張建民（編譯）

（上海昊海生物科技股份有限公司，上海 200052）

2008年我國(guó)批準(zhǔn)了第一個(gè)透明質(zhì)酸類注射皮膚填充劑產(chǎn)品，標(biāo)志著我國(guó)注射美容皮膚填充劑市場(chǎng)進(jìn)入了快速理性的發(fā)展階段。本刊2011年第2期介紹了美國(guó)《FDA對(duì)注射美容產(chǎn)品的監(jiān)管》，2012年第4期介紹了《美國(guó)法國(guó)及我國(guó)批準(zhǔn)上市注射美容皮膚填充劑比較及建議》。本文將介紹法國(guó)對(duì)注射美容填充劑產(chǎn)品的監(jiān)管。

1 概述

法國(guó)市場(chǎng)上約有28家國(guó)內(nèi)外生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)的近109種批準(zhǔn)上市的注射皺紋填充劑（Injectable wrinkle fillers）產(chǎn)品。在注射皺紋填充劑產(chǎn)品中，可吸收材料透明質(zhì)酸類產(chǎn)品占96.33%。慢吸收材料產(chǎn)品占2.75%，不可吸收材料產(chǎn)品只占0.92%。在法國(guó)注射皺紋填充劑按醫(yī)療器械分類歸屬于植入類產(chǎn)品。由于注射皺紋填充劑產(chǎn)品侵入性特性，預(yù)示著使用產(chǎn)品后可能伴隨著潛在的并發(fā)癥發(fā)生。因此，法國(guó)國(guó)家醫(yī)藥保健品安全局管理部門（ANSM）對(duì)這些產(chǎn)品有著嚴(yán)格的監(jiān)控和檢查程序。

2 醫(yī)療器械產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

以醫(yī)療為目的醫(yī)療器械產(chǎn)品和用于整形美容目的（如注射皺紋填充產(chǎn)品）的醫(yī)療器械產(chǎn)品效益風(fēng)險(xiǎn)比的評(píng)估是不同的。以醫(yī)療為目的器械產(chǎn)品在醫(yī)療應(yīng)用中的療效是客觀的、可測(cè)的，并可直接影響到病人的健康，而成功的整形美容手術(shù)主要還是取決于病人的感受和滿意程度。在醫(yī)學(xué)治療上被認(rèn)為可以接受的風(fēng)險(xiǎn)，是完全不同于為了達(dá)到整形美容以改善目的為主的治療而產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)。

3 市場(chǎng)監(jiān)管

在法國(guó)注射皺紋填充劑作為醫(yī)療器械，生產(chǎn)商必須在生產(chǎn)的產(chǎn)品上標(biāo)有已通過CE認(rèn)證的標(biāo)識(shí)和產(chǎn)品生產(chǎn)必須符合歐洲指令93/42/EEC（2007/47/EC修改版）要求。CE標(biāo)志是產(chǎn)品在歐洲市場(chǎng)上自由通行貿(mào)易的保證。由于注射皺紋填充劑具有對(duì)人體健康構(gòu)成潛在的高風(fēng)險(xiǎn)，因此這類產(chǎn)品在法國(guó)歸屬于器械IIb/III管理。

3.1 監(jiān)管職責(zé)

在法國(guó)注射皺紋填充劑產(chǎn)品投放入市場(chǎng)必須由生產(chǎn)商或授權(quán)代表或經(jīng)銷商報(bào)送法國(guó)國(guó)家醫(yī)藥保健品安全局管理部門（ANSM）。生產(chǎn)商主要負(fù)責(zé)生產(chǎn)的器械產(chǎn)品上市，歐盟主管部門負(fù)責(zé)醫(yī)療器械市場(chǎng)監(jiān)管。

該部門機(jī)構(gòu)擔(dān)負(fù)著對(duì)市場(chǎng)所有醫(yī)療器械按規(guī)定進(jìn)行監(jiān)管：

對(duì)上市備案產(chǎn)品進(jìn)行市場(chǎng)監(jiān)控，特別側(cè)重于新上市的產(chǎn)品；

對(duì)生產(chǎn)商進(jìn)行檢查；

對(duì)市場(chǎng)采集的產(chǎn)品或早已上市的產(chǎn)品樣品進(jìn)行檢測(cè)。

當(dāng)監(jiān)管機(jī)構(gòu)認(rèn)定產(chǎn)品可能危及患者（使用者）健康或安全的情況下，可以采取一切適當(dāng)?shù)呐R時(shí)措施，從市場(chǎng)上撤回這些產(chǎn)品，禁止或限制其市場(chǎng)準(zhǔn)入。

