周石洋，陳 玲，黃坤林

（1.重慶牧哥食品有限公司，重慶 401520；2.重慶師范大學 化學學院，重慶 401331；3.西南大學 育才學院，重慶 401524）

0 引言

3，4－二羥基苯甲酸乙酯又名兒茶酸乙酯，常溫常壓下比較穩(wěn)定，無臭或微有酚臭味，味微苦［1－5］。3，4－二羥基苯甲酸乙酯具有抗氧化作用，通常用作食品添加劑中的抗氧化劑［4］。它是一種重要的醫(yī)藥中間體，可用于合成3，4－二羥基苯甲酸甲酯等藥品。國內外有關合成3，4－二羥基苯甲酸乙酯的文獻很少，目前合成3，4－二羥基苯甲酸乙酯的方法是用3，4－二羥基苯甲酸和乙醇反應合成，其產(chǎn)率為84.5%。其中3，4－二羥基苯甲酸本身就是一種重要的中間體，直接用它來合成3，4－二羥基苯甲酸乙酯不經(jīng)濟，應當尋求廉價的合成原料來合成3，4－二羥基苯甲酸乙酯。4－甲基鄰苯二酚是一種比較低廉的合成原料，國內都有生產(chǎn)銷售。本文采用4－甲基鄰苯二酚為原料，通過氧化［6］、酯化［9］兩步來合成3，4－二羥基苯甲酸乙酯。4－甲基鄰苯二酚先與高錳酸鉀在催化劑TBAB（四叔丁基溴化銨）作用下發(fā)生反應，生成3，4－二羥基苯甲酸；再在催化劑TsOH（對甲基苯磺酸）作用下與乙醇反應，最后合成目標3，4－二羥基苯甲酸乙酯。實驗證明，本合成方法提高了產(chǎn)率［7］，在最優(yōu)條件下產(chǎn)率可達90.5%，降低了成本，具有較好的工業(yè)應用前景［8］。目標產(chǎn)物的合成路線如下：

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

SMP40全自動熔點測定儀（英國STUART公司）；IR200傅立葉紅外光譜儀（美國賽默飛世爾公司）；AVANCE－II 500 MHz核磁共振儀（德國Bruker公司）。

4－甲基鄰苯二酚、高錳酸鉀、無水乙醇、苯、TBAB、TsOH、鹽酸、碳酸鈉等試劑均為分析純。

1.2 3，4－二羥基苯甲酸的合成

在250mL圓底燒瓶中放入12.41g（0.10mol）4－甲基鄰苯二酚和100mL蒸餾水，然后加入34.33 g高錳酸鉀（0.22mol）和一定量催化劑TBAB（四叔丁基溴化銨），投入3～4粒沸石，在回流溫度下反應一定時間。當回流不再出現(xiàn)油珠時，停止加熱。將反應混合物趁熱抽濾，用少量熱蒸餾水洗滌濾渣3次，合并濾液并倒入400mL的干凈燒杯中，燒杯放在冷水浴中冷卻，然后用過量的濃鹽酸酸化［9］。將酸化后的溶液減壓蒸餾，收集250～252℃的餾分。得到3，4－二羥基苯甲酸14.75g，產(chǎn)率95.7%（GC），熔點198～200℃（197～200℃［4］。IR（KBr，ν／cm－1）：3 218（羧基中的－OH），2 945（（苯環(huán)中的＝C－H），1 685（羧基中－C＝O），1 613（苯環(huán)中的C＝C），1 295（苯環(huán)中對位的－OH），1 236（苯環(huán)中鄰位的－OH）；1H NMR（CDCl3），δ：9.49（s，2H，－OH），7.35（s，1H，Ph－H），7.34（d，1H，Ph－H），6.82（m，1H，Ph－H）；13C NMR（CD3OD），δ：167.6，150.1，144.9，122.3，121.8，116.5，115.2。

