李堅(jiān) 李璟寰 林煜光

胃食管返流病(gastroesophagecal reflux discase，GERD)是指胃十二指腸內(nèi)容物反流入食管，引起不適癥狀和(或)并發(fā)癥的一種疾病，包括非糜爛性食管反流(Non-erosive reflux disease，NERD)，反流性食管炎(RE)，Barrett食管(BE)。以燒心、反酸、噯氣、反食、胸骨后疼痛等一組臨床癥狀反復(fù)發(fā)作為主要癥狀。目前臨床上針對上述癥狀主要采取改變生活方式、抑酸、促胃動(dòng)力治療。但部分患者治療效果不佳。越來越多研究表明，焦慮、抑郁、失眠等精神、神經(jīng)癥狀是GERD 臨床上常見的心里障礙［1，2］，針對于此，作者選擇了123例常規(guī)治療療效不佳的GRED患者，在原治療方案的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用氟哌噻噸美利曲辛，以研究抗抑郁藥黛力新在GRED患者中的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 作者收集北京大學(xué)深圳醫(yī)院2011年10月至2012年9月門診經(jīng)過規(guī)律、不規(guī)律治療3月以上，平均(5.6±1.9)月，效果不佳的GERD(NERD，RE)患者123例。其中NERD 82例，男:34例、女:48例，年齡:18～72歲;RE 41例，男:18例，女:23例，年齡:18～76歲。入選標(biāo)準(zhǔn):1、有明確的反酸、燒心、胸骨后疼痛的癥狀，經(jīng)3個(gè)月或大于3個(gè)月的常規(guī)治療〔質(zhì)子泵抑制劑(奧美拉唑等)，促動(dòng)力藥(嗎丁啉、莫沙必利等)，黏膜保護(hù)劑(瑞巴派特、替普瑞酮、中成藥等)，雙歧桿菌等治療〕癥狀未緩解者;2、經(jīng)US、上消化道鋇餐或胃鏡檢查診斷，其中9例患者通過24 h動(dòng)態(tài)pH試驗(yàn)診斷，并排除惡性病變，胃手術(shù)史及其他器質(zhì)性胃腸疾病;3、排除:同時(shí)患有其他器質(zhì)性疾病的患者、孕婦及哺乳期婦女、明顯肝、腎功能損害者。4、HP感染與否均可入選。患者臨床表現(xiàn)詳見附表1。

1.2 病例剔除標(biāo)準(zhǔn) 不能完成療程者，有藥物過敏者。

1.3 GERD患者應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑(奧美拉唑等)，促動(dòng)力藥(嗎丁啉、莫沙必利等)，黏膜保護(hù)劑(瑞巴派特、替普瑞酮、中成藥等)，雙歧桿菌等治療維持不變的基礎(chǔ)上我們加用氟哌噻噸美利曲辛10.5 mg，2次/d，口服治療，第二次服藥最好在下午4點(diǎn)服用以免影響患者睡眠。

2 結(jié)果

2.1 入選的82例對癥治療3月以上效果不佳的NERD患者(其中47例合并有Barrett食管)在維持原用藥方案基礎(chǔ)上加用黛力新10.5 mg，2次/d，口服，治療過程中有7例(單純NERD者2例、NERD合并Barrett食管者5例)中途無明確原因自動(dòng)退出，75例患者完成2月治療。治療起效期從6～30 d，平均為(16.8±10.1)d。10例(單純NERD者3例、NERD合并Barrett食管者7例)患者2月療程結(jié)束無效，我們推薦其到心理科門診進(jìn)行Hamilton焦慮量表(HAMA)、Hamilton抑郁量表(HAMD)評分，明確焦慮或抑郁狀態(tài)后進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)抗抑郁治療。本組患者加用黛力新治療有效率86.7%(65/75)(單純NERD者總有效率為90.9%(30/33)、NERD合并Barrett食管者總有效率為83.3%(35/42)，詳見附表2。

2.2 入選的41例治療3月以上效果不佳的RE患者在維持原用藥方案基礎(chǔ)上加用黛力新10.5 mg，2次/d，口服，治療過程中有2例中途無明確原因自動(dòng)退出治療，39例患者完成2月治療，治療起效期從3～28 d，平均為(14.8±7.8)d。3例患者2月療程結(jié)束無效，作者推薦其到心理科門診進(jìn)行HAMA、HAMD評分，明確焦慮或抑郁狀態(tài)后進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)抗抑郁治療;本組患者加用黛力新治療總有效率為92.3%(36/39)。

表1 患者臨床表現(xiàn)