3.2 假冒和偽劣產(chǎn)品

在互聯(lián)網(wǎng)上購(gòu)買的注射皺紋填充劑產(chǎn)品通常都是通過郵寄進(jìn)入法國(guó)市場(chǎng)，使得對(duì)這部分產(chǎn)品的監(jiān)控就非常困難，通過這種非法途進(jìn)入法國(guó)的產(chǎn)品意味著這些產(chǎn)品擺脫了法國(guó)ANSM的常規(guī)監(jiān)控。在互聯(lián)網(wǎng)上購(gòu)買的注射皺紋填充劑產(chǎn)品雖然有的他們是早已上市的品牌，但是有的產(chǎn)品并沒有標(biāo)帶CE的標(biāo)志。

在互聯(lián)網(wǎng)上購(gòu)買注射皺紋填充劑產(chǎn)品的質(zhì)量和產(chǎn)品儲(chǔ)存條件都是沒有保證的，網(wǎng)購(gòu)者收到假冒或感到可能由于不當(dāng)?shù)膬?chǔ)存或運(yùn)輸條件導(dǎo)致過期、質(zhì)量很差的產(chǎn)品時(shí)一定要及時(shí)給予上報(bào)，這些產(chǎn)品也可能是采用偽造或是質(zhì)量很差的原料加工生產(chǎn)的。一旦發(fā)現(xiàn)假冒偽劣產(chǎn)品，國(guó)家ANSM將會(huì)在網(wǎng)站上給予通告公示。

4 對(duì)注射皺紋填充劑相關(guān)的主要風(fēng)險(xiǎn)認(rèn)識(shí)和提示

在皮膚內(nèi)注射入填充材料引進(jìn)了導(dǎo)致有可能引發(fā)皮膚反應(yīng)的異物，由這些異物導(dǎo)致的副反應(yīng)大多數(shù)是短暫的如發(fā)紅，水腫等（見表）。但是有些副反應(yīng)可能是受諸多外部因素的影響，如產(chǎn)品特性、注射技術(shù)、注射部位、注射量等，還有可能是一些個(gè)別的因素影響（如病人的耐受性和病人的病史）。與產(chǎn)品使用有關(guān)的主要風(fēng)險(xiǎn)在產(chǎn)品使用說(shuō)明書中都已列出（如血腫，紅斑等）。不太常見的風(fēng)險(xiǎn)如肉芽腫的發(fā)生，主要與慢吸收材料和不可吸收材料產(chǎn)品有關(guān)。肉芽腫是在產(chǎn)品注射后幾個(gè)月或甚至幾年后發(fā)生。

表1 注射皺紋填充劑產(chǎn)品副作用發(fā)生的時(shí)間、癥狀

4.1 不可吸收材料注射除皺填充劑

法國(guó)健康衛(wèi)生部門不建議在注射美容中使用不可吸收材料的產(chǎn)品，主要是這些產(chǎn)品具有延遲性、不可控及嚴(yán)重不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。若干年后再注射其他各種產(chǎn)品或在為其他整形注射目的治療時(shí)可能會(huì)增加這些不良反應(yīng)癥狀出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)。

不可吸收材料產(chǎn)品的使用經(jīng)驗(yàn)顯示：產(chǎn)品相關(guān)的副反應(yīng)延遲發(fā)生（如肉芽腫）通常是因?yàn)楫a(chǎn)品的永久存在。同樣如果產(chǎn)品永久性存在在皮膚中更會(huì)引發(fā)炎癥類副反應(yīng)。當(dāng)這些延遲反應(yīng)出現(xiàn)時(shí)，它們的影響就像產(chǎn)品一樣往往是永久性的，是難以治療的。

鑒于已經(jīng)獲得使用某些不可吸收材料的產(chǎn)品經(jīng)驗(yàn)：使用如德美麗（DERMALIVE，已經(jīng)由廠商DERMATECH在2007年撤回）主要導(dǎo)致延遲肉芽腫發(fā)生的產(chǎn)品（注射后2-10年）。因此，病人必須被告知不可吸收材料產(chǎn)品用于注射整形美容目的是不予推薦的。（注：法國(guó)已經(jīng)退出市場(chǎng)的不吸收產(chǎn)品參見本刊2012年第4期介《美國(guó)法國(guó)及我國(guó)批準(zhǔn)上市注射美容皮膚填充劑比較及建議》）