1.3 3，4－二羥基苯甲酸乙酯的合成

在250mL三頸瓶中，加入6.70mL無水乙醇（0.115 mol），搖動下慢慢加入一定量的TsOH（對甲基苯磺酸）作為催化劑，使其混合均勻，并加入3～4粒沸石。加熱進行回流，在回流溫度下反應一定時間，直至分水器中的水量不再增加［10］。再延長10～15 min，加入25 mL 苯，攪拌，趁熱過濾出催化劑（TsOH），將濾液迅速倒入冷水中。固體粗產(chǎn)品從水中析出，過濾，用5% Na2CO3和蒸餾水洗滌濾渣［11］，干燥濾渣，得粗產(chǎn)品17.55g。將干燥好的粗3，4－二羥基苯甲酸乙酯傾入100 mL 的蒸餾瓶中進行蒸餾，收集133～135℃的餾分。得純產(chǎn)品3，4－二羥基苯甲酸乙酯16.49g，產(chǎn)率94.6%（GC；整體產(chǎn)率90.5%），熔點132～135℃（131～136℃［5］。IR（KBr，ν／cm－1）：3 380（（苯環(huán)中的＝C－H），2 954（甲基中的－CH3），2 875（亞甲基中的－CH2－），1 687（羰基中的－C＝O），1 604（苯環(huán)中的C＝C），1 295（苯環(huán)中對位的－OH），1 221（苯環(huán)中鄰位的－OH）；1H NMR（CDCl3），δ：9.81（s，1H，－OH），9.40（s，1H，－OH），7.40（s，1H，Ph－H），7.34（d，1H，Ph－H），6.82（m，1H，Ph－H），4.24（d，2H，－CH2－），1.30（d，3H，－CH3）；13C NMR（CD3OD），δ：165.7，150.2，145.1，121.7，121.1，116.6，115.2，60.0，14.2。

2 結果與討論

2.1 3，4－二羥基苯甲酸合成

2.1.1 催化劑TBAB 用量對3，4－二羥基苯甲酸合成的影響

催化劑TBAB（四叔丁基溴化銨）的用量［12］關系到3，4－二羥基苯甲酸合成反應的產(chǎn)率，實驗中以反應物的摩爾比的1%～10%催化劑用量來考察其對合成反應的影響，其它反應條件不變。催化劑TBAB用量對3，4－二羥基苯甲酸合成的影響見圖1。

圖1 催化劑TBAB用量對3，4－二羥基苯甲酸合成的影響Fig.1 Effect of the amount of the catalyst TBAB on the yield of 3，4－dihydroxybenzoic acid

由圖1 可見，當催化劑TBAB 用量為反應物的5%時，其3，4－二羥基苯甲酸合成的產(chǎn)率最高。催化劑用量不足，降低了反應速率，反應物不能完全發(fā)生反應，3，4－二羥基苯甲酸合成的產(chǎn)率低；當催化劑過量，催化劑跟產(chǎn)物結合在一起，不易分離開來，使合成產(chǎn)率緩慢下降。因此在合成3，4－二羥基苯甲酸時要控制好催化劑TBAB 的用量，控制在反應物的5%最宜。

2.1.2 高錳酸鉀用量對3，4－二羥基苯甲酸合成的影響

高錳酸鉀在催化劑作用下氧化4－甲基鄰苯二酚中的甲基，生成3，4－二羥基苯甲酸。在實驗中選取了高錳酸鉀和4－甲基鄰苯二酚的摩爾比分別為2.0∶1.0、2.1∶1.0、2.2∶1.0、2.3∶1.0、2.4∶1.0進行實驗，其它反應條件不變。其高錳酸鉀用量對3，4－二羥基苯甲酸合成的影響見表1。

表1 高錳酸鉀用量對3，4－二羥基苯甲酸合成的影響Table 1 Effect of the potassium permanganate on the yield of 3，4－dihydroxybenzoic acid

由表1可見，隨著高錳酸鉀用量的增加其合成產(chǎn)率增大，當高錳酸鉀和4－甲基鄰苯二酚摩爾比為2.2∶1.0以后，其合成產(chǎn)率幾乎不增長。為了盡可能降低合成成本，提高經(jīng)濟效益，控制其摩爾比為2.2∶1.0即可。

