徐 旋, 金則兵, 郁東輝, 吳偉冬

(浙江海翔川南藥業(yè)有限公司,浙江 臨海 317016)

β-MAP{1β-甲基碳青霉烯雙環(huán)母核,化學(xué)名:(4R,5S,6S)-3-二苯基磷酰氧基-6-[(1R)-羥基乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸對硝基芐酯(Chart 1)}是美羅培南、厄他培南、比阿培南、多尼培南等培南類藥物的關(guān)鍵中間體母核[1]。按文獻(xiàn)[2,3]方法合成β-MAP時(shí)，主要雜質(zhì)為異構(gòu)體α-MAP[4]。由于β-MAP的質(zhì)量直接影響培南類藥物成品質(zhì)量，因此，控制α-MAP的生成對培南類藥物的生產(chǎn)和質(zhì)量管理有著重要的指導(dǎo)意義。

Chart1

從文獻(xiàn)方法的合成路線推斷，α-MAP源于α-MAP偶氮物{1,化學(xué)名:(3S,4R)-3-[(R)-1-羥乙基]-4-[(1S)-1-甲基-3-重氮-3-對硝基芐氧基甲酰-2-酮-丙基]-2-氮雜環(huán)丁酮}。

本文主要研究1的合成，目的在于從源頭控制1的生成，為培南類藥物的成品質(zhì)量提供有效保障。以α-4-BMA{(3S,4S)-3-[(R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-[(S)-1-甲酰乙基]-2-氮雜環(huán)丁酮}為起始原料，經(jīng)縮合、水解等反應(yīng)合成了1(Scheme 1)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和IR核磁確證，并建立了相應(yīng)的分析方法。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1．1 儀器與試劑

YRT-3型毛細(xì)管熔點(diǎn)儀(溫度計(jì)未經(jīng)校正);WZZ-2S型自動旋光儀;VARIAN 400 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑,TMS為內(nèi)標(biāo));FT-IR-8400S型傅里葉變換紅外光譜儀(KBr壓片);島津LC-20A型高效液相色譜儀[HPLC,流動相:V(乙腈) ∶V(水)=65 ∶35, 1.0 mL·min-1，柱溫40 ℃,檢測波長220 nm]。

Scheme1

α-4-BMA[5],β-MAP偶氮物{(3S,4S)-3-[(R)-1-羥乙基]-4-[(1R)-1-甲基-3-重氮-3-對硝基芐氧羥基-2-酮-丙基]-2-氮雜環(huán)丁酮,Chart 1}[2]按文獻(xiàn)方法自制;其余所用試劑均為化學(xué)純，有需特殊處理的均按有關(guān)方法處理。

1.2 合成

(1) (3S,4R)-3-[(R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-[(1S)-1-甲基-3-對硝基芐氧基甲酰-2-酮-丙基]-2-氮雜環(huán)丁酮(3)的合成

在三口燒瓶中依次加入α-4-BMA 25 g(83 mmol),N′,N-羰基二咪唑18 g(111 mmol)和乙腈100 mL，攪拌釋放大量CO2，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下升溫,于50 ℃反應(yīng)0.5 h;滴加對硝基丙二酸單酯鎂56 g(112 mmol)的乙腈(200 mL)溶液(約1 h),反應(yīng)至終點(diǎn)(TLC跟蹤)。用20%碳酸氫鉀溶液洗至中性，分液，有機(jī)層濃縮至干得淡黃色油狀液體3(直接用于下一步反應(yīng))。

(2) (3S,4S)-3-[(R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-[(1S)-1-甲基-3-重氮-3-對硝基芐氧基甲酰-2-酮-丙基]-2-氮雜環(huán)丁酮(4)的合成

在三口燒瓶中加入3和無水乙酸乙酯400 mL，攪拌下于5 ℃～10 ℃滴加對十二烷基苯磺酸疊氮56 g和三乙胺8 g的混合溶液，滴畢，反應(yīng)約6 h(TLC跟蹤)。用0.5 mol·L-1鹽酸調(diào)至pH 2～3，分液，有機(jī)層依次用20%碳酸氫鉀溶液、飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，活性炭脫色，旋蒸脫溶;殘留物用乙酸乙酯(100 mL)溶解，冷卻至5 ℃以下緩慢加入異丙醚100 mL，攪拌3 h。抽濾，濾餅干燥得淺黃色固體4。

(3) 1的合成

2 結(jié)果與討論

分析結(jié)果表明，1的結(jié)構(gòu)與Scheme 1所示一致，即為α-MAP偶氮物。

1最初來源于合成β-4-BMA時(shí)手性選擇產(chǎn)生的異構(gòu)體α-4-BMA[5]。其含量的多少直接由合成方法決定，專利US 5 104 984報(bào)道合成4-BMA時(shí)，β∶α=85 ∶15。專利JP 6 065 195A采用不同的合成方法，β∶α=92 ∶8。所以抑制α-4-BMA的生成也有利于控制最后1的含量。此外，在本文中顯示1在異丙醇中有相當(dāng)好的溶解度。通過異丙醇的精制作用，能除去大部分1，其含量能控制在0.1%以下。所以，此方法對于合成高純度的β-MAP有相當(dāng)大的幫助。

由于目前對藥品的純度和含量要求越來越高，所以從保證藥品的安全性角度來看，相關(guān)雜質(zhì)的研究是必須的[6]。一方面要控制起始原料的相關(guān)雜質(zhì)，另一方面還要控制反應(yīng)過程中生成的雜質(zhì)，是新藥研發(fā)中的難點(diǎn)，也是重點(diǎn)。

本文對培南藥物相關(guān)雜質(zhì)的研究與控制，即為提高藥物的質(zhì)量提供了幫助，也為改進(jìn)工藝條件提供了有力的支持。

[1] 孔漫. 碳青霉烯類抗生素的研究進(jìn)展[J].中國新藥雜志,2003,12(9):700-703.

[2] Kazuhiko Kondo, Masahiko Seki, Tooru Kuroda,etal. 2-Substituted 2,3-dihydro-4H-1,3-benzoxazin-4-ones:A novel auxiliary for stereoselective synthesis of 1β-methylcarbapenems[J].J Org Chem,1995,60(5):1096-1097.

[3] Surulichamy Senthilkumar, Sekar Selvakumar. An improved process for the preparation ofβ-lactam antibiotic[P].WO 2 007 031 858 A2,2007.

[4] David H Shih, Lovji Cama, Burton G Christensen. Synthetic carbapenem antibiotics Ⅲ11-methyl thienamycin[J].Tetrahedron Letters,1985,26(5):587-590.

[5] Xinbo Lu, Zunle Xu, Guojun Yang,etal. Process development on (3S,4S)-{(R)-1′-[(tert-Butyldimethylsilyl)oxy]ethyl}-4-[(R)-1-carboxyethyl]-2-azetidinone:1β-Methylcarbapenem key intermediate[J].Organic Process Research & Development,2001,5:186-188.

[6] 魏農(nóng)農(nóng). 創(chuàng)新型化學(xué)藥物雜質(zhì)研究目的、思路與技術(shù)要求[J].中國新藥雜志,2008,17(16):1461-1463.