李公春， 吳長增， 朱有全， 楊風(fēng)嶺， 楊華錚

(1. 許昌學(xué)院 化學(xué)化工學(xué)院，河南 許昌 461000；2. 南開大學(xué) 元素有機(jī)化學(xué)研究所 元素有機(jī)化學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津 300071)

嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮類化合物是一類重要的具有較高生物活性的此類化合物，在醫(yī)藥和農(nóng)藥領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用，如抗病毒藥物司他夫定[1]和齊多夫定[2]、抗腫瘤藥物去氧氟尿苷[3]、除草劑特草定和除草定[4]?？茖W(xué)家們已經(jīng)研究出許多具有優(yōu)異除草活性的化合物[5～12]。特別是在嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮結(jié)構(gòu)的6-位引入三氟甲基后化合物的除草活性得到極大的提高，成為一類新型原卟啉原氧化酶抑制劑，如氟丙嘧草酯[5]和雙苯嘧草酮[6]。

為了進(jìn)一步研究該類化合物結(jié)構(gòu)與活性關(guān)系，本文以對甲苯磺酸為催化劑，甲苯為溶劑和帶水劑，三氟乙酰乙酸乙酯和單取代脲(1a～1f)經(jīng)環(huán)化反應(yīng)合成了6個3-取代-6-三氟甲基嘧

+

Scheme1

啶-2,4(1H,3H)-二酮類化合物(2a～2f)和4個1-取代-6-三氟甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮類化合物(3a, 3b, 3e和3f, Scheme 1),其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和元素分析確證。初步生物活性測試表明，部分化合物具有較好的除草活性。在用藥量為100 μg·mL-1時，3-(4-氟芐基)-6-三氟甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(2a)對油菜根長生長抑制率為98%。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1．1 儀器與試劑

XT 4A型顯微熔點(diǎn)儀(溫度未校正)；Bruker AV300型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；Yanaco CHN CORDER MT-3型自動元素分析儀。

所用試劑均為分析純或化學(xué)純。

1.2 2和3的合成通法

在帶有分水器的圓底燒瓶中加入甲苯50 mL， 1 5.0 mmol，三氟乙酰乙酸乙酯1.01 g(5.5 mmol)和催化劑對甲苯磺酸50 mg,攪拌下回流反應(yīng)8 h。脫溶后加入NaOH 0.25 g(6.25 mmol)，無水乙醇40 mL，回流反應(yīng)3 h。脫溶后加水50 mL，用氯仿(2×25 mL)洗滌，分液，水相用稀鹽酸調(diào)至pH 3～4。靜置，抽濾，濾餅用50%乙醇重結(jié)晶得2。母液旋蒸脫溶后經(jīng)硅膠柱層析純化得3。

2a： 白色固體，收率29%， m.p.221 ℃～222 ℃；1H NMR(DMSO-d6)δ： 5.05(s， 2H， CH2)， 6.19(s， 1H， 5-H)， 6.95～7.50(m， 4H, ArH)， 10.96(br s， 1H， NH)； Anal.calcd for C12H8N2O2F4： C 50.01， H 2.80， N 9.72； found C 49.95， H 3.00， N 9.74。

2b： 白色固體，收率30%， m.p.198 ℃～199 ℃；1H NMRδ： 5.02(s， 2H， CH2)， 6.20(s， 1H， 5-H)，7.30～7.57(m， 3H， ArH)，10.63(br s， 1H， NH); Anal.calcd for C12H7N2O2F3Cl2： C 42.50， H 2.08， N 8.26； found C 42.40， H 2.19， N 7.99。

2c： 白色固體，收率19%， m.p.142 ℃～143 ℃；1H NMRδ： 1.85(d，J=6.9 Hz， 3H， CH3)， 6.12(s， 1H， 5-H)， 6.24(q， 1H， CH)， 7.22～7.43(m， 5H， PhH)， 8.82(br s， 1H， NH); Anal.calcd for C13H11N2O2F3： C 54.93， H 3.90， N 9.86； found C 54.80， H 4.07， N 9.71。

2d： 淡黃色固體，收率11%， m.p.202 ℃～203 ℃；1H NMRδ： 5.07(s， 2H， CH2)， 6.19(s， 1H， 5-H)， 7.30(s， 1H， ArH)， 7.79～7.83(m， 1H， ArH)， 8.53(d，J=2.1 Hz， 1H， ArH)， 10.11(br s， 1H， NH)； Anal.calcd for C11H7N3O2F3Cl： C 43.23， H 2.31， N 13.75； found C 42.45， H 2.40， N 13.59。

2e： 白色固體，收率17%， m.p.177 ℃～178 ℃；1H NMRδ： 5.12(s， 2H， CH2)， 6.18(s， 1H， 5-H)， 6.31(t，J=2.7 Hz， 1H， ArH)， 6.39(d，J=3.3 Hz， 1H， ArH)， 7.34(s， 1H， ArH)， 10.38(br s， 1H， NH)； Anal.calcd for C10H7N2O3F3： C 46.17， H 2.71， N 10.77； found C 45.88， H 2.98， N 10.75。

