詹俊杰，李 竹，李江華，牟基偉，周旭峰，張美佳，楊琳紅，夏 軍，魏曉麗

(1.佳木斯大學(xué)附屬第一醫(yī)院，黑龍江佳木斯154003;2.山東省菏澤市中醫(yī)院，山東菏澤274000)

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS)可發(fā)病于任何年齡，但以中年肥胖男性為發(fā)病率最高。國(guó)外學(xué)者的的流行病學(xué)調(diào)查顯示，OSAHS的發(fā)病率在一般人群中為2%～4%[1]。關(guān)于OSAHS的發(fā)病機(jī)制至今仍不十分明確，深入而全面的開(kāi)展OSAHS的病因?qū)W和病理學(xué)等方面的研究，將為臨床的病因診斷和治療OSAHS提供新的理論依據(jù)，具有重要的現(xiàn)實(shí)意義和社會(huì)價(jià)值。

近年來(lái)不斷有研究發(fā)現(xiàn)，血管活性腸肽(VIP)是一種具有很強(qiáng)的擴(kuò)張血管的作用的神經(jīng)肽類(lèi)生物活性物質(zhì)，在人體各種組織器官都有著廣泛的分布，而且有文獻(xiàn)報(bào)道其與正常睡眠結(jié)構(gòu)的調(diào)節(jié)有著密切的關(guān)系，但與OSAHS的發(fā)病的相關(guān)報(bào)道少見(jiàn)。β－EP作為垂體分泌的具有阿片樣生物活性的神經(jīng)肽類(lèi)物質(zhì)，以神經(jīng)激素的形式參與了眾多復(fù)雜的生理功能的調(diào)節(jié)，它的異常分泌與許多疾病的發(fā)生發(fā)展有著密切的聯(lián)系。它廣泛存在于腦、垂體、胃腸道、血漿和胎盤(pán)中，表現(xiàn)出明顯的阿片樣活性，參與多種疾病或者應(yīng)激反應(yīng)的病理生理過(guò)程，如心血管活動(dòng)、呼吸運(yùn)動(dòng)、體溫調(diào)節(jié)、內(nèi)分泌功能的調(diào)節(jié)等。本實(shí)驗(yàn)從VIP和β－EP在各學(xué)科研究的基礎(chǔ)之上從低通氣和睡眠結(jié)構(gòu)的調(diào)節(jié)等角度來(lái)研究VIP和β－EP在OSAHS病情發(fā)生發(fā)展中的作用，通過(guò)酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測(cè)VIP和β－EP在OSAHS患者血漿中的表達(dá)情況，并進(jìn)一步探討二者在OSAHS發(fā)病中的作用及其可能存在的相關(guān)性，為OSAHS的臨床預(yù)防、病因診斷和治療方面開(kāi)辟一條新的思路和理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 OSAHS組:為2011－01～2011－12在佳木斯大學(xué)附屬第一醫(yī)院就診治療的OSAHS患者45例，其中輕中度患者29例(其中男22例，女7例);重度患者16例(其中男13例，女3例)，年齡23～55歲，平均38.7歲。入院前經(jīng)臨床檢查和多導(dǎo)睡眠監(jiān)護(hù)儀(PSG)檢查，嚴(yán)格按照2002年中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)杭州會(huì)議的OSAHS診斷標(biāo)準(zhǔn)。以呼吸暫停低通氣指數(shù)(AHI)為標(biāo)準(zhǔn)對(duì)患者進(jìn)行分度:AHI 5～20次/h為輕度組，AHI 21～40次/h為中度組，AHI＞40/h為重度組，本實(shí)驗(yàn)劃定AHI≤40次/h為輕中度組;AHI＞40/h為重度組。

1.1.2 對(duì)照組:15例經(jīng)PSG監(jiān)測(cè)排除OSAHS診斷的健康成人在知情同意的合法程序下自愿接受晨起空腹采靜脈血，其中男10例，女5例，年齡21～52歲，平均39.4歲。1.1.3 多導(dǎo)睡眠圖(PSG)檢查

所有研究對(duì)象均進(jìn)行整夜的多導(dǎo)睡眠圖(PSG)監(jiān)測(cè)，獲得相關(guān)臨床指標(biāo)。于監(jiān)測(cè)前48h內(nèi)不喝酒、咖啡、濃茶、不服用鎮(zhèn)靜藥等，監(jiān)測(cè)當(dāng)天不睡午覺(jué)，2周內(nèi)未患上呼吸道疾病。

