王珂 李玉堂 劉志翠

Angelman綜合征（Angelman syndrome，AS）又稱“快樂木偶病”（happy puppet disease），是一種神經(jīng)遺傳性疾病，病例特點是愉快面容，嚴(yán)重運動、智力障礙，共濟失調(diào)，肌張力低下，癲癇，語言障礙和以巨大下頜及張口吐舌為特征的特殊面容，易被誤診為失調(diào)型腦性癱瘓或精神發(fā)育遲滯。本文作者對其所在醫(yī)院收治的1例以運動和語言發(fā)育落后為首發(fā)表現(xiàn)的Angelman綜合征的臨床、影像學(xué)、基因檢測、康復(fù)訓(xùn)練情況進行總結(jié)并進行相關(guān)文獻復(fù)習(xí)，期望有助于加強臨床醫(yī)生對Angelman綜合征的了解。

1 病例報告 患兒女，3歲11個月，因生后至今獨走不穩(wěn)，無有意義言語表達于1歲2個月起間斷入住作者醫(yī)院進行康復(fù)訓(xùn)練。該患兒系第二胎第一產(chǎn)，母孕41周順產(chǎn)娩出，出生體質(zhì)量2785g，母孕初期有先兆流產(chǎn)史，保胎治療半個月，否認新生兒期窒息、病理性黃疸及抽搐史。自幼大運動發(fā)育落后:1歲會獨坐，1歲11個月會四肢爬行，2歲4個月會獨站、獨走，后直至3歲10個月期間，獨走時基底較寬，穩(wěn)定性差，易跌倒。雙手精細動作發(fā)育亦落后:2歲可玩具倒手及對敲，2歲6個月可擰瓶蓋，現(xiàn)在可以拇、食指捏取，但不會搭積木，不會持筆畫線。語言與認知發(fā)育落后:1歲可分辨生熟人，叫名字有反應(yīng)，2歲4個月可無意識發(fā)“mama，baba”音，現(xiàn)在有“歡迎，再見及謝謝”等手勢語表達，無有意義言語表達；可理解簡單指令，不能區(qū)分大小、圖形和顏色，不能指認五官及名詞卡片。大運動及精細動作均可達到18個月水平，但是語言理解年齡約9～10個月水平，語言表達年齡約8～9個月水平，幾乎沒有進步。患兒1歲8個月時熱驚厥發(fā)作1次，2歲后出現(xiàn)無熱驚厥，有多種發(fā)作形式，包括不典型失神發(fā)作、部分性發(fā)作、肌陣攣發(fā)作等，無癲癇持續(xù)狀態(tài)，診斷為癲癇，開始口服抗癲癇藥物治療，調(diào)整抗癲癇藥物左乙拉西坦至42mg／（kg·d）、丙戊酸鈉40mg／（kg·d）后未再發(fā)作。查體:表情欣快，身高正常，頭圍小，下頜長，心、肺、腹無明顯異常，四肢肌力Ⅳ級，肌張力偏低，深淺感覺粗測均無異常，腱反射正常引出，獨走時步基寬，動作僵硬，穩(wěn)定性差。實驗室檢查:血、尿、便常規(guī)，血生化及心電圖未見明顯異常，腦電圖示以右側(cè)后頭部為主較多量多棘慢波發(fā)放。顱腦MRI示雙側(cè)側(cè)腦室擴大，彌漫性腦溝深，腦回細，腦白質(zhì)偏少，腦萎縮（圖1）。分子遺傳學(xué)檢測顯示:患兒15q11－13母源片段丟失，關(guān)鍵區(qū)域微衛(wèi)星位點 （D15S542、D15S1234、D15S219、D15S217）僅可檢測到單個與其父吻合的基因型；未發(fā)現(xiàn)患兒父、母親的關(guān)鍵區(qū)域缺失。

圖1 患兒的顱腦MRI表現(xiàn)

2 討論 自1965年AS開始被認識后，隨著病例報道不斷增多，2006年Williams修訂了AS診斷標(biāo)準(zhǔn)，但由于AS為相對少見的疾病，臨床癥狀多樣，大多數(shù)臨床醫(yī)生即便是?？漆t(yī)生也常對其認識不足，警惕性不高，易造成誤診和漏診。目前已知引起AS的遺傳機制共有4種。最常見的是15q11－13區(qū)段染色體微缺失，見于70%～75%的患者，多數(shù)缺失為新發(fā)的母源性15q11－13缺失，該患兒即為此型，而其父母基因均正常，推測可能為新發(fā)突變。AS的各種遺傳機制均存在UBE3A基因表達失敗。UBE3A蛋白廣泛分布于整個腦組織細胞中，包括樹突和軸突，在細胞核內(nèi)較為富集，作為甾醇類激素受體的共激活因子將會聯(lián)合不同的轉(zhuǎn)錄因子繼而結(jié)合DNA轉(zhuǎn)錄調(diào)控區(qū)，參與下游基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控并影響神經(jīng)元發(fā)育和可塑性。UBE3A基因突變造成了弓形纖維處白質(zhì)發(fā)育早期崩解［1］。弓形纖維是聯(lián)系顳葉語言理解區(qū)和額葉語言運動區(qū)的白質(zhì)，有證據(jù)表明，該纖維與語言和高級認知功能有關(guān)，左半球是語言的優(yōu)勢半球，MRI彌散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging，DWI）弓形纖維像進一步證實了這一點［2］。DWI發(fā)現(xiàn)約6／7的AS患兒左半球缺乏弓形纖維，1／7左半球有部分弓形纖維，健康兒可以有右半球弓形纖維缺如，精神發(fā)育遲滯患兒兩側(cè)弓形纖維缺如［3］。此例AS患兒經(jīng)過正規(guī)康復(fù)訓(xùn)練，現(xiàn)在能獨走，雙手能捏取，不能完成復(fù)雜活動，能理解并執(zhí)行簡單指令，可有“歡迎、謝謝、再見”手勢語表達，不能指認五官及名詞卡片，可無意識發(fā)“mama、baba”音，大運動及精細動作均可達到18個月水平，但是語言理解年齡約9～10個月水平，語言表達年齡約8～9個月水平，幾乎沒有進步。上述表現(xiàn)可能與AS患兒左半球弓形纖維普遍缺乏有關(guān)。由于AS患兒也表現(xiàn)嚴(yán)重的認知障礙，因而，此弓形纖維是與語言障礙關(guān)系更大，還是與全面的認知障礙有關(guān)，尚待進一步研究。

［1］Wilson BJ，Sundaram SK，Huq AH，et al.Abnormal language pathway in children with Angelman syndrome［J］.Pediatr Neurol，2011，44:350－356.

［2］Propper RE，O’Donnell LJ，Whalen S，et al.A combined fM－RI and DTI examination of functional language lateralization and arcuate fasciculus structure:Effects of degree versus direction of hand preference［J］.Brain Cogn，2010，73:85－92.

［3］Vernooij MW，Smits M，Wielopolski PA，et al.Fiber density asymmetry of the arcuate fasciculus in relation to functional hemispheric language lateralization in both right－and lefthanded healthy subjects:a combined fMRI and DTI study［J］.Neuroimage，2007，35:1064－1076.