài)的治療目前主要以肝素（低分子肝素）、香丹注射液及物理治療為主。低分子肝素（速碧林）具有高比例的抗因子X(jué)a和抗因子Ⅱa活性，具有快速和持續(xù)的抗血栓活性，目前有限的數(shù)據(jù)顯示其復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較低，但孕期使用肝素的時(shí)機(jī)及骨質(zhì)疏松等并發(fā)癥的發(fā)生率，及其治療有效性尚缺乏確切資料，且國(guó)內(nèi)目前關(guān)于低分子肝素在孕產(chǎn)婦中使用研究較少[2-3]。本文系統(tǒng)分析168例圍生期血液高凝狀態(tài)孕產(chǎn)婦使用速碧林的有效性及安全性，為孕產(chǎn)婦合理使用速碧林提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2011年4月-2012年4月本院住院分娩的血液高凝狀態(tài)孕產(chǎn)婦共168例，隨機(jī)編號(hào)法分為對(duì)照組67例和低分子肝素組101例。兩組孕婦年齡、身高、月經(jīng)來(lái)潮的時(shí)間、持續(xù)時(shí)間等一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，見(jiàn)表1。

1.2 入選與排除標(biāo)準(zhǔn) （1）圍生期血液高凝狀態(tài)診斷標(biāo)準(zhǔn)：孕晚期凝血常規(guī)提示Fbg>4.0 g/L，D-二聚體>0.5 g/L；血常規(guī)提示血小板>300×1012/L和/或血紅蛋白>130 g/L；（2）既往無(wú)流產(chǎn)、死產(chǎn)及習(xí)慣性流產(chǎn)等不良孕產(chǎn)史及家族遺傳?。唬?）年齡20～35歲，第一胎；（4）不使用其他任何形式的抗凝治療或影響凝血功能的藥物治療；（5）無(wú)心血管、代謝、肝、腎、眼科、生殖系統(tǒng)疾病、腫瘤和排除手術(shù)禁忌證及使用抗凝藥物的禁忌證；（6）近期無(wú)手術(shù)或外傷病史[4-5]。

1.3 研究方法

1.3.1 藥物及儀器 速碧林（葛蘭素史克，批號(hào)：11115191）。氣壓治療儀（WONJIN MULSAN CO.LTD，型號(hào)：POWER-Q1000）。

1.3.2 用藥方法 速碧林2850 IU（0.3 ml），皮下注射，1次/d，連續(xù)使用3 d。氣壓治療方案，氣囊壓力設(shè)定為100 mm Hg，治療時(shí)間為20 min，間歇時(shí)間為60 s。對(duì)于納入研究的各個(gè)研究小組分別給以不同的治療方案，對(duì)照組僅給以氣壓治療，低分子肝素組給以氣壓聯(lián)合低分子肝素治療。

1.4 觀察指標(biāo) 孕晚期孕婦常規(guī)檢查血常規(guī)、凝血常規(guī)、D-二聚體、肝功能及血液生化，符合病例納入標(biāo)準(zhǔn)的孕婦隨機(jī)分成對(duì)照組、低分子肝素組，分別按照研究方案給以不同的治療方案。各研究小組均給予下肢氣壓治療。治療期間，嚴(yán)密監(jiān)視孕婦對(duì)藥物的治療反應(yīng)。治療后第3天復(fù)查血常規(guī)、凝血常規(guī)、D-二聚體，產(chǎn)后42 d復(fù)查血常規(guī)、凝血常規(guī)及D-二聚體。各組病例均于產(chǎn)后42 d門診復(fù)查時(shí)填寫治療效果評(píng)估表。

1.5 產(chǎn)后出血量評(píng)估方法 （1）順產(chǎn)：事先稱重產(chǎn)包、手術(shù)包、輔料包和衛(wèi)生巾等，產(chǎn)后再稱重，前后相減所得結(jié)果的重量按血液比重1.05換算成ml。量杯測(cè)量留于彎盤內(nèi)的血液。會(huì)陰側(cè)切的出血量使用已知重量的小棉墊放置于側(cè)切處，按稱重法計(jì)算出血量。（2）剖宮產(chǎn)：通過(guò)記錄分娩過(guò)程中羊水和血的混合總量，測(cè)定血液與羊水混合液中紅細(xì)胞壓積值HCT，通過(guò)公式計(jì)算羊水中血量。羊水中血量=總羊水和血混合液量×羊水HCT/產(chǎn)前血HCT。負(fù)壓吸引瓶預(yù)先使用肝素12 500 U抗凝[6-8]。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 18.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用 字2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組出血情況的比較 本研究中，經(jīng)陰道分娩共90例，其中對(duì)照組35例，低分子肝素組55例。剖宮產(chǎn)78例，其中對(duì)照組25例，低分子肝素組53例。經(jīng)陰道分娩的孕婦中，對(duì)照組出血量（180±45）ml，低分子肝素組出血量（190±34）ml，兩組孕婦出血量比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），其中5例出血估計(jì)超過(guò)300 ml。剖宮產(chǎn)分娩的孕婦中，對(duì)照組出血量（200±68）ml，低分子肝素組出血量（223±47）ml，兩組孕婦出血量對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），其中2例估計(jì)出血400 ml，1例估計(jì)出血500 ml。其中陰道分娩病例估計(jì)出血超過(guò)300 ml，剖宮產(chǎn)病例估計(jì)出血超過(guò)400 ml使用巧特欣后出血減少。

