肖丹，張步春，張毅，彭文輝，陳維，魏毅東，徐亞偉

臨床上因普通肝素（UFH）起效快，抗凝效果肯定，在冠心病患者行經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）時常使用。低分子肝素是肝素的衍生物，因抗Xa和抗Ⅱa凝血因子比例高，具有生物利用度及安全性更高的優(yōu)點。普通肝素與低分子肝素制劑在凝血途徑中均需要依賴抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）形成復(fù)合物發(fā)揮抗凝作用，故存在一定的局限性。直接凝血酶抑制劑則因其作用方式與肝素不同而顯示出獨特的優(yōu)勢，并已有多項大型臨床試驗證實了新型抗凝藥比伐盧定（bivalirudin）在PCI中的價值。但是目前比較比伐盧定與肝素類制劑及聯(lián)合血小板膜糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑在冠心病介入患者中的有效性和安全性的相關(guān)報道還較少，因此，本研究對國內(nèi)外有關(guān)比伐盧定與肝素制劑在PCI治療中應(yīng)用的臨床試驗行Meta分析，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究對象 冠狀動脈粥樣硬化性心臟病行擇期或急診PCI的患者。

1.1.2 干預(yù)及對照措施 患者使用比伐盧定或者肝素制劑抗凝（包括普通肝素或低分子肝素）治療，無論是否使用GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑。

1.1.3 研究終點 隨訪患者術(shù)后近期（術(shù)后30d內(nèi)）及遠期（術(shù)后1年）主要不良心血管事件（MACEs，包括死亡、再發(fā)心肌梗死、再次行血運重建術(shù)）及出血并發(fā)癥發(fā)生率。

1.1.4 研究類型 隨機對照試驗（RCT），無論是否使用盲法，語種為英語或中文。

1.1.5 排除標準 ①觀察性研究、動物實驗和非原始文獻、無明確分組人數(shù)；②研究基線資料不平衡者；③存在影響結(jié)局終點的因素：PCI術(shù)前長期服用華法林治療；有出血性疾病和傾向及血液系統(tǒng)疾病；有肝素誘導(dǎo)性血小板減少癥（HIT）等；④采用溶栓治療而非PCI術(shù)；⑤納入行冠狀動脈旁路移植（CABG）的患者；⑥未能獲得全文或文獻數(shù)據(jù)和信息不全。

1.2 檢索策略 全面檢索Pubmed、MEDLINE、EMBASE、Elsevier、Cochrane圖書館數(shù)據(jù)庫及中國萬方、中國知網(wǎng)（CNKI）數(shù)據(jù)庫，外文文獻以“heparin，bivalirudin，percutaneous cornoary intervention，randomized controlled trial”為檢索關(guān)鍵詞。中文文獻以“肝素、比伐盧定、經(jīng)皮冠脈動脈介入治療、隨機對照試驗”為檢索關(guān)鍵詞。檢索年限為“1990年1月至2012年12月”。

1.3 資料的提取 由2名研究員獨立檢索和評價相關(guān)文獻，決定研究是否被納入，如有分歧則討論解決。提取的資料包括研究的一般情況（包括研究名稱、發(fā)表年份、樣本量、疾病種類、隨訪時間、比伐盧定及肝素藥物的用量及時間、伴隨用藥）；研究終點包括短期（住院期間至30d）的MACEs（死亡，再次心肌梗死，再次血運重建）及術(shù)后出血并發(fā)癥等數(shù)據(jù)。