2.1.3 反應時間對3，4－二羥基苯甲酸合成的影響

反應時間分別為1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5h，其它反應條件不變，其反應時間對3，4－二羥基苯甲酸合成的影響見圖2。

由圖2可見，隨著反應時間的增加，3，4－二羥基苯甲酸產(chǎn)率不斷提高，當反應進行到3h后，反應產(chǎn)率幾乎不增長。反應進行到3h時，其反應物已經(jīng)反應得比較充分了，延長反應時間對其產(chǎn)率影響較小。故在合成3，4－二羥基苯甲酸時控制合成時間在3h左右。

2.1.4 反應溫度對3，4－二羥基苯甲酸合成的影響

分別選擇了80、90、100、110、120、130、140、150、160℃反應溫度，其它反應條件不變。得出反應溫度對3，4－二羥基苯甲酸合成的影響見圖3。

圖2 反應時間對3，4－二羥基苯甲酸合成的影響Fig.2 Effect of the reaction time on the yield of 3，4－dihydroxybenzoic acid

由圖3可見，隨著反應溫度的升高，3，4－二羥基苯甲酸產(chǎn)率不斷提高，當反應溫度達到120℃時產(chǎn)率達到最高值，之后反應溫度升高，其產(chǎn)率降低。因為隨溫度的升高，催化劑活性不斷提高，溫度過高催化劑效果降低，高溫還能發(fā)生脫羧等一系列副反應，因而產(chǎn)率降低。在合成3，4－二羥基苯甲酸時控制反應溫度在120℃。

圖3 反應溫度對對3，4－二羥基苯甲酸合成的影響Fig.3 Effect of the reaction temperatures on the yield of 3，4－dihydroxybenzoic acid

2.2 3，4－二羥基苯甲酸乙酯的合成

2.2.1 催化劑TsOH 用量對3，4－二羥基苯甲酸乙酯合成的影響

考察催化劑TsOH（對甲基苯磺酸）用量對3，4－二羥基苯甲酸合成反應的產(chǎn)率的影響時［13］，選擇了催化劑TsOH 用量為反應物摩爾比的1%～10%進行探討，其它反應條件不變。催化劑TsOH用量對3，4－二羥基苯甲酸乙酯合成的影響見圖4。

由圖4可見，當催化劑TsOH 用量為反應物摩爾比的6%時，其3，4－二羥基苯甲酸乙酯合成的產(chǎn)率最高。催化劑用量不足，降低了反應速率，反應物不能完全發(fā)生反應，3，4－二羥基苯甲酸乙酯合成的產(chǎn)率低；當催化劑過量，會發(fā)生生成酸酐等一系列副反應，也能導致其合成產(chǎn)率低。因此在合成3，4－二羥基苯甲酸乙酯時要控制好催化劑TsOH 的用量，控制在反應物摩爾比的6%最宜。

圖4 催化劑TsOH 用量對3，4－二羥基苯甲酸乙酯合成的影響Fig.4 Effect of the amount of the catalyst TsOH on the yield of 3，4－dihydroxybenzoate

2.2.2 乙醇用量對3，4－二羥基苯甲酸乙酯合成的影響

選取乙醇與3，4－二羥基苯甲酸的摩爾比分別為1.0∶1.0、1.1∶1.0、1.2∶1.0、1.3∶1.0、1.4∶1.0、1.5∶1.0 進行實驗，其它反應條件不變。其乙醇用量對3，4－二羥基苯甲酸乙酯合成的影響見表2。

表2 乙醇用量對3，4－二羥基苯甲酸乙酯合成的影響Table 2 Effect of the ethanol on the yield of 3，4－dihydroxybenzoate

