李艷娜 董 杰 陳頗靜

北京市大興區(qū)人民醫(yī)院藥劑科，北京 102600

中藥注射劑是在中藥制劑的基礎(chǔ)上結(jié)合現(xiàn)代制劑技術(shù)發(fā)展起來的新劑型。 近年來，中藥注射劑的療效得到了越來越多的醫(yī)療實(shí)踐的認(rèn)可，隨著中藥注射劑應(yīng)用的日趨廣泛，其不良反應(yīng)（adverse drug reactions，ADR）也逐漸顯現(xiàn)出來。 本文通過分析北京市大興區(qū)人民醫(yī)院（以下簡稱“我院”）中藥注射劑ADR 的報(bào)告，對(duì)由中藥針劑引起的ADR進(jìn)行總結(jié)，為進(jìn)一步安全合理使用中藥注射劑提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源

我院2009 年1 月1 日～2011 年12 月31 日上報(bào)的385例不良反應(yīng)報(bào)告中180 例涉及中藥注射劑ADR 的報(bào)告。

1.2 方法

采取回顧性分析方法，分別按患者年齡、性別、涉及藥品及ADR 臨床癥狀、器官和臨床表現(xiàn)等方面進(jìn)行匯總、統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1 發(fā)生率及患者性別、年齡分布

我院2009 年1 月～2011 年12 月上報(bào)的385 例不良反應(yīng)報(bào)告中有180 例涉及中藥注射劑ADR 報(bào)告， 發(fā)生率為46.8%，與文獻(xiàn)[1]報(bào)道的中藥針劑在輸液過程中ADR 發(fā)生率為48.68%相近； 對(duì)180 例ADR 報(bào)告中患者性別和年齡進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，發(fā)現(xiàn)男性占110 例，女性占70 例，男女比例為1.57∶1，男性多于女性；年齡分布為4～88 歲，其中40～60 歲年齡段所占比例為30.61%，60 歲以上年齡段占46.54%，可見中老年患者的ADR 發(fā)生率較高[2]。

2.2 藥物過敏史

180 例ADR 病例報(bào)告中無過敏史者132 例 （73.3%），有藥物過敏史者17 例（9.44%），藥物過敏史不詳者31 例（17.26%）。

2.3 ADR 發(fā)生時(shí)間

不良反應(yīng)發(fā)生最快的在靜脈穿刺成功后2 min 之內(nèi)，最慢的為用藥7 d 后，ADR 在30 min 內(nèi)發(fā)生的有150 例，占83.3% 。

2.4 ADR 涉及系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)

中藥注射劑引發(fā)的ADR 臨床表現(xiàn)，累及消化、循環(huán)、血液等人體多個(gè)系統(tǒng)及器官，但以全身性過敏反應(yīng)最為常見，ADR 涉及系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)見表1。

2.5 ADR 涉及藥品種類與排名前5 位的藥品

180 例中藥注射劑ADR 報(bào)告共涉及中藥注射劑10種，10 個(gè)廠家， 其中排名前五位的藥品信息及主要不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)見表2。

3 討論

當(dāng)前中藥針劑的生產(chǎn)，還不能做到提取有效的單一成分，藥液中未完全除盡的鞣質(zhì)、動(dòng)植物蛋白等成分極易引起過敏反應(yīng)[3]，因成分復(fù)雜，極易誘發(fā)中藥針劑的ADR，引起中藥針劑ADR 的原因復(fù)雜，分析如下：

表1 ADR 涉及系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)

表2 ADR 排名前5 位的藥品

3.1 ADR 與性別年齡的關(guān)系

不同年齡、性別對(duì)藥物的吸收、分布、代謝、排泄有所區(qū)別，發(fā)生ADR 的比例也不同，180 例ADR 報(bào)告中患者性別和年齡進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，發(fā)現(xiàn)男女比例為1.57∶1，男性略多于女性。

統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，60 歲以上患者ADR 發(fā)生率占46.54%，通過分析我院中藥注射劑ADR 報(bào)告發(fā)現(xiàn)， 中老年人群為ADR 的高發(fā)人群。 有文獻(xiàn)報(bào)道[4]，60 歲以上的老年人為中藥注射劑ADR 的高發(fā)人群， 這主要與老年人生理和臟器功能衰退、藥物排泄速度減慢易造成藥物蓄積，免疫力和體制均較年輕人有所差異，故老年患者在中藥注射劑使用過程中更易造成安全隱患，所以在老年患者使用中藥注射劑時(shí)要密切關(guān)注其ADR 的發(fā)生。

3.2 ADR 與患者體質(zhì)的關(guān)系

180 例ADR 報(bào)告中， 有藥物過敏史者約占9.44%，藥物過敏史不詳者占17.26%。 不同體質(zhì)的患者由于遺傳因素、體內(nèi)代謝酶、免疫系統(tǒng)等方面存在個(gè)體差異，導(dǎo)致對(duì)藥物的敏感性也存在差異，因此，相同藥物在相同劑量時(shí)，多數(shù)患者能夠耐受，少數(shù)患者則可能出現(xiàn)ADR，過敏體質(zhì)的患者ADR 的發(fā)生率往往高于正常人[5]。

