【摘要】 癌癥是一種基因疾病，正常人體內(nèi)有原癌基因和抑癌基因，幾乎所有的癌基因、抑癌基因的功能效應(yīng)最終都是從不同的途徑匯聚到細(xì)胞周期機(jī)制上。CyclinD1和P27分別是細(xì)胞周期的正負(fù)調(diào)控因子，對(duì)G1/S關(guān)鍵性限制點(diǎn)進(jìn)行調(diào)控。Hath1是一個(gè)新發(fā)現(xiàn)的抑癌基因，研究發(fā)現(xiàn)在結(jié)腸癌細(xì)胞中Hath1可能通過(guò)上調(diào)P27的表達(dá)和下調(diào)Cyclin D1的表達(dá)來(lái)抑制結(jié)腸癌細(xì)胞的增殖，因此Hath1可能在其他腫瘤中也可能通過(guò)同樣方式達(dá)到抑制癌細(xì)胞的增殖，但國(guó)內(nèi)外尚無(wú)相關(guān)報(bào)道。為此本文就Hath1、P27和CyclinD1基因在腫瘤中的表達(dá)及相互關(guān)系的研究現(xiàn)狀作一綜述。

【關(guān)鍵詞】 Hath1； P27； CyclinD1； 惡性腫瘤； 相關(guān)性

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2013.14.085

目前醫(yī)學(xué)研究認(rèn)為，腫瘤是一種細(xì)胞周期疾病， 即惡性腫瘤的本質(zhì)在于細(xì)胞周期調(diào)節(jié)失控， 細(xì)胞呈無(wú)限制增殖和分裂；從生物學(xué)角度看，腫瘤的本質(zhì)是細(xì)胞的失控性生長(zhǎng)和凋亡的減少；從分子生物學(xué)角度看，幾乎所有的癌基因、抑癌基因的功能效應(yīng)最終都是從不同的途徑匯聚到細(xì)胞周期機(jī)制上。其調(diào)控主要由細(xì)胞周期蛋白（Cyclins）、細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)性激酶（ cyclindependent kinases， CDKs）和細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)性激酶抑制物（ cyclindependent kinase inhibitors， CDKIs）三類(lèi)物質(zhì)在G1/S， G2/M兩個(gè)關(guān)鍵性限制點(diǎn)進(jìn)行調(diào)控。P27可抑制已激活的CyclinD1-CDK的激酶活性，阻止細(xì)胞通過(guò)G1-S期細(xì)胞周期限制點(diǎn)，從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖。Hath1是一種新發(fā)現(xiàn)的抑癌基因，但是它的作用機(jī)制尚不十分清楚。有研究發(fā)現(xiàn)在結(jié)腸癌細(xì)胞中Hath1可能通過(guò)上調(diào)P27的表達(dá)和下調(diào)Cyclin D1的表達(dá)來(lái)抑制結(jié)腸癌細(xì)胞的增殖，但相關(guān)報(bào)道不多?，F(xiàn)在就Hath1、P27和CyclinD1基因在惡性腫瘤中的表達(dá)及相互關(guān)系的研究現(xiàn)狀作一綜述。

1 Hath1基因與腫瘤

1.1 Hath1的結(jié)構(gòu)與功能 Hath1基因也稱(chēng)作 ATOH1（atonal homolog 1）是果蠅屬atonal基因和鼠Math1基因的同源基因，它是Ben-Arie等[1]于1996年克隆得到的。Hath1定位于人染色體4q22，mRNA長(zhǎng)1065 bp，編碼蛋白38 kD[2]。Hath1是前神經(jīng)元堿性螺旋-環(huán)-螺旋轉(zhuǎn)錄因子家族中的一員。前神經(jīng)元堿性螺旋-環(huán)-螺旋基因家族包括：（1）轉(zhuǎn)錄抑制性基因，包括Hes家族（ Hes1、Hes3、Hes5） 、ID；（2）轉(zhuǎn)錄激活性基因，包括 Atoh1、Mash 和Ngns[3]。Hath1在中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)細(xì)胞的特異化中均有作用，且在消化道分泌細(xì)胞發(fā)育中起重要作用[4-5]。

