鄭青平 石成良 周媛媛 李中華 張思杏 蒙永智

鼻咽癌屬放射可治愈腫瘤,隨著放療技術(shù)從二維普通、三維適形到調(diào)強放療(Intensity modulated radiotherapy,IMRT)的發(fā)展,鼻咽癌的療效取得了明顯提高。研究證實,放療加化療同步方案進一步提高了患者的生存率,逐漸成為臨床標準治療模式,但治療相關(guān)副反應(yīng)也明顯增加。對于局部晚期患者,在同步放化療(Concurrent chemoradiotherapy,CCRT)基礎(chǔ)上增加誘導(dǎo)化療,是否能夠更加獲益及患者對副反應(yīng)的耐受程度,不同報道結(jié)果存在差異。本研究觀察我院2009年5月至2011年8月收治的局部晚期鼻咽癌73例,隨機分為誘導(dǎo)加CCRT組和單純同步組,評價兩組的近期療效及副反應(yīng),報道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

初治病理診斷明確鼻咽癌73例,按照中國鼻咽癌臨床分期工作委員會2008分期標準[1],為ⅡB至ⅣA期,無放化療禁忌。按照入院順序號隨機分為誘導(dǎo)化療加同步放化療組(A組)和單藥同步放化療組(B組),A組37例:男32例,女5例,中位年齡51歲,中分化鱗癌1例,低分化鱗癌34例,未分化癌2例。B組36例:男30例,女6例,中位年齡49歲,低分化鱗癌35例,未分化癌1例。兩組病人的一般特征差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

1.2 治療方法

調(diào)強放療:定位前常規(guī)MRI檢查并獲得圖像數(shù)據(jù),以便準確勾畫原發(fā)腫瘤和轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)靶區(qū)。采用頭頸肩熱塑面罩固定,CT模擬定位,平掃加增強,掃描層厚3mm,CT圖像與同期MRI進行圖像融合。參考ICRU第50、62號報告和文獻[1]規(guī)定,在CT平掃序列上勾畫腫瘤靶體積GTVnx、淋巴結(jié)靶體積GTVnd、臨床靶體積CTV1和CTV2。逆向治療計劃系統(tǒng)設(shè)計,照射劑量:GTVnx、GTVnd為66～72Gy,CTV1為60Gy,CTV2為54Gy,各靶區(qū)劑量均分割為30次完成,1次/d,5次/w,危及器官如眼晶體、神視經(jīng)和神交叉、腦干、脊髓、腮腺等的受量控制在可耐受范圍內(nèi)。放療計劃由三級醫(yī)師共同確認,驗證后交直線加速器多葉光柵靜態(tài)調(diào)強治療?；?A組PF方案誘導(dǎo)化療1周期,DDP 20mg/m2,d1～5,靜脈滴注,5-Fu 500mg/ m2,d1～5,靜脈滴注8小時,同時靜滴亞葉酸鈣增效,休息2天后開始單藥順鉑同步放療,DDP 40mg/m2,靜脈滴注,每周1次,共6次。B組單藥DDP 40mg/m2,靜脈滴注,每周1次,共6次,在放療第一天同步進行化療。治療期間每周復(fù)查血常規(guī),發(fā)生2級血毒性時應(yīng)用粒(粒單)細胞集落刺激因子(G-CSF或GM-CSF),發(fā)生3級或以上血毒性時則暫停放療。

1.3 觀察指標

治療開始后3個月評價近期療效,根據(jù)實體瘤療效評價標準RECIST分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和進展(PD),有效率RR=CR+PR。生存時間從治療開始時計算。副反應(yīng)評價采用美國腫瘤放射治療協(xié)作組(RTOG)標準,分為0～4級。

1.4 隨訪及統(tǒng)計學(xué)方法

治療開始后每3個月隨訪復(fù)查1次,隨訪時間15～41個月,中位隨訪時間26個月。采用SPSS16.0統(tǒng)計軟件Kaplan-Meier法計算1年和2年總生存率、無疾病進展生存率,顯著性分析采用Log rank法檢驗,P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效

無治療相關(guān)死亡,全部病例可評價。A組CR 33例,PR 3例,PD 1例,RR 97.3%,PR者1例原發(fā)灶殘留,2例頸淋巴結(jié)殘留,1例PD出現(xiàn)多發(fā)肺轉(zhuǎn)移瘤;B組CR 33例,PR 2例,PD 1例,RR 97.2%,2例PR為頸淋巴結(jié)殘留,1例PD出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移瘤。兩組均無SD病例,近期療效無統(tǒng)計學(xué)差異。

2.2 遠期療效

A組1年生存率和無疾病進展生存率分別為100%和94.6%;2年分別為97.3%和86.5%。B組1年生存率和無疾病進展生存率分別為100%和91.7%;2年分別為100%和83.3%。兩組對比分析無統(tǒng)計學(xué)差異。

2.3 毒副反應(yīng)

治療期間的急性毒性反應(yīng)主要表現(xiàn)為口咽粘膜損傷、皮膚損傷、胃腸道毒性和血液學(xué)毒性,本文只分析對患者影響明顯或需治療的2級以上反應(yīng),見表1。治療1年后慢性副反應(yīng)如張口困難、頸部纖維化、口干等,全部病例無3級以上毒性的癥狀或體征。全部病例完成放療,A、B兩組分別有3例和1例因骨髓抑制暫停放療3～5天,A組5例只完成2周期化療,B組3例完成3次化療后,因惡心嘔吐癥狀拒絕繼續(xù)同步化療。

表1 兩種同步方案的2級以上副反應(yīng)[例]