表2 聯(lián)合黛力新治療后療效

3 討論

GERD是由于胃、十二指腸內(nèi)容物反流入食管引起的癥狀或組織損害，胃食管返流病分為:1、非糜爛性食管反流(Non-erosive reflux disease，NERD);2、反流性食管炎(RE);3、Barett食管(BE)。胃食管返流病以燒心、反酸、噯氣、反食、胸骨后疼痛等一組臨床癥狀的患者，人群中約有10% ～25%［4，5］。GERD 的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜、原因眾多分為:1、胃食管連接處抗反流屏障異常既食管下括約肌(LES)壓力降低，LES抗反流功能受神經(jīng)控制也受消化道其他激素的影響;2、食管酸廓清及其異常既食管排空和唾液中和，可能與重力作用有關(guān);3、食管上皮對酸性損傷的防御:上皮前防御是指防止反流的胃酸中H－與上皮表面直接接觸的因素(包括表面黏液層、不移動(dòng)水層和表面HCO-濃度)，上皮防御是上皮固有層有分泌能力的復(fù)層鱗狀上皮、其在結(jié)構(gòu)和功能上均有防御酸損害的作用，上皮后防御酸對組織的損害主要依靠血液供應(yīng);4、胃排空異常，胃高分泌率，十二指腸胃返流［6］。近年來有研究認(rèn)為NERD于RE是兩種獨(dú)立的疾病，二者并非GERD的不同階段，其發(fā)病機(jī)制也可能不同［7］，認(rèn)為 NERD是一組異質(zhì)性疾病，通過不同機(jī)制產(chǎn)生相似的反流癥狀，包括:1、反流癥狀與酸反流呈正相關(guān);2、癥狀與食管對生理劑量的酸反流敏感性增高相關(guān)［8，9］;3、癥狀與酸反流無關(guān)，而與非酸性刺激(如膽汁)或食管動(dòng)力異常有關(guān)［10］。因此認(rèn)為NERD對抑制胃酸的治療反應(yīng)差異很大，總體而言其治療效果不如RE。

GERD的治療目的是消除癥狀，提高生活質(zhì)量，治愈食管炎，預(yù)防復(fù)發(fā)和防止并發(fā)癥。目前的治療主要是改變生活方式和藥物治療。大量研究提示，PPI療效明顯優(yōu)于H2RA和安慰劑，應(yīng)作為首選方法。PPI治療無效者＞50%為非酸反流，考慮抗反流治療［11-14］。

黛力新是小劑量氟哌噻噸與小劑量美利曲辛的合劑:氟哌噻噸小劑量作用于突觸前膜D2受體促進(jìn)膽堿酯酶的合成和釋放，增加突觸間隙膽堿酯酶含量;美利曲辛抑制突觸前膜對NE和5-HT的再攝取作用增加突觸間隙中的單胺類遞質(zhì)含量達(dá)到抗焦慮抑郁的效果、抗膽堿能改善患者的精神狀況的作用，還可以調(diào)節(jié)患者的胃腸排空，從而改善患者上腹痛等不適癥狀。

作者沒有給患者診斷焦慮、抑郁狀態(tài)，也沒有診斷焦慮、抑郁癥，只是告知患者目前對癥治療效果不佳，作者在維持原治療方案的基礎(chǔ)上加用黛力新2個(gè)月，用以調(diào)節(jié)胃腸排空和改善精神狀態(tài)，以期改善燒心、噯氣、腹脹及腹痛等不適癥狀。僅7.3%(9/123)的入選患者無故退出研究，提示患者對該種抗抑郁藥物治療有良好的醫(yī)學(xué)依從性，在NERD患者中黛力新的運(yùn)用沒有明顯的抵觸心理，符合患者的心理預(yù)期。研究樣本人群114名患者中均未訴明顯胃腸道不適等不良反應(yīng)，提示黛力新在GERD患者中耐受性良好。

75例NERD患者完成2月治療，加用黛力新治療有效率為86.7%(65/75)，其中單純NERD者有效率為90.9%(30/33)、NERD合并Barrett食管者有效率為83.3%(35/42)。結(jié)果低于馬氏［15］報(bào)告的雷貝拉唑20 mg，2次/d口服+黛力新10.5 mg，2次/d口服的治療NERD的總有效率96.5%(55/57)(Pearson χ2P=0.052，F(xiàn)isher’s exect P=0.064)，這可能與本組入選患者為難治性NERD(常規(guī)對癥治療3個(gè)月效果不佳)有關(guān)。比較 NERD合并 Barrett食管者有效率(83.3%)和單純 NERD 者有效率(90.9%)，Pearson χ2=0.92，P＜0.05，說明兩者治療有效率差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示對于單純NERD和NERD合并Barrett食管患者，加用黛力新治療總體有效率相同;39例RE患者完成2月治療，治療起效期從3～28 d，平均為(14.8±7.8)d，3例患者2月療程結(jié)束無效，本研究RE患者加用黛力新治療有效率為92.3%(36/39)。經(jīng)統(tǒng)計(jì)推斷，黛力新對于NERD患者治療有效率的95%可信度區(qū)間［76.84%，93.42%］，對RE的治療總體有效率的95%可信度區(qū)間［79.12%，98.38%］。與大量不聯(lián)合抗抑郁藥物的NERD、RE治療有效率［16-20］相比，可以認(rèn)為對于對癥治療3個(gè)月無效的難治性患者，這樣的治療有效率是可以使患者受益，并值得臨床運(yùn)用的。

本研究表面，黛力新對于常規(guī)治療(質(zhì)子泵抑制劑(奧美拉唑等)，促動(dòng)力藥(嗎丁啉、莫沙必利等)，黏膜保護(hù)劑(瑞巴派特、替普瑞酮、中成藥等)，雙歧桿菌等)后反應(yīng)不佳的GERD患者可以確切的改善癥狀，預(yù)防并發(fā)癥;不良反應(yīng)發(fā)生率低(胃腸道反應(yīng)少);與消化道常用藥物無共同競爭性受體，可以和抑酸劑、促動(dòng)力劑、黏膜保護(hù)劑等藥物聯(lián)合使用，并收到良好療效;性價(jià)比合理，符合GERD患者對于用藥的心理預(yù)期。提示對于GERD(NERD、RE)患者聯(lián)合應(yīng)用黛力新治療，可以縮短治療周期、得到確切的臨床效果，有良好的社會效益和經(jīng)濟(jì)效益，值得臨床推廣。

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