監(jiān)測(cè)項(xiàng)目:心電圖、腦電圖、口鼻氣流、胸腹運(yùn)動(dòng)、睡眠體位、鼾聲、血氧飽和度等。檢查指標(biāo):AHI、ODT/TST、TST、鼾聲指數(shù)、平均呼吸暫停時(shí)間、睡眠時(shí)平均血氧飽和度、睡眠時(shí)最高血氧飽和度、睡眠時(shí)最低血氧飽和度等。

1.2 方法

1.2.1 血漿標(biāo)本的準(zhǔn)備:所有研究對(duì)象均空腹，在次晨睡眠監(jiān)測(cè)結(jié)束后即抽取外周靜脈血4mL注入含EDTA的試管中保存，立即離心(4℃，2000×g)15min，取上層血漿分2份，1份備測(cè)VIP，另1份備測(cè)β－EP，均置－70℃冰箱保存待成批測(cè)量。標(biāo)本符合:(1)無(wú)溶血;(2)清澈透明;(3)解凍1次;(4)保存時(shí)間不超過(guò)半年。

1.2.2 ELISA具體操作步驟:(1)實(shí)驗(yàn)準(zhǔn)備:實(shí)驗(yàn)開(kāi)始前，將血漿樣本及試劑盒中的試劑在室溫下完全溶解復(fù)溫后在漩渦振蕩器上震蕩充分混勻。注意不要使液體產(chǎn)生大量的泡沫，以免產(chǎn)生加樣上的誤差。標(biāo)準(zhǔn)品和洗滌液照說(shuō)明書(shū)稀釋。打開(kāi)酶標(biāo)儀，預(yù)熱，設(shè)置檢測(cè)程序。(2)加樣:分別設(shè)空白對(duì)照孔(復(fù)孔)、標(biāo)準(zhǔn)品孔(復(fù)孔)、樣品孔。加入稀釋好后的標(biāo)準(zhǔn)品50μL于標(biāo)準(zhǔn)品孔內(nèi);在樣品反應(yīng)孔中加入待測(cè)血漿樣品50μL(用樣本稀釋液1:1稀釋)，立即加入50μL的生物素標(biāo)記的抗體，蓋上封板膜，漩渦振蕩器振蕩混勻，37℃水溫箱溫育1h。(3)洗滌:甩去反應(yīng)酶標(biāo)板孔內(nèi)液體，反應(yīng)酶標(biāo)板放入已設(shè)定參數(shù)的洗板機(jī)洗滌，洗滌4次，吸水紙拍干。(4)每孔加入60μL的親和鏈酶素－HRP，旋渦振蕩器混勻，37℃水溫箱溫育30min。(5)洗滌:甩去反應(yīng)酶標(biāo)板孔內(nèi)液體，反應(yīng)酶標(biāo)板放入已設(shè)定參數(shù)的洗板機(jī)洗滌，洗滌4次，吸水紙拍干。(6)每孔迅速的按順尋加入底物A和底物B各50μL，使用旋渦振蕩器混勻，37℃水溫箱溫育10min。注意在加入底物A和底物B過(guò)程中避免光照。(7)取出反應(yīng)酶標(biāo)板，迅速加入50μL的終止液。注意避免光照。(8)在全自動(dòng)酶標(biāo)儀450nm波長(zhǎng)處測(cè)定各孔的吸光度OD值。電腦打印實(shí)驗(yàn)結(jié)果。(9)以標(biāo)準(zhǔn)品吸光度OD值為縱坐標(biāo)(Y)，以相應(yīng)的VIP或β－EP標(biāo)準(zhǔn)品的濃度為橫坐標(biāo)(X)，繪制相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)曲線，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算出各血漿中VIP和β－EP的濃度。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS18.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。組間比較采用單因素方差分析;相關(guān)性分析采用 Pearson線性相關(guān)分析;P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 VIP在OSAHS血漿中的表達(dá)

OSAHS組患者血漿中VIP為高表達(dá)，三組的VIP表達(dá)差異具有顯著性(P＜0.01)。OSAHS輕中度組的VIP濃度顯著高于對(duì)照組(P＜0.01);重度OSAHS組的VIP表達(dá)明顯高于對(duì)照組和輕中度OSAHS組(P＜0.01)。提示血漿中的VIP參與了OSAHS的疾病發(fā)生發(fā)展過(guò)程，并且在其中扮演了重要作用見(jiàn)表1。

表1 VIP在OSAHS血漿中的表達(dá)(±s)

表1 VIP在OSAHS血漿中的表達(dá)(±s)