1.2 Hath1表達(dá)與腫瘤 國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)Hath1在腫瘤的發(fā)生中發(fā)揮著抑癌基因的作用。比利時(shí)布魯塞爾自由大學(xué)Bossuyt[6]發(fā)現(xiàn)關(guān)閉Hath1基因會(huì)導(dǎo)致癌癥發(fā)生，而重新開(kāi)啟這一基因則有助于抑制癌癥發(fā)生。美國(guó)學(xué)者Flora等[7]在《Science》發(fā)表的文章中提到應(yīng)用反轉(zhuǎn)錄病毒載體實(shí)驗(yàn)剔除出生后小鼠的Hath1基因，結(jié)果導(dǎo)致髓母細(xì)胞瘤的發(fā)生。比利時(shí)學(xué)者Bossuyt等[8]發(fā)現(xiàn)敲掉Hath1基因的小鼠和野生型小鼠相比，結(jié)腸息肉的發(fā)生率為100%，且息肉的平均大小和數(shù)量與野生型小鼠相比差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這顯示Hath1可能作為抑癌基因參與了結(jié)腸癌的發(fā)生發(fā)展過(guò)程。美國(guó)學(xué)者Leow [9]認(rèn)為：在人結(jié)腸腺癌中（不包括黏液腺癌和印戒細(xì)胞癌），Hath1 mRNA的表達(dá)下調(diào)，在結(jié)腸腺癌細(xì)胞中過(guò)表達(dá)Hath1可抑制結(jié)腸腺癌細(xì)胞的增殖。但該研究未定量分析Hath1基因在蛋白水平表達(dá)的變化。國(guó)內(nèi)朱代華[10]從48例非黏液性結(jié)腸腺癌患者的標(biāo)本中取材，用免疫組織化學(xué)和Western blotting檢測(cè)發(fā)現(xiàn)Hath1蛋白的表達(dá)顯著下調(diào)。他通過(guò)軟瓊脂克隆形成實(shí)驗(yàn)和裸鼠移植實(shí)驗(yàn)，觀察將Hath1基因轉(zhuǎn)化到HT29細(xì)胞后，過(guò)表達(dá)Hath1基因的HT29細(xì)胞在體外的克隆形成顯著受到抑制（P<0.01），移植至裸鼠時(shí)移植腫瘤的體積顯著縮?。≒<0.01）。趙麗麗等[11] 報(bào)道了在正常人的小腸與結(jié)腸組織及大鼠小腸上皮細(xì)胞IEC-6中有著比較高水平的Hath1表達(dá)，而在4株結(jié)腸癌細(xì)胞中Hath1的表達(dá)都很低。張新等[12]發(fā)現(xiàn)在Hath1在胃癌組織的表達(dá)水平與腫瘤浸潤(rùn)深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、臨床分期等沒(méi)有相關(guān)性（P>0.05）。陳嘉寶等[13]報(bào)道過(guò)與癌旁組織相比，Hath1 mRNA 在肺癌組織中表達(dá)顯著下調(diào)，兩者比值約為0.46/1（P<0.05）。Hath1的低表達(dá)與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。

2 P27基因與腫瘤

2.1 P27的結(jié)構(gòu)與功能 1994年P(guān)olyak等[14]在研究細(xì)胞間接觸抑制和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β誘導(dǎo)細(xì)胞生長(zhǎng)停滯于 G1期的機(jī)制時(shí)，從靜息的細(xì)胞抽提物中發(fā)現(xiàn)一種熱穩(wěn)定蛋白，該蛋白與CyclinE-Cdk2 和Cyclin D2-Cdk4 緊密結(jié)合，以一種化學(xué)劑量的關(guān)系抑制CDK活性?；蚨ㄎ挥?2p13，包含2個(gè)有編碼功能的外顯子、1個(gè)無(wú)功能的外顯子及1個(gè)內(nèi)含子，編碼蛋白質(zhì)含198個(gè)氨基酸殘基，分子量為27 kD，屬于Cip/Kip蛋白家族成員，故稱(chēng)為P27KIP1。P27KIP1又稱(chēng)激酶抑制蛋白l，是細(xì)胞周期依賴(lài)性激酶抑制物（cyclindependent kinase inhibitors， CDKIs）家族的重要成員。P27作為細(xì)胞周期的負(fù)調(diào)控因子，阻止細(xì)胞通過(guò)G1-S期細(xì)胞周期限制點(diǎn)，從而抑制細(xì)胞增殖。它可從兩條途徑抑制細(xì)胞周期，一條途徑為抑制CDK 激活，另一條途徑為通過(guò)抑制 CDK 或 Cyclin-CDK 復(fù)合物的活性來(lái)阻滯細(xì)胞周期的進(jìn)程。