2.2 低分子肝素對(duì)孕婦的不良反應(yīng)評(píng)估 本項(xiàng)研究中，1例出現(xiàn)注射部位的血腫，經(jīng)局部加壓處理后血腫消退。1例出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)，表現(xiàn)為四肢皮膚出現(xiàn)少量斑疹伴輕度瘙癢，立即停止使用速碧林后給以地塞米松10 mg靜推，癥狀明顯改善。3例出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高，詢問(wèn)病史均證實(shí)與產(chǎn)褥期睡眠不足及飲食失調(diào)所致。無(wú)一病例出現(xiàn)血小板減少癥、血栓形成、出血跡象。

2.3 速碧林對(duì)孕婦血液高凝狀態(tài)的改善 與對(duì)照組比較，低分子肝素組D-二聚體、Fbg含量降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），PT、TT、APTT比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表2。

2.4 低分子肝素對(duì)剖宮產(chǎn)手術(shù)時(shí)間的影響 本研究中，低分子肝素組剖宮產(chǎn)共53例，平均手術(shù)時(shí)間32.75 min與對(duì)照組的平均時(shí)間31.24 min比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。其中低分子肝素組共有2例剖宮產(chǎn)時(shí)間超過(guò)50 min，術(shù)中出血估計(jì)400～500 ml，使用巧特欣及欣母沛加強(qiáng)宮縮后出血減少。

3 討論

VTE是孕產(chǎn)婦在孕期、產(chǎn)時(shí)和產(chǎn)后容易發(fā)生的一種嚴(yán)重并發(fā)癥，可導(dǎo)致孕產(chǎn)婦死亡。近年來(lái)隨著生活方式的改變，時(shí)有VTE導(dǎo)致孕產(chǎn)婦死亡報(bào)道，報(bào)道例數(shù)在逐年增加，存在很大安全隱患，且目前國(guó)內(nèi)對(duì)于VTE的預(yù)防和治療的探索剛剛起步。目前的研究提示，使用小劑量低分子肝素者DVT的發(fā)生率低3～4倍，雖然肝素對(duì)母體有一定的風(fēng)險(xiǎn)，但其出血風(fēng)險(xiǎn)與非妊娠婦女對(duì)比無(wú)明顯差異，肝素不通過(guò)胎盤屏障，不會(huì)增加胎兒畸形和出血的風(fēng)險(xiǎn)[2-3]。Lepercq對(duì)624例妊娠期使用低分子肝素的安全性進(jìn)行了回顧性研究，結(jié)果提示妊娠期間使用低分子肝素是安全的[2-3，9]。

速碧林是低分子肝素鈣，系由腸黏膜獲取的氨基葡聚糖（肝素）片段的鈣鹽，由具有抗血栓形成和抗凝作用的普通肝素解聚而成，抗凝血因子Ⅹa活性與抗凝血因子Ⅱa或抗凝血酶活性比是3：2[10]。D-二聚體是血栓性疾病的初步篩查項(xiàng)目，D-二聚體的升高提示血栓的風(fēng)險(xiǎn)增加，本文研究提示速碧林能有效地降低Fbg、D-二聚體的含量或活性，從而降低血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。有研究認(rèn)為，它能降低凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集，而對(duì)血小板功能和數(shù)量影響小，PT、TT、APTT在治療前、后未發(fā)現(xiàn)明顯變化，內(nèi)科不建議臨床常規(guī)監(jiān)測(cè)APTT及PT[10-11]，結(jié)合本研究結(jié)果認(rèn)為，孕婦在孕期凝血系統(tǒng)出現(xiàn)生理性變化，部分孕婦合并貧血等內(nèi)科疾病，且速碧林能降低Fbg的含量，為全面評(píng)估孕婦凝血系統(tǒng)功能，依然建議常規(guī)檢測(cè)凝血常規(guī)。

本文研究提示使用速碧凝無(wú)增加產(chǎn)后出血的風(fēng)險(xiǎn)，無(wú)明顯延長(zhǎng)剖宮產(chǎn)手術(shù)時(shí)間。推測(cè)與速碧林在體內(nèi)不易被血漿蛋白清除，其抗Xa作用強(qiáng)，抗IIa作用弱，它能降低凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集，不增加血管通透性，因而臨床作用時(shí)間長(zhǎng)，克服了普通肝素易出血的缺點(diǎn)[11]。本研究提示，速碧林暫未發(fā)現(xiàn)對(duì)于孕婦的不良反應(yīng)，不通過(guò)胎盤不引起胎兒畸形，更適用于孕婦血栓性疾病及DIC的治療。

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（收稿日期：2013-08-02） （本文編輯：歐麗）