4.2 對(duì)注射除皺填充劑的風(fēng)險(xiǎn)認(rèn)識(shí)

基于現(xiàn)有的認(rèn)識(shí)，使用注射除皺填充劑的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)頻率很難界定，原因如下：

時(shí)間范圍不足：這是一個(gè)新興的市場(chǎng)，會(huì)有許多新的產(chǎn)品和新的材料應(yīng)用于臨床；

缺乏預(yù)警體系的報(bào)告：接受注射除皺填充劑的患者相當(dāng)分散，很難收集反映與注射這些產(chǎn)品相關(guān)不良事件的實(shí)際人數(shù)的有關(guān)數(shù)據(jù)；

發(fā)生副作用往往與單個(gè)特定產(chǎn)品有關(guān)，而不是一類產(chǎn)品。此外，有時(shí)候風(fēng)險(xiǎn)與生產(chǎn)商產(chǎn)品的生產(chǎn)過程（如：污染）、產(chǎn)品的流變性（如：產(chǎn)品的形式、粘性等）有關(guān)。

5 產(chǎn)品的追溯和預(yù)警體系

5.1 產(chǎn)品的追溯

鑒于注射皺紋填充劑產(chǎn)品具有侵入性特性，且接受過整形注射的受試者相當(dāng)分散，按照法國(guó)的法規(guī)作為醫(yī)療器械注射皺紋填充劑每支必須能被追溯。

5.2 預(yù)警體系

法國(guó)對(duì)醫(yī)療器械不良事件預(yù)警系統(tǒng)旨在防止不良事件的再次發(fā)生及提示可能嚴(yán)重不良事件的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)此執(zhí)業(yè)醫(yī)療專業(yè)人士有義務(wù)必須向國(guó)家ANSM報(bào)告發(fā)生的不良反應(yīng)事件，以便及早預(yù)防或及時(shí)采取有效措施。接受注射的病人也能向ANSM報(bào)告關(guān)于副作用的情況，但這通常是通過病人的臨床醫(yī)生來(lái)報(bào)告的。

為病人和專業(yè)醫(yī)護(hù)人員特別設(shè)計(jì)的不良事件報(bào)告表可以通過互聯(lián)網(wǎng)向國(guó)家ANSM的網(wǎng)站報(bào)告。這些報(bào)告將會(huì)及時(shí)由包括外部專家在內(nèi)的專家組一起商討評(píng)判，并要求必須對(duì)直接與產(chǎn)品有關(guān)的問題進(jìn)行評(píng)估。

國(guó)家醫(yī)藥保健品安全管理部門（ANSM）的任務(wù)是根據(jù)評(píng)估情況馬上發(fā)出警告并建議整頓、檢查整改措施的落實(shí)，如果是嚴(yán)重危險(xiǎn)，并已確認(rèn)與產(chǎn)品有關(guān)的不良反應(yīng)或作出產(chǎn)品臨時(shí)退市的決定。

6 對(duì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)及公眾的建議

注射皺紋填充劑是一種長(zhǎng)效（非永久）、侵入性（微創(chuàng)）外科手術(shù)器械。產(chǎn)品的“侵入性”特性警示有使用后會(huì)有潛在的并發(fā)癥和副作用。此外，這些產(chǎn)品作為整形美容手術(shù)用于健康的求美患者身上，而這些患者分散較廣，健康主管機(jī)構(gòu)必須在信息流通、市場(chǎng)監(jiān)管和預(yù)警系統(tǒng)方面進(jìn)行嚴(yán)格監(jiān)控。

6.1 對(duì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)臨床醫(yī)生的建議

法國(guó)ANSM正在建立整形注射美容手術(shù)的管理體系。注射過程是一項(xiàng)具有重要專業(yè)技術(shù)特性的手術(shù)過程，有著具有重要的具體技術(shù)要求的特點(diǎn)。因此目前注射除皺填充劑都是由整形外科醫(yī)生、皮膚科醫(yī)生和接受過特殊專業(yè)培訓(xùn)的臨床醫(yī)生來(lái)開展。