1.4 納入文獻的質(zhì)量評價 采用Jadad評分量表[1]對所有符合入選標準的RCT進行質(zhì)量評價。1～2分為低質(zhì)量文章，3～5分為高質(zhì)量文章。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析 應(yīng)用RevMan 5.1軟件進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計學(xué)處理。采用相對危險度（RR）及其95%可信區(qū)間（CI）為效應(yīng)量。采用χ2檢驗分析納入研究的臨床異質(zhì)性[2]，若P＜0.10及I2＞50%為存在明顯異質(zhì)性。對同質(zhì)者用固定效應(yīng)模型進行分析，存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性者用隨機效應(yīng)模型合并分析。繪制漏斗圖檢驗是否存在發(fā)表偏倚，對相關(guān)研究進行敏感性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果 共檢出文獻115篇，其中英文共110篇，中文5篇，通過閱讀摘要及全文后選出符合標準的英文文獻11篇[3-15]，中文文獻1篇[16]。

2.2 納入研究的基本情況及質(zhì)量評價 12項研究（表1）共納入37 024例患者。入選研究之間基線特征相似，均具有較好的可比性且符合研究的設(shè)定標準。納入的12項研究均為隨機臨床試驗，11項研究[3-15]均描述了隨機分組方法，5項研究描述了分配隱藏[4,6,10,12,14]，7項研究采用了盲法[3,6,9,12,10,14,16]，12項研究均報道了失訪人數(shù)及其原因以及是否存在混雜因素使結(jié)果產(chǎn)生偏倚情況。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 比伐盧定與肝素制劑對PCI患者死亡率影響的比較 對近期死亡率的影響：比伐盧定組為1.05%（216/20497），肝素組為0.96%（155/16143）。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示：P=0.26，I2=19%，采用固定效應(yīng)模型進行數(shù)據(jù)合并。結(jié)果顯示：RR=0.96，95%CI：0.78～1.18，P＞0.05，比伐盧定組與肝素組間比較無統(tǒng)計學(xué)差異。對遠期死亡率的影響：比伐盧定組為3.35%（446/13305），肝素組為3.42%（297/8686）。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示：P=0.15，I2=47%，采用固定效應(yīng)模型進行數(shù)據(jù)合并。結(jié)果顯示：RR=0.94，95%CI：0.81～1.08，P＞0.05，比伐盧定組與肝素組間比較無統(tǒng)計學(xué)差異。

2.3.2 比伐盧定與肝素制劑對PCI患者再次心肌梗死發(fā)生率影響的比較 對短期再次心肌梗死發(fā)生率影響：比伐盧定組為5.16%（1058/20486），肝素組5.31%（857/16133）。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示：P=0.19，I2=27%，故采用固定效應(yīng)模型進行數(shù)據(jù)合并。結(jié)果顯示RR=1.00，95%CI：0.91～1.09，P＞0.05，比伐盧定組與肝素組間比較無統(tǒng)計學(xué)差異。對遠期再次心肌梗死發(fā)生率影響：比伐盧定組為6.52%（868/13305），肝素組為5.84%（507/8686）。異質(zhì)性檢驗結(jié)果示P=0.25，I2=27%，采用固定效應(yīng)模型行數(shù)據(jù)合并。結(jié)果顯示RR=1.06，95%CI：0.95～1.18，P＞0.05，比伐盧定組與肝素組間無統(tǒng)計學(xué)差異。

表1 納入的所有RCT 試驗

2.3.3 比伐盧定與肝素制劑對PCI患者再次血運重建發(fā)生率影響的比較 對短期再次血運重建發(fā)生率的影響：比伐盧定組為2.00%（369/18448），肝素組為1.76%（244/13855）。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示P=0.21，I2=26%，采用固定效應(yīng)模型進行數(shù)據(jù)合并。結(jié)果示RR=1.04，95%CI：0.89～1.23，P＞0.05，比伐盧定組與肝素組間比較無統(tǒng)計學(xué)差異。對遠期再次血運重建發(fā)生率的影響：比伐盧定組為8.72%（1160/13305），肝素組為8.62%（749/8686）。異質(zhì)性檢驗結(jié)果示I2=62%，P=0.07，故采用固定效應(yīng)模型進行數(shù)據(jù)合并。結(jié)果示RR=1.03，95%CI：0.94～1.12，P＞0.05，比伐盧定組與肝素組間比較無統(tǒng)計學(xué)差異。