由表2可見，隨著乙醇用量的增加其合成產(chǎn)率也相應增加［14］，當乙醇與3，4－二羥基苯甲酸的摩爾比為1.2∶1.0時，其產(chǎn)物產(chǎn)率最高，之后隨乙醇用量增加，其產(chǎn)物產(chǎn)率降低。因為過量的乙醇能發(fā)生一系列副反應，如產(chǎn)生乙醚等，故降低了3，4－二羥基苯甲酸乙酯的產(chǎn)率，并且浪費了乙醇。因此在合成3，4－二羥基苯甲酸乙酯時，控制其摩爾比為1.2∶1.0即可。

2.2.3 反應時間對3，4－二羥基苯甲酸乙酯合成的影響

探討反應時間對3，4－二羥基苯甲酸乙酯的影響時，選取了1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5h反應時間進行研究，其它反應條件不變，其反應時間對3，4－二羥基苯甲酸乙酯合成的影響見圖5。

由圖5可見，隨著反應時間的增加，3，4－二羥基苯甲酸乙酯產(chǎn)率不斷提高，當反應進行到3h后，達到最高值，之后隨著時間延長，產(chǎn)物產(chǎn)率下降。因為隨著時間的延長，反應物發(fā)生了分解等一系列副反應，因此降低了產(chǎn)物產(chǎn)率。故在合成3，4－二羥基苯甲酸乙酯時控制合成時間在3h左右。

圖5 反應時間對3，4－二羥基苯甲酸乙酯合成的影響Fig.5 Effect of the reaction time on the yield of 3，4－dihydroxybenzoate

2.2.4 反應溫度對3，4－二羥基苯甲酸乙酯合成的影響

分別選擇了50、60、70、80、90、100、110、120、130、140℃反應溫度進行探討，其它反應條件不變。得出反應溫度對3，4－二羥基苯甲酸乙酯合成的影響見圖6。

圖6 反應溫度對對3，4－二羥基苯甲酸乙酯合成的影響Fig.6 Effect of the reaction temperatures on the yield of 3，4－dihydroxybenzoate

由圖6可見，隨著反應溫度的升高，3，4－二羥基苯甲酸乙酯產(chǎn)率不斷提高，當反應溫度達到90℃時產(chǎn)率達到最高值，之后反應溫度升高，其產(chǎn)率降低。因為隨溫度的升高，催化劑活性不斷提高，溫度過高催化劑效果降低，高溫還能發(fā)生一系列副反應，如乙醚、乙烯等生成，因而產(chǎn)率降低。在合成3，4－二羥基苯甲酸乙酯控制反應溫度在90℃。

2.3 3，4－二羥基苯甲酸和3，4－二羥基苯甲酸乙酯的紅外譜圖分析

采用IR200傅立葉紅外光譜儀，通過KBr壓片法對中間產(chǎn)物和目標產(chǎn)物進行紅外光譜表征，掃描范圍4 000～500cm－1。其中間產(chǎn)物3，4－二羥基苯甲酸的紅外光譜圖見圖7；目標產(chǎn)物3，4－二羥基苯甲酸乙酯的紅外光譜圖見圖8。由圖7 可見，中間產(chǎn)物在3 218cm－1處的吸收峰是羥基－OH 的伸縮振動的特征吸收峰；2 945cm－1處的吸收峰是苯環(huán)中的氫＝C－H 的面外彎曲振動，表明中間產(chǎn)物中有苯環(huán)結構的存在；1 685cm－1處吸收峰是羰基－C＝O 的伸縮振動的特征吸收峰；1 613cm－1處的吸收峰是苯環(huán)C＝C 的伸縮振動的特征吸收峰；1 295cm－1處苯環(huán)對位羥基－OH 伸縮振動的特征吸收峰；1 236cm－1處苯環(huán)鄰位羥基－OH 的伸縮振動的特征吸收峰。中間產(chǎn)物的紅外光譜表征結果與3，4－二羥基苯甲酸結構一致。由圖8可見，目標產(chǎn)物在3 380cm－1處吸收峰是苯環(huán)中的氫＝C－H，同樣也表明目標產(chǎn)物中有苯環(huán)結構的存在；在2 954cm－1處吸收峰是甲基－CH3的面外彎曲振動；2 875cm－1處吸收峰是亞甲基－CH2－的收縮振動特征吸收峰；1 687cm－1處吸收峰是羰基－C＝O 的伸縮振動的特性吸收峰；1 604cm－1處吸收峰是苯環(huán)C＝C的伸縮振動的特性吸收峰；1 295cm－1處苯環(huán)對位羥基－OH 伸縮振動的特征吸收峰；1 221cm－1處苯環(huán)鄰位羥基－OH 伸縮振動的特征吸收峰，表明目標產(chǎn)物中有羧酸的存在。目標產(chǎn)物的紅外光譜表征結果與3，4－二羥基苯甲酸乙酯結構一致。