2.2 P27表達(dá)與腫瘤 在各種致癌因素的作用下，胞內(nèi)P27表達(dá)下降，P27無(wú)法抑制CDK作用下Rb蛋白的磷酸化，故不能阻止由磷酸化型RB引起的核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子E2F的釋放，G1期細(xì)胞減少，進(jìn)入S期的細(xì)胞增多，DNA合成增強(qiáng)，細(xì)胞過(guò)度增生，進(jìn)而引起腫瘤的發(fā)生。在人類(lèi)許多腫瘤中都存在P27蛋白的降低，吳芃[15]、薛翔[16]、高希春[17]、楊萍麗[18]、蔡瑜嬌[19]、竇鵬揮[20]等就曾報(bào)道P27在腎細(xì)胞癌、宮頸癌、胃癌、鼻咽癌、乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌中表達(dá)下調(diào)。此外，2001年Yu[21]等發(fā)現(xiàn)在伴有腸上皮化生的幽門(mén)螺桿菌感染相關(guān)性胃炎中也存在P27蛋白的降低，清除幽門(mén)螺旋桿菌后P27蛋白含量恢復(fù)正常，在不伴有腸上皮化生的慢性胃炎中P27蛋白含量正常。這表明P27蛋白減低在幽門(mén)螺桿菌感染性胃癌的發(fā)生過(guò)程中發(fā)揮了重要作用。核內(nèi)P27蛋白的降低往往提示預(yù)后不良，常常表明腫塊較大、癌細(xì)胞浸潤(rùn)較深、惡性程度偏高、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移較多、患者生存率低等特征。而P27較高者往往預(yù)后較好。因此，P27在子宮頸癌、胃癌等低表達(dá)的腫瘤中可以作為一個(gè)獨(dú)立評(píng)價(jià)腫瘤預(yù)后的指標(biāo)。P27由胞核轉(zhuǎn)移到胞質(zhì)會(huì)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的播散與侵襲，這與細(xì)胞質(zhì)內(nèi)p27高表達(dá)能促進(jìn)細(xì)胞遷徙有關(guān)。Kouvaraki[22]、Masuda[23]等就曾報(bào)道在乳腺癌、小細(xì)胞肺癌等轉(zhuǎn)移性腫瘤中存在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)P27的高表達(dá)。P27蛋白水平的下降促進(jìn)了腫瘤的發(fā)生、發(fā)展，其功能與其含量及其亞細(xì)胞定位密切相關(guān)。

3 CyclinD1基因與腫瘤

3.1 CyclinD1的結(jié)構(gòu)與功能 1991年Motkura等[24]從甲狀旁腺腺瘤中克隆和鑒定出來(lái)cyclinD1基因。該基因定位于11q13染色體， 基因編碼區(qū)內(nèi)有較高的GC含量，末端有一個(gè)Poly-A區(qū)（包括69個(gè)腺苷酸殘基），全長(zhǎng)120 kb，基因跨距約15 kb，有5個(gè)外顯子，4個(gè)內(nèi)含子，編碼的蛋白含295個(gè)氨基酸殘基，相對(duì)分子質(zhì)量34×103，其中第56～141位氨基酸序列為保守序列，稱(chēng)Cyclinbox。D1蛋白N末端含有能與PRB的C末端口袋蛋白相結(jié)合的Leu-X-cys-X-E序列：其C末端含有與蛋白降解有關(guān)的“PEST”序列[25]。cyclin D1作為G1期細(xì)胞周期素，在G1/S轉(zhuǎn)換中起重要作用。目前認(rèn)為cyclinD1在細(xì)胞周期中的調(diào)控作用與Rb基因（Retinoblostomagene）有關(guān)。Rb基因所表達(dá)的產(chǎn)物Rb蛋白通過(guò)可逆性磷酸化控制CyclinD1-CDK4復(fù)合物的形成，共同調(diào)節(jié)G1期的進(jìn)程[26]。