分組 n VIP(pg/mL)F P對(duì)照組15147.60±13.52 522.99 ＜0.01 OSAHS輕中度組 29235.83±16.14*OSAHS重度組 16323.75±14.72*#

2.2 β－EP在OSAHS血漿中的表達(dá)

OSAHS組患者血漿中β－EP為高表達(dá)，三組的β－EP表達(dá)差異具有顯著性(P＜0.01)。OSAHS輕中度組的β－EP顯著高于對(duì)照組(P＜0.01);重度OSAHS組的β－EP表達(dá)明顯高于輕中度OSAHS組(P＜0.01)。提示血漿中β－EP參與了OSAHS的疾病發(fā)生發(fā)展過(guò)程，并且在其中扮演了重要作用，見(jiàn)表2。

表2 β－EP在OSAHS血漿中的表達(dá)(±s)

表2 β－EP在OSAHS血漿中的表達(dá)(±s)

分組 n β－EP(pg/mL)F P對(duì)照組15 82.47±16.47 453.98 ＜0.01 OSAHS輕中度組 29 165.17±16.58*OSAHS重度組 16 253.44±13.51*#

2.3 在OSAHS患者血漿中VIP和β－EP表達(dá)的相關(guān)性

在OSAHS重度組中，VIP的表達(dá)與β－EP的表達(dá)呈正相關(guān)(r=0.914)，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。表明兩者在OSAHS的發(fā)病過(guò)程中具有協(xié)同作用。聯(lián)合檢測(cè)二者可能對(duì)OSAHS的病因診斷及治療效果的判斷具有重要的理論和臨床價(jià)值。

3 討論

OSAHS主要的病理生理改變是呼吸暫停、低通氣和睡眠結(jié)構(gòu)紊亂導(dǎo)致的低氧血癥、高碳酸血癥和微覺(jué)醒，引起臨床上出現(xiàn)一系列的癥狀和體征。OSAHS的致病因素較多，但確切的病因及發(fā)病機(jī)制尚不清楚，有研究顯示有生物活性因子參與了其中的發(fā)生和發(fā)展[2，3]。

3.1 VIP 與 OSAHS

VIP與睡眠:正常睡眠可分為兩個(gè)時(shí)相:快波睡眠(REM)和慢波睡眠(NREM)。調(diào)節(jié)睡眠的中樞在于腦干部到前腦基底部的區(qū)域，那里存在著作為神經(jīng)細(xì)胞活動(dòng)基礎(chǔ)的神經(jīng)結(jié)構(gòu)和作為睡眠物質(zhì)基礎(chǔ)的液性機(jī)構(gòu)等兩種調(diào)節(jié)機(jī)構(gòu)，正常睡眠結(jié)構(gòu)的調(diào)節(jié)是在這兩者的共同左右下完成的。Drucker－colin等[4]提出VIP可能是一種參與睡眠結(jié)構(gòu)調(diào)節(jié)的生物活性因子。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，往貓、兔等哺乳動(dòng)物腦室內(nèi)注射一定量的VIP，可以導(dǎo)致其睡眠過(guò)程中REM睡眠時(shí)相的增加[4，5]，而給予VIP受體抑制劑可導(dǎo)致REM睡眠時(shí)相的減少[6]。進(jìn)一步研究表明VIP能增加REM和NREM睡眠時(shí)間，減少NREM－REM循環(huán)次數(shù)，有增加REM/NREM比例的傾向。而OSAHS患者夜間由于反復(fù)覺(jué)醒可以導(dǎo)致REM睡眠期和NREM深睡眠期明顯減少，睡眠結(jié)構(gòu)紊亂，睡眠有效率下降，病情嚴(yán)重患者甚至?xí)邪滋焓人默F(xiàn)象。以上結(jié)論都提示VIP可能參與了OSAHS患者睡眠結(jié)構(gòu)的調(diào)節(jié)。

