昌 盛

(吉林醫(yī)藥學(xué)院藥學(xué)院,吉林 吉林 132013)

·論 著·

氯美噻唑乙二磺酸鹽合成工藝改進(jìn)

昌 盛

(吉林醫(yī)藥學(xué)院藥學(xué)院,吉林 吉林 132013)

目的合成乙二磺酸氯美噻唑優(yōu)化其合成工藝。方法3-溴-3-乙?；紴槠鹗荚辖?jīng)與硫代甲酰胺環(huán)合，氯化亞砜氯代，乙二磺酸成鹽三步反應(yīng)合成目標(biāo)化合物。結(jié)果目標(biāo)化合物結(jié)構(gòu)經(jīng)1H-NMR，MS確證。結(jié)論工藝優(yōu)化了反應(yīng)條件，總收率達(dá)到29%。

氯美噻唑；鎮(zhèn)靜催眠藥；合成

氯美噻唑乙二磺酸鹽(Clomethiazole Edisilate),化學(xué)名5-(2-氯乙基)-4-甲基噻唑乙二磺酸鹽,是由瑞典Astra公司研發(fā)的鎮(zhèn)靜催眠藥，同時具有安眠與抗驚厥作用。其作用機(jī)制可能是通過作用于腦中兒茶胺與GABA受體，從而發(fā)揮催眠作用。在各種安眠藥物中氯美噻唑是唯一不會產(chǎn)生“宿醉”(晨起后頭昏)的藥物，但過量使用會抑制呼吸及產(chǎn)生藥物依賴性[1]。臨床主要用于老年性失眠及震顫性譫妄的治療[2]。最新研究表明氯美噻唑還具有神經(jīng)保護(hù)和溶栓作用，具有潛在的治療缺血性腦卒中的作用[3-4]。

氯美噻唑主要有以下幾條合成路線：1)以乙酰乙酸乙酯為起始原料與環(huán)氧乙烷開環(huán)，酯交換、磺酰氯(溴)氯(溴)代，鹽酸水解得中間體γ-氯(溴)-γ-乙?；荚倥c硫代甲酰胺環(huán)合，氯化亞砜氯代制備[5]。2)以2，3-二氯(溴)-2-甲基四氫呋喃與硫代甲酰胺環(huán)合、二氯亞砜氯代制備。該法收率較高，但原料本身價格昂貴，生產(chǎn)成本也較高[6]。3)以乙?；?nèi)酯為原料通過氯化，與硫脲環(huán)合、重氮化等反應(yīng)得到中間體4-甲基-5-(β-羥乙基)噻唑再經(jīng)氯代制備[7]。本研究參考文獻(xiàn)[5]的方法合成目標(biāo)化合物并對反應(yīng)條件進(jìn)行了優(yōu)化。合成路線如圖1。

圖 1 乙二磺酸氯美噻唑的合成路線

1 儀器與材料

Yanaco MP-52581顯微熔點測定儀(溫度未經(jīng)校正，日本Yanaco公司)，BrukerARX-300核磁共振儀(TMS為內(nèi)標(biāo)，瑞士Bruker公司)，Agilent 1100液相色譜質(zhì)譜聯(lián)用儀(美國Agilent公司)。

所用原料及試劑(分析純，市售)，溶劑使用前經(jīng)干燥處理，中間體3-溴-3-乙?；?參照文獻(xiàn)[7]方法制備)。

2 方法與結(jié)果

2.14-甲基-5-(β-羥乙基)噻唑(2)的合成

硫代甲酰胺3.1 g(0.05 mol)置于三頸瓶中，加熱至80 ℃，在該溫度下滴加3-溴-3-乙?；? g(0.05 mol)，加畢，回流反應(yīng)6 h，反應(yīng)結(jié)束后將殘余液體傾入盛有碎冰水的燒杯中，1 mol/L的氫氧化鈉水溶液調(diào)pH=9～10，二氯甲烷萃取50 mL×3，常壓蒸除溶二氯甲烷，減壓收集133～135 ℃/7 mm Hg餾份，得產(chǎn)品2.6 g，收率41.6%(文獻(xiàn)[5]收率31%)。

2.2氯美噻唑(3)合成

將4-甲基-5-(2-羥乙基)噻唑14 g(0.1 mol)溶于100 mL干燥的二氯甲烷中，冰鹽浴冷卻至0 ℃，緩慢滴加30 mL二氯亞砜，控制溫度在0～5 ℃間，滴畢，自然升至室溫反應(yīng)TLC監(jiān)測，反應(yīng)結(jié)束后，減壓蒸除二氯甲烷和未反應(yīng)的二氯亞砜。冷卻，將殘余液體傾入盛有碎冰水的燒杯中，1 mol/L的氫氧化鈉水溶液調(diào)pH=7～8，靜止，分出油層，用飽和氯化鈉溶液洗滌50 mL×3，減壓蒸餾，收集110～114 ℃/18 mmHg餾份，得產(chǎn)品13.8 g，收率86.2%。

2.3氯美噻唑乙二磺酸鹽(4)的合成

氯美噻唑14.0 g(0.1 mol)溶于15 mL丙酮中，冰鹽浴冷卻，劇烈攪拌下加入150 mL含有19 g(0.1 mol) 二水合乙二磺酸的丙酮溶液，控制反應(yīng)液溫度10 ℃加畢，在該溫度下繼續(xù)攪拌反應(yīng)2 h，冷凍過夜，過濾，得白色固體，甲醇-乙醚(V/V=1∶1)重結(jié)晶得白色結(jié)晶32.3 g，收率92%，mp.128～129 ℃。1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ:8.85(1H，s，CH)、3.78(2H，t，J=7.2Hz，CH2)、3.25(2H，t，J=7.2Hz，CH2)、2.32(3H，s，CH);M/Z 513[M]+。

3 討 論

本研究參考文獻(xiàn)[5]的方法合成乙二磺酸氯美噻唑，以3-溴-3-乙?；即?-氯-3-乙?；硷@著提高了收率。二氯亞砜的氯化反應(yīng)在室溫下進(jìn)行避免回流反應(yīng)條件下聚合物的生成?；衔锝Y(jié)構(gòu)經(jīng)1H-NMR和MS確證。工藝以上述起始原料計算總收率為29%。

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ImprovedsyntheticprocedureofClomethiazoleEdosolate

CHANG Sheng

(College of Pharmacy，Jilin Medical College，Jilin City,Jilin Province,132013，China)

ObjectiveTo optimize the synthetic procedure of clomethiazole edosolate.MethodsClomethiazole edosolate was prepared from 3-bromo-5-hydroxypentan-2-one and Methanethi-oamide via cyclization,Chlorination reduction and acidification by ethane-1,2-disulfonic acid.ResultsThe structure of target compound was confirmed by1H-NMR and MS.ConclusionThe synthetic process is optimized and the yield is added up to 29%.

clomethiazole edosolate;sedative-hypnotic;synthesis

TQ252.5

A

2013-09-09)

1673-2995(2013)06-0430-02

昌 盛(1980-)，男(漢族)，講師,博士.