3.2 CyclinD1表達(dá)與腫瘤 Motokura等[27]在《Nature》發(fā)表的文章中指出，在生理狀態(tài)下，細(xì)胞進(jìn)入S期后CyclinD1迅速分解。當(dāng)CyclinD1過(guò)度表達(dá)，均能縮短G1期，促進(jìn)細(xì)胞提前進(jìn)入S期，引起癌變。研究表明，CyclinD1 的過(guò)度表達(dá)和擴(kuò)增是眾多惡性腫瘤細(xì)胞的共有特征[28-29]。國(guó)內(nèi)外研究報(bào)道認(rèn)為CyclinD1在基底細(xì)胞癌、膀胱癌、大腸癌、骨腫瘤和肝細(xì)胞癌中均為過(guò)表達(dá)[30-34]，通過(guò)CyclinD1的過(guò)表達(dá)促進(jìn)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。

4 Hath1、P27和CyclinD1基因的相關(guān)性研究

Mcallister[35]及其研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，P27是直接干預(yù)G1/S期轉(zhuǎn)換的負(fù)性調(diào)控因子。在真核細(xì)胞內(nèi)，P27通過(guò)“P27-CyclinD1/CDK4-Rb”途徑抑制了成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤（retinoblastoma，RB）的磷酸化，Rb的低磷酸化或去磷酸化狀態(tài)可以阻止核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子E2F的釋放，細(xì)胞無(wú)法啟動(dòng)與DNA復(fù)制相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄而阻滯于G1期。而CyclinD1作為細(xì)胞周期正性調(diào)控因子也可以反作用于P27。一方面CyclinD1誘導(dǎo)P27第10位絲氨酸發(fā)生磷酸化，提高P27的穩(wěn)定性[36]。另一方面S期激酶伴隨蛋白2（SKP2）降解P27，其水平的升高伴隨著P27水平的下降，參與P27蛋白水解的調(diào)控[37]。CyclinD1能夠抑制Skp2基因表達(dá)，減少P27的泛素化降解[38]。有研究發(fā)現(xiàn)在宮頸癌、鼻咽癌、口腔癌、胃癌和卵巢癌中，CyclinD1為高表達(dá)，P27為低表達(dá)，兩者表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，與腫瘤的分化程度、臨床分期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)[39-43]，可作為腫瘤惡性程度和預(yù)后的指標(biāo)。

大多數(shù)轉(zhuǎn)錄因子類(lèi)抑癌基因都能通過(guò)調(diào)控細(xì)胞周期來(lái)抑制細(xì)胞的癌變。Hath1基因是新發(fā)現(xiàn)的轉(zhuǎn)錄因子類(lèi)抑癌基因，因此推測(cè)Hath1也是通過(guò)調(diào)控細(xì)胞周期來(lái)發(fā)揮抑癌基因作用。研究表明P27在結(jié)腸腺癌中的表達(dá)明顯低于在結(jié)腸正常黏膜組織的表達(dá)[44-45]，CyclinD1蛋白在結(jié)直腸癌的表達(dá)陽(yáng)性率明顯高于正常結(jié)直腸組織。因此，朱代華等[10]選擇這2個(gè)在結(jié)腸腺癌中表達(dá)異常且有相互作用的細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白作為研究的指標(biāo)，通過(guò)Western blotting分析，進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)過(guò)表達(dá)Hath1的HT29腸癌細(xì)胞和其形成的移植腫瘤中，CyclinD1的表達(dá)下調(diào)而P27的表達(dá)上調(diào)。提示HT29細(xì)胞增殖抑制可能是通過(guò)CylcinD1和P27的調(diào)節(jié)作用來(lái)實(shí)現(xiàn)的。因此Hath1可能在其他腫瘤中也可能通過(guò)上調(diào)P27的表達(dá)和下調(diào)Cyclin D1的表達(dá)來(lái)抑制癌細(xì)胞的增殖。

