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        合成醋酸阿比特龍的工藝改進(jìn)

        2013-11-19 07:37:18陳暉旋劉晉彪1b
        合成化學(xué) 2013年2期
        關(guān)鍵詞:粗品醋酸純度

        嚴(yán) 輝, 陳暉旋, 劉晉彪, 魯 桂,1b

        (1. 中山大學(xué) a. 藥學(xué)院; b. 人類病毒學(xué)研究所,廣東 廣州 510275)

        醋酸阿比特龍(1)是由Ceotocor Ortho公司開發(fā)的口服CYP17酶不可逆抑制劑,于2011年4月28日經(jīng)美國FDA 批準(zhǔn)上市,與潑尼松聯(lián)用治療去勢抵抗性前列腺癌,商品名Zytiga。與目前的常規(guī)治療方法相比,療效更好,副作用更低,開創(chuàng)了抗雄激素治療的先河[1~5]。

        目前1的合成路線主要有兩條:路線一:從醋酸脫氫表雄酮出發(fā),經(jīng)三氟甲基化和Suzuki 偶聯(lián)反應(yīng)得到1[6~11],此路線較短,但使用價格較貴的三氟甲磺酸酐,成本較高。路線二:以去氫表雄酮(2)為起始原料,經(jīng)與肼縮合、碘代、Suzuki 偶聯(lián)、乙?;磻?yīng)制備1[12~13]。該路線步驟略長,但各步反應(yīng)收率不低,中間體能通過重結(jié)晶純化,但終產(chǎn)品須通過反相柱色譜分離純化,難以實現(xiàn)規(guī)?;a(chǎn)。

        本文對路線二進(jìn)行改進(jìn),以2為起始原料,依次經(jīng)與肼縮合、碘代、Suzuki 偶聯(lián)、乙酰化四步反應(yīng)制得1粗品;重點探討了1的純化條件。結(jié)果表明,采用三氟甲磺酸為成鹽試劑制得純品1(Scheme 1),純度99.6%,總收率36.5%。其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,13C NMR和 HR-MS確證。

        該路線避免了柱色譜分離,適合工業(yè)化生產(chǎn)。

        1 實驗部分

        1.1 儀器與試劑

        WRS-2A型熔點儀(溫度未校正);Bruker Avance Ⅲ 400 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑,TMS為內(nèi)標(biāo));LCMS-IT-TOF型高分辨-液相質(zhì)譜聯(lián)用儀;LC-20AT型高效液相色譜儀。

        Scheme1

        3,4和5按文獻(xiàn)[13]方法合成;2,孝感深遠(yuǎn)化工有限公司; 1,1,3,3-四甲基胍(99%),百靈威化學(xué)科技有限公司;二乙基(3-吡啶基)硼烷(98%),上海共價化學(xué)科技有限公司;水合聯(lián)氨(80%),硫酸聯(lián)氨,阿拉丁試劑;其余所用試劑均為分析純;所用溶劑使用前均采用標(biāo)準(zhǔn)方法處理。

        1.2 1的合成[11,13]

        在反應(yīng)瓶中加入吡啶20 mL, 5 1.0 g(2.86 mmol),攪拌使其完全溶解;加入乙酸酐2.0 mL(21 mmol),于室溫反應(yīng)36 h(TLC監(jiān)測)。旋蒸脫溶,加入Et2O 30 mL,用飽和NaHCO3溶液(2×30 mL)洗滌,無水Na2SO4干燥,旋蒸脫溶得粗品1.05 g。加入混合溶劑[V(AcOEt) ∶V(MTBE)=1 ∶1]20 mL,于0 ℃加入CF3SO3H 0.42 mL,反應(yīng)1 h;緩慢升至室溫反應(yīng)2 h(析出大量沉淀)。抽濾,濾餅用少量AcOEt洗滌,干燥后加入CH2Cl210 mL, 20%Na2CO3溶液5 mL,反應(yīng)80 min。靜置分層,有機(jī)相用適量飽和NaCl溶液洗滌,無水Na2SO4干燥,脫除溶劑后得白色固體1 636 mg,收率56.7%,純度99.6%[HPLC,流動相:V(MeCN) ∶V(0.05 mol·L-1乙酸銨水溶液)=95 ∶5], m.p.139.0 ℃~140.1 ℃(146 ℃~148 ℃[13]);1H NMRδ: 8.61(s, 1H), 8.45(s, 1H), 7.64(d,J=7.3 Hz, 1H), 7.21(d,J=2.0 Hz, 1H), 5.98(s, 1H), 5.41(s, 1H), 4.61(d,J=2.2 Hz, 1H), 2.40~2.20(m, 3H), 2.05(t,J=12.0 Hz, 6H), 1.86(d,J=11.4 Hz, 2H), 1.79~1.41(m, 8H), 1.29~1.16(m, 1H), 1.05(dd,J=14.8, 2.0 Hz, 6H);13C NMRδ: 170.5, 151.7, 147.9, 147.9, 140.0, 133.7, 133.0, 129.2, 123.0, 122.3, 73.9, 57.5, 50.3, 47.3, 38.1, 36.9, 36.8, 35.2, 31.8, 31.5, 30.4, 27.8, 21.4, 20.8, 19.3, 16.6; HR-ESI-MSm/z: Calcd for C26H34NO2{[M+H]+} 392.258 4, found 392.258 7。

        2 結(jié)果與討論

        為了獲得高純度1,文獻(xiàn)[13]采用硅膠柱色譜分離法純化1粗品,該方法不適合工業(yè)化生產(chǎn)。本文參考文獻(xiàn)[10,11]工藝,對1粗品的純化工藝進(jìn)行了優(yōu)化,分別選擇不同的成鹽試劑,考查其對收率和純度的影響,結(jié)果見表1。由表1可見,CF3SO3H和CH3SO3H均可作為成鹽試劑,將1鹽沉淀出來,而其余大部分雜質(zhì)留在溶劑中,用堿中和即得1純品。綜合收率和純度,CF3SO3H明顯優(yōu)于CH3SO3H。

        文獻(xiàn)[10,11]報道甲基叔丁基醚(MTBE)和乙酸乙酯的混合溶劑是較好的成鹽溶劑。本文以CF3SO3H為成鹽試劑,混合溶劑[r=V(MTBE) ∶V(AcOEt)分別為1 ∶2, 1 ∶1, 2 ∶1]為成鹽溶劑,分別考察溶劑和CF3SO3H用量對成鹽反應(yīng)的影響,結(jié)果見表2。由表2可見,隨著MTBE的用量增加, 1鹽的溶解性明顯增大, 1收率降低;而增加AcOEt的用量, 1收率和純度也略有降低。因此r優(yōu)選為1 ∶1。CF3SO3H用量對收率影響也較大, 1.0 eq時收率最高,產(chǎn)品純度也最好。

        表 1 成鹽試劑對1收率及純度的影響*Table 1 Effect of saltforming agent on the yield and purity of 1

        *反應(yīng)條件同1.2

        表 2 溶劑和CF3SO3H用量對成鹽反應(yīng)的影響*Table 2 Effect of solvent and CF3SO3H amount onthe saltforming reaction

        *r=V(MTBE) ∶V(AcOEt)

        綜上所述,本文對1的純化工藝進(jìn)行了改進(jìn)。最佳純化條件為: 以CF3SO3H為成鹽試劑,混合溶劑V(MTBE) ∶V(AcOEt)=1 ∶1, CF3SO3H用量為1.0eq,收率68.7%,純度99.6%。

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