2.3.4 比伐盧定與肝素制劑對PCI患者短期出血事件發(fā)生率影響的比較 比伐盧定組為3.58%（734/20513），肝素組為5.81%（920/15827）。異質(zhì)性檢驗結(jié)果示P=0.02，I2=53%，采用隨機效應(yīng)模型進行數(shù)據(jù)合并。結(jié)果示RR=0.58，95%CI：0.48～0.69，P＜0.001，比伐盧定組短期出血事件發(fā)生率低于肝素組（圖1）。

2.3.4.1 單用比伐盧定與單用肝素對短期出血事件發(fā)生率的影響 比伐盧定組為3.38%（154/4555），肝素組為7.08%（321/4534）。異質(zhì)性檢驗結(jié)果示P=0.02，I2=75%，采用隨機效應(yīng)模型進行數(shù)據(jù)合并。結(jié)果示RR=0.48，95%CI：0.30～0.78，P=0.003，單用比伐盧定短期出血事件發(fā)生率低于單用肝素組（圖2）。

2.3.4.2 比伐盧定與肝素均聯(lián)用GPⅡb/Ⅲa拮抗劑對短期出血事件發(fā)生率的影響 比伐盧定組為3.96%（387/9773），肝素組為5.34%（273/5098）。異質(zhì)性檢驗結(jié)果示P=0.59，I2=0%，采用隨機效應(yīng)模型行數(shù)據(jù)合并。結(jié)果示RR=0.72，95%CI：0.61～0.83，P＜0.001，比伐盧定聯(lián)用GPⅡb/Ⅲa拮抗劑組短期出血事件發(fā)生率低于肝素均聯(lián)用GPⅡb/Ⅲa拮抗劑組（圖3）。

2.3.4.3 單用比伐盧定與肝素聯(lián)用GPⅡb/Ⅲa拮抗劑對短期出血事件發(fā)生率的影響 比伐盧定組為3.79%（564/14869），肝素組為5.59%（574/10274）。異質(zhì)性檢驗結(jié)果示P=0.33，I2=12%，采用隨機效應(yīng)模型行數(shù)據(jù)合并。結(jié)果示RR=0.66，95%CI：0.59～0.74，P＜0.001，比伐盧定組短期出血事件發(fā)生率低于肝素聯(lián)用GPⅡb/Ⅲa拮抗劑組（圖4）。

2.4 發(fā)表性偏倚及評估 使用Revman 5.1軟件將納入研究的短期死亡率數(shù)據(jù)繪制成漏斗圖，圖形對稱提示不存在發(fā)表偏倚（圖5）。由于異質(zhì)性檢驗表明短期內(nèi)出血事件存在異質(zhì)性，故使用Stata軟件做敏感性分析（圖6），提示HIRULOG、ACUITY研究可能是引起出血事件的異質(zhì)性的原因，進一步做點狀圖發(fā)現(xiàn)HIRULOG及ACUITY研究依然在區(qū)間范圍之外（圖7）。

3 討論

比伐盧定是一種新型的直接凝血酶抑制劑，其抗凝成分是水蛭素衍生物，抗凝作用具有直接性、特異性、可逆性的優(yōu)點，抗凝效果更加充分。近年來比伐盧定的臨床應(yīng)用日益廣泛，包括經(jīng)皮冠狀動脈血管成形術(shù)（PTCA）、UAP、ACS及MI、外周動脈介入治療、大型心臟外科心肺移植術(shù)中的抗凝治療。目前，美國FDA已批準比伐盧定作為肝素替代物用于PTCA患者。2011年歐洲心臟病學(xué)會（ESC）發(fā)布的非ST段抬高急性冠脈綜合征及2011年ACC/AHA對PCI指南均推薦比伐盧定抗凝的價值[17,18]。