3.3 ADR 發(fā)生時(shí)間及預(yù)后

180 例ADR 報(bào)告中，ADR 在30 min 內(nèi)發(fā)生的占83.3%，可見，中藥注射劑ADR 以速發(fā)型為主。 注射劑一般以靜脈注射為主，吸收較口服制劑快，故出現(xiàn)ADR 也快。 中藥注射劑ADR 的預(yù)后一般較好，只要早發(fā)現(xiàn)，積極治療，絕大多數(shù)可以治愈。

3.4 ADR 與藥品的關(guān)系

3.4.1 中藥原料和中藥注射劑質(zhì)量 對(duì)中藥原料的炮制、加工、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等目前我國還沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)及方法，因生產(chǎn)的環(huán)境、產(chǎn)地、采摘的時(shí)間、存放時(shí)間長短不同而造成中藥材的質(zhì)量存在差異，從而影響到中藥注射劑的質(zhì)量。 各批次原料藥材質(zhì)量的差異，導(dǎo)致中藥注射液各批次間存在差異，ADR 的發(fā)生情況也不完全相同[6]。 與西藥一樣，中藥注射液的ADR，往往和某一批次相關(guān)， 顯示中藥注射液的生產(chǎn)工藝不穩(wěn)定，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不嚴(yán)、穩(wěn)定性差等因素是導(dǎo)致中藥注射液ADR 的重要原因[2]。 同時(shí)，中藥注射液來源于中藥原料藥材的提取物，受提取水平、方法等因素的影響，其成分比較復(fù)雜，雜質(zhì)較多，有些中藥注射劑中含有蛋白、淀粉、鞣質(zhì)、色素、樹脂、揮發(fā)油等致敏成分，易導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生過敏反應(yīng)[7-8]；與傳統(tǒng)方劑的組方原則不同，中藥方劑雖應(yīng)用不便，但安全性相對(duì)較大，在ADR 報(bào)道中，湯劑報(bào)道很少，就說明這個(gè)問題。

3.4.2 使用過程中的因素 在中藥注射劑使用過程中存在諸多問題。 首先，中西藥的聯(lián)合使用在臨床上已經(jīng)越來越廣泛，中西藥聯(lián)合使用不當(dāng)，造成毒副反應(yīng)增加，藥效降低，甚至可能危及生命。 中西藥聯(lián)合使用需要慎重，因中藥注射劑中的某些成分容易因酸堿度變化而影響溶解度，有時(shí)因溶解度下降出現(xiàn)沉淀的現(xiàn)象。 其次，中藥注射劑滴注速度過快也是引起中藥注射劑ADR 的原因之一。 輸液過程中滴注速度過快極易造成局部藥物濃度過高，不溶性顆粒聚積、堵塞毛細(xì)血管，易導(dǎo)致頭痛、頭暈刺激性皮炎等副反應(yīng)；滴注速度過快可致使細(xì)菌內(nèi)毒素檢查合格的藥品在單位時(shí)間內(nèi)注入人體的內(nèi)毒素量可能超過閾值，對(duì)敏感患者可能造成輸液反應(yīng)[9]。 此外，多種藥物聯(lián)用使ADR 發(fā)生率大大增加，因此聯(lián)用藥物間相互作用也是引起中藥注射劑ADR 的原因之一。 中藥注射劑往往成分復(fù)雜，且溶液酸堿度各不相同，多種藥物聯(lián)用使某些成分受酸堿度改變導(dǎo)致溶解度發(fā)生變化，從而析出沉淀，影響中藥注射劑的療效，并極大增加中藥注射劑ADR 的發(fā)生概率。 給藥途徑不當(dāng)也可誘發(fā)中藥注射劑ADR 的發(fā)生， 如注射用舒血寧針說明書中規(guī)定用5%葡萄糖注射液稀釋250 mL 或500 mL后使用，而在實(shí)際給藥時(shí)個(gè)別醫(yī)務(wù)人員，不注意說明書的規(guī)定，擅自改用其他給藥方法，如采用微泵靜推的方法，從而造成嚴(yán)重后果。

4 中藥注射劑合理使用方法

4.1 詢問患者過敏史

醫(yī)生在給患者用藥前應(yīng)仔細(xì)詢問患者的過敏史，對(duì)有藥物過敏史的患者應(yīng)倍加謹(jǐn)慎，同時(shí)囑咐患者及護(hù)理人員在用藥過程要密切觀察，避免ADR 發(fā)生，一旦發(fā)生及時(shí)采取措施。