5 小結(jié)與展望

幾乎所有的腫瘤都有細(xì)胞周期調(diào)控機(jī)制的破壞導(dǎo)致細(xì)胞生長(zhǎng)失控、分化受阻、凋亡異常的特征。在細(xì)胞周期這個(gè)復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)調(diào)控系統(tǒng)中，任一環(huán)節(jié)出現(xiàn)異常，均導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)在腫瘤細(xì)胞中CyclinD1為高表達(dá)，P27為低表達(dá)。Hath1是一個(gè)新發(fā)現(xiàn)的抑癌基因，有研究發(fā)現(xiàn)在結(jié)腸癌細(xì)胞中Hath1可能通過(guò)上調(diào)P27的表達(dá)和下調(diào)Cyclin D1的表達(dá)來(lái)抑制結(jié)腸癌細(xì)胞的增殖，因此Hath1可能是通過(guò)上調(diào)P27的表達(dá)和下調(diào)Cyclin D1的表達(dá)來(lái)抑制癌細(xì)胞的增殖，這樣也有可能通過(guò)調(diào)控Hath1基因表達(dá)而達(dá)到控制腫瘤的增殖，這些都有待進(jìn)一步研究。

參考文獻(xiàn)

[1]Ben-Arie N，McCall AE，Berkman S， et al. Evolutionary conservation of sequence and expression of the bHLH protein Atonal suggests a conserved role in neurogenesis[J].Hum Mol Genet，1996，5（9）：1207-1216.

[2]Hutcheson D A， Vetter M L. The bHLH factors Xath5 and XneuroD can upregulate the expression of XBrn3d， a POU-homeodomain transcription factor[J]. Developmental Biology， 2001， 232（2）：327-338.

[3] Kageyama R，Ohtsuka T，Hatakeyama J，et al. Roles of bHLH genes in neural stem cell differentiation[J].Experimental Cell Research，2005，306（ 2） ： 343-348.

[4] Wang V Y，Hassan B A，Bellen H J，et al.Drosophila Atonal Fully Rescues the Phenotype of Math1 Null Mice：New Functions Evolve in New Cellular Conterts[J].Curr Biol（S0960-9822），2002，12（18）：1611-1616.

[5] Iwasaki M， Tsuchiya K， Okamoto R， et al.Longitudinal cell formation in the entire human small intestine is correlated with the localization of Hath1 and Klf4[J].J Gastroenterol，2011，46（2）：191-202.

[6] Bossuyt W，De Geest N，Aerts S，et al.The atonal proneural transcription factor links differentiation and tumor formation in drosophila[J].PLoS Biol，2009，7（2）：e40.

[7] Flora A，Klisch TJ，Schuster G，et al.Deletion of Atoh1 disrupts Sonic Hedgehog signaling in the developing cerebellum and prevents medulloblastoma[J].Science，2009，326（5958）：1424-1427.

[8] Bossuyt W， Kazanjian A， De Geest N， Van Kelst S， De Hertogh G， et al. Atonal homolog 1 is a tumor suppressor gene[J]. PLoS Biology ，2009，7（2）： e39.

[9] Leow C C，Romero M S，Ross S，et al.Hath1，Down-regulated in colon adenocarcinomas，inhibits proliferation and tumorigenesis of colon adenocarcinoma cells[J].Cancer Research，2004，64（17）：6050-6057.

[10]朱代華，文又武，楊函，等. Hath1在非黏液性結(jié)腸腺癌發(fā)病中的抑癌基因作用[J].吉林大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2011，37（4）：700-706.

[11]趙麗麗，劉忠，張渝潔，等. 基因 Hath1 表達(dá)對(duì)結(jié)腸癌細(xì)胞的抑制作用[J]. 中國(guó)醫(yī)藥生物技術(shù)，2011，6（6）：204-208.