圖1 比伐盧定與肝素制劑對PCI患者短期出血事件發(fā)生率影響的比較

圖2 單用比伐盧定與單用肝素對短期出血事件發(fā)生率影響的比較

圖3 比伐盧定與肝素均聯(lián)用GPⅡb/Ⅲa拮抗劑對短期出血事件發(fā)生率影響的比較

國外薈萃研究表明比伐盧定與肝素的MACEs發(fā)生率相似，但比伐盧定能降低術(shù)后出血風險。2009年De Luca[19]納入9項RCTs（n=28 759），結(jié)果顯示比伐盧定與普通肝素相比并不能降低30天死亡率，而30天的MI發(fā)生率有升高的趨勢，但比伐盧定較普通肝素制劑聯(lián)合GPⅡb/Ⅲa 受體抑制劑能降低50%的出血風險。2011年Lee[20]納入5項臨床試驗（n=19 772）示比伐盧定對比肝素制劑聯(lián)合GPⅡb/Ⅲa受體抑制劑MACEs事件發(fā)生率接近，但可降低出血風險。2012年Bertrand[21]納入3項RCT及13項觀察性研究（n=32 492）發(fā)現(xiàn)，對經(jīng)股動脈途徑行PCI術(shù)的患者，比伐盧定較普通肝素單藥治療能顯著降低30天的出血并發(fā)癥風險，但兩組30d的MACEs事件發(fā)生率相似。本研究納入12項RCTs（n=37 024），Meta分析結(jié)果顯示無論兩種抗凝藥單用或者聯(lián)用血小板膜糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑，比伐盧定與肝素制劑對PCI患者在死亡率、心肌梗死、再次血運重建的結(jié)局相似，但比伐盧定在減少術(shù)后出血風險方面更有優(yōu)勢。本研究雖然結(jié)論與既往Meta分析結(jié)論相似，但納入臨床試驗的證據(jù)級別較高，較新，同時由于比伐盧定在國內(nèi)仍處于臨床試驗階段，本文納入了一篇國內(nèi)文獻，表明了比伐盧定在冠狀動脈介入治療中的應(yīng)用價值。

圖4 單用比伐盧定與肝素聯(lián)用GPⅡb/Ⅲa拮抗劑對短期出血事件發(fā)生率影響的比較

圖5 漏斗圖分析結(jié)果

圖6 短期出血風險率敏感性分析

圖7 短期出血終點異質(zhì)性分析

本研究存在一定的局限性：①研究偏倚：入選研究的納入標準、排除標準及用藥種類、時間、劑量，合并用藥、結(jié)局終點的定義、隨訪時間等存在差異，導(dǎo)致研究存在異質(zhì)性，可能對研究結(jié)果產(chǎn)生一定的影響，如比伐盧定或肝素的給藥方式不同，有無合并用藥，GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑的藥物種類、給藥方式不同可能對出血造成影響；各研究之間對心肌梗死定義，再次血運重建，出血的定義不同；隨訪時間雖然經(jīng)過簡化，但組間可比性仍欠妥；②異質(zhì)性分析提示ACUITY、HIRULOG研究存在異質(zhì)性，可能因ACUITY研究有超過2/3的患者使用比伐盧定，而HIRULOG研究兩組均納入陳舊性心肌梗死患者，由于其術(shù)前使用肝素制劑抗凝對出血結(jié)果造成影響；③納入研究數(shù)量仍不足。

本次Meta分析結(jié)合國內(nèi)外最新研究數(shù)據(jù)，評價了比伐盧定及肝素制劑對行經(jīng)皮冠狀動脈介入治療患者的有效性及安全性，結(jié)果顯示兩組在死亡率、心肌梗死、再次血運重建等MACEs的結(jié)局相似，而無論是否聯(lián)用GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑，比伐盧定對預(yù)防短期術(shù)后出血更有優(yōu)勢。但該藥物的臨床評價還有待進一步的亞組分析及大樣本、多中心的隨機對照臨床試驗的深入研究。

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