VIP與缺氧:VIP是一種具有強(qiáng)烈的舒張血管作用的生物活性因子，動(dòng)物試驗(yàn)中表明，缺氧缺血性腦損傷大鼠血漿及海馬旁回勻漿中VIP含量增高，壞死神經(jīng)元明顯增加。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中的家兔缺氧后可導(dǎo)致腦組織及肺內(nèi)的VIP水平增高，引起局部血流增加，耗氧量增加。胎兒窒息時(shí)羊水和臍血中的VIP也明顯高于非窒息組。缺氧缺血性腦病患兒血漿的VIP水平明顯升高，可能與缺氧后腦血流的改變及再灌注損傷有關(guān)。以上研究提示缺氧可能是VIP釋放的重要誘導(dǎo)因素，而缺氧導(dǎo)致的低氧血癥又是OSAHS最主要的病理基礎(chǔ)。加之OSAHS存在自主神經(jīng)功能紊亂，這與有關(guān)學(xué)者提出的咽部組織中某些神經(jīng)肽類(lèi)物質(zhì)尤其是VIP等參與的神經(jīng)源性炎癥是由于血漿中VIP增多引起OSAHS患者咽部血管擴(kuò)張，血管的通透性增強(qiáng)，組織腫脹加重導(dǎo)致咽腔狹窄，引起咽部反射機(jī)制缺陷和局部組織損傷而誘導(dǎo)OSAHS的發(fā)生發(fā)展的觀點(diǎn)是具有一致性的。故可推測(cè)OSAHS患者存在高VIP血癥。

本研究VIP的ELISA結(jié)果顯示:OSAHS組患者血漿中VIP為高表達(dá)，并且重度OSAHS組的表達(dá)明顯高于對(duì)照組和輕中度OSAHS組，統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果支持重度OSAHS組與對(duì)照組，輕中度OSAHS組與對(duì)照組，輕中度OSAHS組與重度OSAHS組三者之間均有顯著性差異(P＜0.01)。提示血漿中VIP參與了OSAHS的疾病發(fā)生發(fā)展過(guò)程，并且在其中扮演了重要作用。

在OSAHS患者的睡眠結(jié)構(gòu)紊亂研究方面，鑒于REM期睡眠有極強(qiáng)的生理性節(jié)律[7]，所以有學(xué)者認(rèn)為VIP可能是通過(guò)調(diào)節(jié)睡眠中樞的正常生理節(jié)律來(lái)調(diào)節(jié)OSAHS患者的REM期睡眠的。也有學(xué)者的研究結(jié)果證實(shí)了OSAHS患者的晨起血漿中VIP濃度與睡眠效率成正相關(guān)，即血中VIP濃度越高，REM期睡眠時(shí)間越長(zhǎng)，淺睡及醒覺(jué)時(shí)間越減少，睡眠質(zhì)量與效率就越高，提示VIP參與了OSAHS患者睡眠結(jié)構(gòu)的調(diào)節(jié)[8]。OSAHS患者由于上氣道解剖結(jié)構(gòu)異常，軟組織失去了正常的生理功能，導(dǎo)致患者睡眠時(shí)產(chǎn)生低通氣從而引起低氧血癥或者高碳酸血癥，造成了機(jī)體內(nèi)環(huán)境的紊亂，而VIP作為一種具有舒張血管作用的神經(jīng)肽類(lèi)物質(zhì)，對(duì)咽部軟組織由于缺氧而產(chǎn)生收縮以加強(qiáng)血流的小動(dòng)脈或者小靜脈具有顯著作用，使其血管擴(kuò)張和通透性增強(qiáng)，從而緩解局部的缺氧狀態(tài)。但同時(shí)由于VIP的擴(kuò)血管作用，在OSAHS患者的自主神經(jīng)系統(tǒng)紊亂的大環(huán)境下，其含量的增高引起血管過(guò)度擴(kuò)張，導(dǎo)致血管的超負(fù)荷灌注增加，造成局部組織的再灌注損傷和咽部組織的繼發(fā)性腫脹，形成了缺氧→VIP增高→血管擴(kuò)張，通透性增強(qiáng)→咽部組織腫脹→OSAHS發(fā)生→缺氧的惡性循環(huán)。這與前面提到的神經(jīng)源性學(xué)說(shuō)具有一致性，都為OSAHS患者存在高VIP血癥鑒定了理論基礎(chǔ)。