[12] zhang X，Yu H，Yang Y，et al. SOX2 in gastric carcinoma， but not Hath1， is related to patients’ clinicopathological features and prognosis[J].Journal of gastrointestinal surgery，2010，14（8）：1220-1226.

[13] 陳嘉寶，劉俊華，劉益飛，等. Atoh1 基因在肺癌中的表達(dá)及臨床意義[J].臨床肺科雜志，2011，11（16）：1744-1746.

[14] Polyak K， Kato JY， Solomon MJ， et al. p27Kip1， a cyclin-Cdk inhibitor， links transforming growth factor-beta and contact inhibition to cell cycle arrest[J]. Genes Development， 1994， 8（1）： 9-22.

[15]吳芃，鄭少斌. P27kip1在腎癌中的表達(dá)及臨床意義[J].南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2010，30（8）：1883-1886，1889.

[16]薛翔，公丕軍. Skp2、C-myc、P27在宮頸癌組織中的表達(dá)及其意義[J].陜西醫(yī)學(xué)雜志，2012，41（2）：148-151.

[17]高希春，陳勇，高知玲，等. P27Kip1蛋白在胃癌組織中的表達(dá)及其與病理分期的關(guān)系[J].山東醫(yī)藥，2012，52（16）：34-36.

[18]楊萍麗，彭心宇，劉戈然. p27在鼻咽鱗癌組織中的表達(dá)及意義[J].當(dāng)代醫(yī)學(xué)，2012，18（9）：42-42.

[19]蔡瑜嬌，馬小干，王亞麗，等. p27在乳腺癌中的表達(dá)與意義[J].重慶醫(yī)學(xué)，2009，38（1）：56-57，59.

[20]竇鵬揮，馬傳勝，王占國(guó).非小細(xì)胞肺癌中p27的表達(dá)及臨床意義[J].黑龍江醫(yī)藥科學(xué)，2009，32（3）：28-29.

[21] Yu J， Leung W K， Ng E K W， et al. Effect of Helicobacter pylori eradication on expression of cyclin D2 and p27 in gastric intestinalmetaplasia [J]. Aliment Pharmacol Ther， 2001， 15 （9）： 1505-1511.

[22] Kouvaraki M， Gorgoulis V G， Rassidakis G Z， et al. High expres-sion levels of p27 correlate with lymph node status in a subset of advanced invasive breast carcinomas： relation to E-cadherin altera-tions， proliferative activity， and ploidy of the tumors[J]. Cancer，2002， 94（9）： 2454-2465.

[23] Masuda A， Osada H， Yatabe Y， et al. Protective function of p27 （KIP1） againstapoptosis in small cell lung cancer cells in unfavor-ablemicroenvironments[J].Am J Patho，l 2001， 158（1）： 87-96.

[24] Motokura T，Bloom T，Kim HG，et al.A novel cyclin encoded by a bcl1-linked candidate oncogene[J]. Nature，1991，350（6318）：512-515.

[25] Oliver Gautschia， Barbara Huglia，Annemarie Ziegler， et al. CyclinD1 （CCND1） A870G gene polymorphism modulates smoking-in-duced lung cancer risk and response to platinum-based chemo-therapy in non-small cell lung cancer （NSCLC） patients[ J].Lung Cancer， 2006， 51（12）： 303-311.

[26] Hunte T，Pines J.Cyclins and cancer. Ⅱ：cyclin D and CDK inhibitor come of age[J].Cell，1994，79（34）：547-550.

[27] Motokura T， B loom T， K im HG， et a.l A novel cyclin encoded by a bcl1 - linked cand idate on cogene [ J ] . Nature， 1991， 350（ 6318 ） ： 462-463.

[28] Fujii M，Ishiguro R，Yarnashita T，etal.CyclinD1 amplification correiates with early recurrence of squamous cell carcinoma of the tongue[J].Cancer Lett，2001，172（2）：187-192.

[29] Khoo M L，Ezzat S，F(xiàn)reeman J L，et al.CyclinD1 protein expression predictsmetastatic behavior in thyroid papillary microcarcinomas but is not associated with gene amplification[J].J Clin Endocrinol Metab，2002，87（4）：1810-1813.