圖7 3，4－二羥基苯甲酸紅外光譜圖Fig.7 IR spectra of 3，4－dihydroxybenzoic acid

圖8 3，4－二羥基苯甲酸乙酯紅外光譜圖Fig.8 IR spectra of 3，4－dihydroxybenzoate

3 結論

以4－甲基鄰苯二酚為原料，經(jīng)過高錳酸鉀氧化、乙醇酯化兩步反應合成產(chǎn)物3，4－二羥基苯甲酸乙酯。氧化的最佳條件為：催化劑TBAB 用量為反應物摩爾比的5%、高錳酸鉀與4－甲基鄰苯二酚摩爾比為2.2∶1.0、反應時間為3h、反應溫度為120℃；酯化的最佳條件為：催化劑TsOH 用量為反應物摩爾比的6%、乙醇與3，4－二羥基苯甲酸摩爾比為1.2∶1.0、反應時間3h、反應溫度90℃。在最佳條件下，3，4－二羥基苯甲酸乙酯的產(chǎn)率可達90.5%。

［1］徐克勛.精細有機化工原料及中間體手冊［K］.北京：化學工業(yè)出版社，1998：133－135.

［2］程鑄生，朱乘炎.精細化學品化學［M］.上海：華東化工學院出版社，1990：126－129.

［3］Aldrich Chemical Company.Aldrich［M］.Milwaukee：Sigma－Aldrich Co，2007－2008：367－369.

［4］陳業(yè)榮.有機合成工藝及優(yōu)化［M］.北京：化學工業(yè)出版社，2005：181－195.

［5］章思規(guī)，章 偉.精細化學品及中間體手冊［K］.北京：化學工業(yè)出版社，2004：960－961.

［6］周石洋，陳 玲.2，4，6－三溴－4′－硝基二苯醚合成的研究［J］.化工中間體，2012，9（3）：28－30.

［7］Pizzio L，Vazquez P.Tungstophosphoric and molybdophosphoric acids supported on zirconia as esterification catalysts［J］.CatalLett，2001，77（4）：233－239.

［8］Anastas P T，Bartlett L B，Kirchhoff M M，et a1.The role of catalysis in the design，development，and implementation of Green Chemistry［J］.Catalysis Today，2000，55：11－22.

［9］周石洋，陳 玲.2，4，6－三溴－3－羥基苯甲酸的合成［J］.西南民族大學：自然科學版，2012，38（5）：797－802.

［10］張 睿，劉秀杰，胡 濤，等.3－氨基苯甲酸的合成［J］.天津理工大學學報：自然科學版，2010，26（3）：38－39.

［11］嚴 兵，章亞峰，梁子軍，等.對羥基苯甲酸在有機合成中的應用［J］.精細化工中間體，2010，37（12）：42－44.

［12］閆慧麗，張立新，張慧芳，等.3－溴－4－羥基－5－甲氧基苯甲酸甲酯的合成［J］.科學技術與工程，2011，28（5）：1 109－1 109.

［13］周石洋，陳 玲，袁月華.4－氨基苯甲酸的合成工藝研究［J］.天津師范大學學報：自然科學版，2013，33（1）：93－96.

［14］田志高，安 昌，譚珍友，等.3－硝基－2－氨基苯甲酸的合成［J］.合成化學，2009，17（1）：106－108.