3 討論

在目前臨床實踐中,同步放化療方案已被廣泛應(yīng)用于鼻咽癌,尤其是局部晚期病例。放射方法多采用三維適形或調(diào)強,化療藥物則以鉑類為基礎(chǔ),如順鉑加5-氟尿嘧啶的PF方案或單藥鉑類,其他紫杉類等也有應(yīng)用。CCRT的療效得到大量研究證實,雖然副反應(yīng)相應(yīng)增加,但患者一般能耐受并完成預(yù)定治療。

相對早期階段患者,CCRT可能并非首要選擇,Tham等[2]報道,Ⅱb期鼻咽癌,單純IMRT取得較好效果,誘導(dǎo)化療或CCRT未帶來更多獲益。最近中山醫(yī)科大學(xué)聯(lián)合多中心研究發(fā)現(xiàn),局部晚期鼻咽癌CCRT后加輔助化療與單純CCRT比較,療效相當,輔助化療使患者承受額外化療副反應(yīng)和花費,該研究推翻了臨床應(yīng)用十余年的局部晚期鼻咽癌治療方法[3]。故CCRT主要適用于局部晚期鼻咽癌,輔助化療無效。

實現(xiàn)CCRT有不同的方法,如放療同時單藥或兩藥甚至三藥化療、誘導(dǎo)化療后放療加同步單藥化療、誘導(dǎo)加同步加輔助化療等,哪種方法具有優(yōu)勢仍無明確結(jié)論,但誘導(dǎo)化療后再同步的方法,近年來有較多研究報道。Golden等[4]用鉑類誘導(dǎo)化療,羥基脲或5-Fu同步放療;Fan等[5]先予2周期PF化療,順鉑單藥同步放療,再PF輔助化療2周期;Kong等[6]用多西紫杉醇加PF誘導(dǎo)化療3周期,順鉑同步放療,這3項研究結(jié)果顯示,誘導(dǎo)化療后可產(chǎn)生20%左右CR,均有較好的疾病控制和長期生存率,毒副反應(yīng)可耐受。然而,放療前進行2～3周期化療,延長了總住院時間和花費。本文采用臨床常用的經(jīng)典PF方案,誘導(dǎo)化療1周期后立即同步放療,同步化療方案仍為PF,結(jié)果在局部腫瘤CR、PR、RR和生存時間等指標方面,取得了滿意的結(jié)果,且誘導(dǎo)化療在放療前的準備階段完成,不延長總治療時間或住院次數(shù),患者愿意接受。

值得注意的是,誘導(dǎo)化療后的同步方案是否優(yōu)于單純同步方案？有研究表明,單純誘導(dǎo)化療加放療與單純多西紫杉醇同步放療比較,兩者的長期生存率無統(tǒng)計學(xué)差異[7]。本文觀察的結(jié)果,PF誘導(dǎo)后CCRT與單純順鉑同步放療比較,近期療效及1、2年生存時間無顯著性差異,且PF誘導(dǎo)方案的血液毒性較單純順鉑同步方案為重,提示單純同步優(yōu)于誘導(dǎo)后同步。但本文觀察的病例數(shù)偏少,隨訪時間也較短,需要進一步研究。

放療的副反應(yīng)表現(xiàn)為放射性粘膜損傷和放射性皮炎等,化療藥物引起胃腸癥狀和血液學(xué)毒性明顯,兩者同步時,副反應(yīng)疊加且可能彼此強化,如粘膜反應(yīng)表現(xiàn)明顯,導(dǎo)致患者的耐受性下降。文獻報道[8],PF方案較單藥順鉑同步放療,惡心嘔吐、口腔粘膜炎及白細胞減少嚴重,有統(tǒng)計學(xué)差異,但主要集中在1～2級毒性,3級以上毒性發(fā)生率低,兩組無差異。本文中,PF方案的2級以上毒性增多,其中血毒性明顯高于單藥順鉑方案,而其他副反應(yīng)差異無統(tǒng)計學(xué)意義,兩組患者均能耐受。因副反應(yīng)暫停放療、未繼續(xù)化療患者數(shù),兩方案無顯著性差異,患者依從性好。

IMRT的空間適形和劑量適形度較好,既在腫瘤靶區(qū)形成高劑量治療區(qū),又大大降低周邊危及器官受量,提高局部控制率,降低副反應(yīng),提高患者生存質(zhì)量。本文全部放療病例均未發(fā)生濕性皮炎,口干較輕,無明顯張口困難或頸部肌肉纖維化,體現(xiàn)了IMRT優(yōu)勢。IMRT的單次分割劑量大于常規(guī)分割,Bakst等[9]觀察IMRT每次劑量2.34Gy時,出現(xiàn)放射性腦損傷,所以,設(shè)計時間劑量分割方式時須考慮腦組織受量,當腫瘤侵犯顱底,照射野包含較多顳葉體積的情況下,應(yīng)引起重視。

IMRT對鼻咽癌原發(fā)灶及頸部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的局部控制療效顯著,治療失敗原因中,較大比例是很快出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移,肺部是常見轉(zhuǎn)移部位,因而放化療綜合方案,兼顧了鼻咽癌易轉(zhuǎn)移的特征。CCRT治療局部晚期鼻咽癌,臨床醫(yī)師在放療方法選擇上基本一致,即盡可能適形調(diào)強,但同步的化療方案及應(yīng)用時機,有著較大的差別。我們認為,在沒有可靠數(shù)據(jù)證實某一方案的療效及副反應(yīng)更優(yōu)的情形下,選擇治療時間短、給藥方便、花費相對少、副反應(yīng)輕的鼻咽癌CCRT策略,符合患者和醫(yī)師的愿望。

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