6.1.1 使用注射除皺填充劑前

臨床醫(yī)生必須詢問病人的病史：

是否有嚴(yán)重的過敏史；

是否有過敏反應(yīng)（急性過敏反應(yīng)）；

是否對(duì)局部麻醉過敏；

是否耐受抗生素或糖皮質(zhì)激素；

是否有異常出血；

注射部位的狀況（預(yù)先存在的疤痕，感染等）。

臨床醫(yī)師必須詢問病人：以前注射治療使用過什么產(chǎn)品，特別是對(duì)先前注射過產(chǎn)品的特點(diǎn)和性質(zhì)。因?yàn)樵谧⑸溥^非吸收材料產(chǎn)品的同樣部位注射可吸收材料產(chǎn)品是不可取的。

臨床醫(yī)師建議選擇的產(chǎn)品：必須是符合國(guó)家現(xiàn)行法規(guī)上市的產(chǎn)品，必須根據(jù)產(chǎn)品使用說(shuō)明書中的信息注射在面部有針對(duì)性的目標(biāo)部位區(qū)域和深度。

注射皺紋填充劑后可能伴隨的風(fēng)險(xiǎn)和副作用告知患者很重要（見上表）。應(yīng)當(dāng)指出的是：延遲反應(yīng)的發(fā)生（基本上注射的是永久性材料產(chǎn)品）和產(chǎn)品本身一樣，對(duì)注射部位的影響往往是永久性的。注射永久性材料產(chǎn)品后產(chǎn)生的副作用影響的永久性，使得這些副作用很難治療。

使用非吸收材料產(chǎn)品用于整形美容是不可取的。非吸收注射皺紋填充劑的使用經(jīng)驗(yàn)表明，延遲并發(fā)癥（如肉芽腫）的發(fā)生通常是永久性產(chǎn)品材料存在的緣故。

6.1.2 使用注射皺紋填充劑期間和使用后

可追溯性是最關(guān)鍵的。

注射手術(shù)：注射的次數(shù)和兩次注射之間的長(zhǎng)短間隔；使用的產(chǎn)品；

面部注射位置；注射產(chǎn)品的量；

病人的注射治療數(shù)據(jù)必須保存15年，能隨時(shí)提供所有的以“整形日志”形式記載的與注射相關(guān)的病人的信息資料。有任何副作用必須向國(guó)家ANSM申報(bào)。

6.2 對(duì)公眾患者的建議

注射除皺填充劑產(chǎn)品的使用該根據(jù)產(chǎn)品說(shuō)明書注射入皮膚規(guī)定的深度（真皮淺層、真皮深層等）和面部區(qū)域（唇部、眉間、鼻唇紋等）。產(chǎn)品的注射深度在使用說(shuō)明指定的以外和（或）在使用說(shuō)明指定的以外用于身體的其他任何部位的注射都有可能對(duì)人體的健康造成嚴(yán)重的后果。

6.2.1 注射除皺填充劑使用前

要知道注射皺紋填充劑后可能引發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)和副作用是很重要的。

病人必須告知醫(yī)師自己的所有病史；

必須告知醫(yī)師以前是否使用過注射皺紋填充劑，使用的是哪一種填充劑，因?yàn)樵谧⑸溥^不可吸收材料產(chǎn)品的同一部位不宜再使用可吸收材料產(chǎn)品；

不可吸收材料產(chǎn)品用于注射填充整形美容是不可取的。不可吸收注射皺紋填充劑的使用經(jīng)驗(yàn)表明，延遲并發(fā)癥（如肉芽腫）的發(fā)生通常是永久性產(chǎn)品材料存在的緣故，如果用的是永久性產(chǎn)品這類炎癥反應(yīng)更有可能發(fā)生。

6.2.2 使用注射皺紋填充劑期間和之后

所有有關(guān)下列的文件（整形美容注射病史）必須保留15年，注射手術(shù)：注射產(chǎn)品次數(shù)和兩次注射之間的長(zhǎng)短間隔；

使用的產(chǎn)品；

面部注射位置；

注射產(chǎn)品的量。

任何不良的反應(yīng)，必須親自或由您的醫(yī)生向國(guó)家ANSM報(bào)告。

[1]張建民. 法國(guó)對(duì)注射美容產(chǎn)品注射皺紋填充劑的監(jiān)管. 上海食品藥品監(jiān)管情報(bào)研究，2012（10）：15.