4.2 嚴(yán)格掌握適應(yīng)證

據(jù)有關(guān)統(tǒng)計(jì)， 在綜合性醫(yī)院， 中藥注射劑由西醫(yī)生處方使用的占到95%[10]，因此中藥注射劑絕大部分由不太懂中醫(yī)藥的西醫(yī)大夫開具使用。 中醫(yī)講究的是辨證施治，如雙黃連藥性寒涼，西醫(yī)大夫?qū)Πl(fā)熱咳嗽的患者均給予雙黃連注射液治療，但對(duì)于受涼后發(fā)熱咳嗽的患者用雙黃連靜脈滴注，應(yīng)屬于錯(cuò)用。 中藥注射劑應(yīng)屬于中藥范疇，但中藥注射劑絕大部分為西醫(yī)所用，故很難做到辨證施治，因而造成中藥注射液在臨床上的濫用， 直接導(dǎo)致其ADR 的增加。

4.3 按說明書使用

使用中藥注射劑首先應(yīng)符合適應(yīng)證，同時(shí)嚴(yán)格按說明書規(guī)定的溶媒、給藥途徑來使用。 任何超說明書規(guī)定用藥都有可能增加ADR 的發(fā)生概率。因?yàn)橹兴幾⑸鋭┰谏鲜星暗呐R床實(shí)驗(yàn)研究過程中并未將兒童和老年人這些特殊人群納入其中，上述人群使用時(shí)應(yīng)更加慎重。

4.4 避免聯(lián)合用藥

中藥制劑有效成分的含量及性質(zhì)較為復(fù)雜，與其他藥物配伍容易發(fā)生各種物理或化學(xué)變化，因此在靜脈輸注時(shí)避免與其他藥物同時(shí)使用，避免ADR 發(fā)生，必須聯(lián)合用藥時(shí)，可采取分瓶滴注方法。

4.5 加強(qiáng)用藥監(jiān)護(hù)并作好救治準(zhǔn)備

中藥注射劑引起的較為嚴(yán)重的ADR 大多發(fā)生在用藥初期， 因此加強(qiáng)監(jiān)護(hù)用藥初期患者的體征變化， 若出現(xiàn)ADR 立即停藥并采取相應(yīng)措施， 避免造成患者的嚴(yán)重傷害。 根據(jù)統(tǒng)計(jì)，ADR 在30 min 內(nèi)發(fā)生的占83.3%， 在使用中藥注射劑特別是注射的前30 min 內(nèi)， 醫(yī)護(hù)人員應(yīng)提高警惕，同時(shí)控制好滴速，前30 min 內(nèi)最好為15～20 滴/min，30 min 后調(diào)整為40 滴/min，若患者無特殊反應(yīng)和禁忌后，可恢復(fù)至正常滴速60 滴/min 左右， 并告知患者不可自行調(diào)節(jié)滴速。 換藥時(shí)需先鹽水沖管，以免藥物間發(fā)生ADR[11]。應(yīng)用中藥注射劑之前，須做好救治準(zhǔn)備，以便發(fā)生ADR 時(shí)及時(shí)救治。

4.6 進(jìn)一步完善相關(guān)管理措施

為加強(qiáng)中藥注射劑的合理使用，2008 年12 月24 日原衛(wèi)生部、原國家食品藥品監(jiān)督管理局和原國家中醫(yī)藥管理局聯(lián)合下發(fā)了《關(guān)于進(jìn)一步加強(qiáng)中藥注射劑生產(chǎn)和臨床使用管理的通知》，根據(jù)此文件內(nèi)容，結(jié)合醫(yī)院實(shí)際情況我院出臺(tái)了《中藥注射劑合理使用相關(guān)規(guī)定》。 規(guī)定中明確指出中藥注射劑必需單獨(dú)使用（有中醫(yī)科會(huì)診除外），同時(shí)在中藥注射劑的辨證施治、用法用量、使用療程、ADR 處理等方面給予了嚴(yán)格規(guī)定。

2009 年我院下發(fā)了“中藥注射劑臨床應(yīng)用原則及管理制度”， 規(guī)定在臨床應(yīng)用中嚴(yán)格按藥品說書明推薦劑量使用，并注意使用說明書推薦的稀釋劑和溶媒，即配即用；注意控制滴速，以減少ADR 發(fā)生。 臨床上的不合理用藥，如聯(lián)合用藥、超適應(yīng)證、超劑量使用等情況得以杜絕。

通過對(duì)180 例中藥注射劑誘發(fā)的ADR 統(tǒng)計(jì)分析表明，該類藥物誘發(fā)的ADR 幾乎涉及全身各個(gè)系統(tǒng)，臨床表現(xiàn)多種多樣，程度輕重不一，隨著其應(yīng)用日益普遍，對(duì)其誘發(fā)的ADR 應(yīng)引起廣泛重視。 雖然目前中藥注射劑ADR 逐漸增多，但通過監(jiān)管部門的嚴(yán)格管理，通過研制部門的深入探索，通過生產(chǎn)企業(yè)的嚴(yán)格控制、醫(yī)護(hù)人員的合理使用，中藥注射劑一定能夠充分發(fā)揮自身的作用。

總之，“能口服不肌注，能肌注不輸液”是使用中藥注射劑的重要原則。 只有這樣，才能減少或避免發(fā)生中藥注射劑的ADR，確保中藥注射劑安全、有效、經(jīng)濟(jì)，保障患者的用藥安全[12]。

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