2f： 白色固體，收率21%， m.p.189 ℃～190 ℃；1H NMRδ： 3.17(t，J=7.5 Hz， 2H, CH2)， 4.20(t，J=7.5 Hz， 2H， CH2)， 6.15(s， 1H， 5-H)， 6.89～7.18(m， 3H， ArH)， 10.06(br s， 1H， NH)； Anal.calcd for C11H9N2O2SF3： C 45.52， H 3.13， N 9.65； found C 45.18， H 3.33， N 9.42。

3a： 淡黃色固體，收率14%， m.p.130 ℃～131 ℃；1H NMRδ： 5.10(s, 2H, CH2)， 6.28(s， 1H， 5-H)， 7.01～7.22(m， 4H， ArH)， 9.33(br s， 1H， NH)； Anal.calcd for C12H8N2O2F4： C 50.01， H 2.80， N 9.72； found C 50.15， H 2.90， N 9.68。

3b： 淡黃色固體，收率6%， m.p.145 ℃～146 ℃；1H NMRδ： 5.07(s， 2H， CH2)， 6.30(s， 1H，

表 1 2和3的除草活性*Table 1 Herbicidal activities of 2 and 3

*c=100 μg·mL-1,括號內(nèi)數(shù)據(jù)c=10 μg·mL-1

5-H)， 7.02～7.43(m， 3H， ArH)， 9.46(br s， 1H， NH); Anal.calcd for C12H7N2O2F3Cl2： C 42.50， H 2.08， N 8.26； found C 42.63， H 2.21， N 8.19。

3e： 白色固體，收率5%， m.p．103 ℃～104 ℃；1H NMRδ： 5.07(s， 2H， CH2)， 6.23(s， 1H， 5-H)， 6.34(s， 1H， ArH)， 6.38(s， 1H， ArH)， 7.36(s， 1H， ArH)， 9.00(br s， 1H， NH)； Anal.calcd for C10H7N2O3F3： C 46.17， H 2.71， N 10.77； found C 45.97， H 2.41， N 10.86。

3f： 白色固體，收率18%， m.p.154 ℃～155 ℃；1H NMRδ： 3.15(t，J=7.5 Hz， 2H， CH2)， 4.02(t，J=7.5 Hz， 2H， CH2)， 6.15(s， 1H， 5-H)， 683～7.14(m， 3H， ArH)， 8.82(br s， 1H， NH)； Anal.calcd for C11H9N2O2SF3： C 45.52， H 3.13， N 9.65； found C 45.75， H 3.02， N 9.88。

2 結(jié)果與討論

2．1 合成

以三氟乙酰乙酸乙酯和1為原料通過脫水反應(yīng)合成了2a～2f，3a,3b,3e和3f。為了獲得高純度的目標(biāo)產(chǎn)物，我們利用分子結(jié)構(gòu)中NH具有較強(qiáng)酸性的特點(diǎn)，在除去溶劑后用氫氧化鈉處理殘留物，將2和3轉(zhuǎn)變成溶于水的鈉鹽，然后，用氯仿洗掉其它有機(jī)物副產(chǎn)物，水相用稀鹽酸酸化至pH=3～4，析出2和3的混合物粗品，然后經(jīng)50%乙醇重結(jié)晶得2。重結(jié)晶母液脫溶后經(jīng)過柱分離，得到3和部分2。

三氟乙酰乙酸乙酯含有兩個羰基即酮羰基和酯羰基，酯羰基中由于氧原子的共軛給電子作用，使得羰基碳原子的電正性降低，其反應(yīng)活性比酮羰基低。同時酮羰基受三氟甲基強(qiáng)拉電子作用的直接影響，使得其羰基碳的電正性進(jìn)一步增強(qiáng)，更容易接受親核試劑的進(jìn)攻。因此，酮羰基的反應(yīng)活性大于酯羰基的反應(yīng)活性，原料單取代脲(1)作為親核試劑首先進(jìn)攻三氟乙酰乙酸乙酯的酮羰基。1中的兩個帶孤對電子的氮原子反應(yīng)活性相差較小，進(jìn)攻三氟乙酰乙酸乙酯的酮羰基，沒有明顯位置選擇性，因此會生成兩種產(chǎn)物。 因?yàn)?與取代基相連的氮原子受空間位阻的影響，反應(yīng)活性稍差，末端的氮原子反應(yīng)活性稍高，所以2的產(chǎn)率稍高于3，如2a的產(chǎn)率為29%，而3a的產(chǎn)率為14%。

2．2 除草活性

用油菜平皿法或稗草小杯法，按文獻(xiàn)[12]方法進(jìn)行測定，并計(jì)算抑制率，其結(jié)果見表1。從表1可見，在用藥量為100 μg·mL-1時，2a～2f對雙子葉植物油菜根長抑制率較高，其中2a， 2b和2d對油菜根長抑制率大于90%，但在用藥量為10 μg·mL-1時，對油菜根長抑制率不高；值得一提的是，此類化合物對單子葉植物稗草株高抑制率低于對油菜根長抑制率。通過對比發(fā)現(xiàn)3的除草活性較差，在用藥量為100 μg·mL-1時，除草活性最好的是3b，對稗草株高抑制率為50%。通過比較發(fā)現(xiàn)在此類化合物的3-位引入較大的基團(tuán)芐基或吡啶甲基可以提高化合物的除草活性。

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