[30] Liang S B， Furihata M， Takeuchi T，et al. Overexpression of cyclinD1 in nonmelanocytic skin cancer[J].VirchowsArch，2000，436（4）： 370-376.

[31]宋旭，周磐石，張圣熙，等. 膀胱尿路上皮癌MRP-1/CD9和cyclinD1的表達(dá)與腫瘤生物學(xué)行為的關(guān)系[J].臨床泌尿外科雜志，2012，27（5）：389-392.

[32]李樹(shù)武，王幫茂. 大腸腫瘤組織中Wnt信號(hào)的表達(dá)及其臨床意義[J].基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)，2012，2（10）：26-28.

[33]李永昊，肖玉周，汪萬(wàn)英，等. CyclinD1、CDK4、P16 在骨肉瘤中的表達(dá)及臨床意義[J].中華全科醫(yī)學(xué)，2012，10（2）：191-192，207.

[34]李啟炯，宋軍民 ，陸敏，等. CyclinD1 在肝細(xì)胞癌中的表達(dá)及與肝細(xì)胞癌患者預(yù)后的關(guān)系[J].中華臨床醫(yī)師雜志（電子版），2012，6（2）：356-360.

[35] Mcallister S S， Becker-Hapak M， Pintucci G， et al. Novel P27kip1 C-t erm-inal scatter domain mediates Rac-dependent cell migration independent of cell cyclin arrest funct ions[ J] .Mol cell Biol， 2003， 23（ 1） ： 216.

[36] LI Zhiping， JIAO Xuanmao， WANG Chenguang， eta.l Cyclin D1 induction of cellularmigration requires p27KIP1[J]. CancerRes，2006， 66（20）： 9986-999.

[37] Douglas Lin，Alan Diehl.Mechanism of cell-cycle control：ligating the ligase[J].Trends Biochemical Sciences，2004，29（9）：453-455.

[38] Kotake Y， Nakayama K， Ishida N， et al.Role of serine-10 phos-phorylation in p27 stabilization revealed by analysis of p27 knock-inmice harboring a serine-10 mutation[J].J Biol Chem， 2005，280（2）： 1095-1102.

[39]李素琴，李文才，黃明，等. 宮頸腺癌組織中細(xì)胞周期素D1和P27蛋白的表達(dá)[J].鄭州大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2008，43（5）：878-880.

[40]楊萍麗，彭心宇，劉戈然，等. cyclinD1、p27和ki-67在鼻咽鱗癌組織中的表達(dá)及意義[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2012，20（6）：1158-1160.

[41]何偉，陳衛(wèi)民，廖建宏，等. 口腔鱗癌組織中細(xì)胞周期蛋白D1和p27蛋白的表達(dá)[J].華北煤炭醫(yī)學(xué)院院報(bào)，2012，12（2）：141-143.

[42]高涵，于建憲. 胃癌組織中CyclinD1與P27蛋白表達(dá)及其意義[J].齊魯醫(yī)學(xué)雜志，2012，23（3）：231-232，235.

[43]唐云炳，顏林志，劉奕，等. 上皮性卵巢癌中Cyclin D1和p27的表達(dá)及其臨床意義[J].中國(guó)優(yōu)生與遺傳雜志，2010，18（4）：35-37.

[44] Dilek F H，Topak N，Tokyol C，et al.β-Catenin and its relation to VEGF and cyclinD1 expression in pT3 rectosigmoid cancers[J].Turk J Gastroenterol ，2010，21（4）：365-371.

[45] Ioachim E. Expression patterns of cyclins D1，E and cyclindependent kinase inhibitors p21wafl/cipl，p27kip1 in colorectal carcinoma ：correlation with other cell cycle regulators （pRb，p53 and Ki-67 and PCNA） and clinicopathological features[J].Int J Clin Pract，2008，62（11）：1736-1743.

（收稿日期：2013-03-21） （本文編輯：陳丹云）

①?gòu)V東醫(yī)學(xué)院 廣東 湛江 524023

②廣東醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院腫瘤中心

通訊作者：吳華