3.2 β－EP與OSAHS

β－內(nèi)啡肽是一種具有與阿片類(lèi)生物活性物質(zhì)生物學(xué)作用的神經(jīng)肽，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)起著神經(jīng)介質(zhì)和神經(jīng)內(nèi)分泌的作用。由于其有較強(qiáng)的麻醉作用，能產(chǎn)生明顯的心肺功能紊亂，包括心動(dòng)過(guò)緩、低血壓、呼吸抑制和呼吸暫停。有研究認(rèn)為缺氧可直接作用于呼吸中樞的調(diào)節(jié)吸氣的神經(jīng)細(xì)胞，或間接作用于橋腦區(qū)等非呼吸神經(jīng)中樞，引起β－EP的釋放。實(shí)驗(yàn)研究表明，在低氣壓缺氧狀態(tài)下能導(dǎo)致血漿β－EP水平增加，在重度低氧下，β－EP可能參與了成人低氧通氣壓抑的機(jī)制，并對(duì)外周低氧敏感性有抑制作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中新生鼠缺氧缺血性腦損傷結(jié)果顯示大腦皮層β－EP含量的升高與皮層水腫程度呈正相關(guān)。而缺氧缺血性腦病患兒血漿β－EP濃度明顯高于對(duì)照組，提示β－EP參與了窒息后腦損傷的病理生理過(guò)程。國(guó)外有學(xué)者報(bào)道，嬰兒呼吸暫停綜合征及肥胖通氣過(guò)低綜合征小兒腦脊液中β－EP明顯增高，認(rèn)為β－EP的升高是呼吸暫停的應(yīng)激反應(yīng)。許多研究證明，肥胖與β－EP有著密切的關(guān)系，肥胖人血清β－EP水平明顯增高，并與體重相關(guān)。肥胖小兒血中的β－EP含量是正常對(duì)照組的2倍，并且其分泌的節(jié)律性消失，始終維持在恒定的高水平狀態(tài)[9]。其機(jī)制可能是低氧血癥和高碳酸血癥導(dǎo)致大腦中的呼吸中樞—延髓的呼吸神經(jīng)元活性增強(qiáng)，而后間接作用與β－EP神經(jīng)元高密度區(qū)，引起β－EP的產(chǎn)生和釋放增加所致[10]。

本研究中β－EP的ELISA結(jié)果顯示:OSAHS組患者血漿中β－EP為高表達(dá)，并且重度OSAHS組的表達(dá)明顯高于對(duì)照組和輕中度OSAHS組，統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果支持重度OSAHS組與對(duì)照組，輕中度OSAHS組與對(duì)照組，輕中度OSAHS組與重度OSAHS組三者之間均有顯著性差異(P＜0.01)。提示血漿中β－EP參與了OSAHS的疾病發(fā)生發(fā)展過(guò)程，隨著AHI指數(shù)的增加，其血漿中的濃度也呈現(xiàn)增高趨勢(shì)?？赡苁荗SAHS患者低通氣導(dǎo)致的低氧或高碳酸環(huán)境能夠激活下丘腦→垂體→腎上腺軸，導(dǎo)致垂體前葉促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞的合成和分泌功能增加，其合成和分泌的產(chǎn)物之一—前阿片素原的含量也相應(yīng)增加，后者作為β－EP等肽類(lèi)物質(zhì)的前體，使血漿中的β－EP水平相應(yīng)升高[11];反過(guò)來(lái)，血漿中的β－EP的含量增多可反饋性抑制大腦呼吸中樞—延髓的敏感性和主動(dòng)脈竇、主動(dòng)脈體化學(xué)感覺(jué)器對(duì)低氧和高碳酸血癥的敏感性[12]，形成缺氧→β－EP升高→呼吸抑制→缺氧的惡性循環(huán)，繼而可使患者表現(xiàn)為混合性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征的病理變化。已有研究證實(shí)，肥胖患者血漿中的β－EP水平為高表達(dá)[13];而肥胖是OSAHS患者的重要的發(fā)病因素之一，本實(shí)驗(yàn)中對(duì)是否β－EP水平增高首先導(dǎo)致肥胖從而再導(dǎo)致OSAHS，未給予統(tǒng)計(jì)學(xué)證實(shí)，其機(jī)制還有待于進(jìn)一步研究。

3.3 VIP和β－EP在OSAHS患者血漿中的表達(dá)的相關(guān)性

在OSAHS重度組中，VIP與β－EP的表達(dá)呈正相關(guān)，表明兩者在OSAHS的發(fā)病過(guò)程中具有協(xié)同作用。聯(lián)合檢測(cè)二者可能對(duì)OSAHS的病因診斷及治療效果的判斷具有重要的理論和臨床價(jià)值。

綜上所述，OSAHS的病因和發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，至今仍未得到完全證實(shí)。前人在分子生物學(xué)水平所做的眾多研究都表明，生物活性因子在OSAHS的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中都發(fā)揮了極其重要的作用。VIP和β－EP作為其中的兩種神經(jīng)肽類(lèi)物質(zhì)，即可以作為神經(jīng)介質(zhì)或激素單獨(dú)發(fā)揮作用，也有可能共存于同一神經(jīng)元中通過(guò)神經(jīng)內(nèi)分泌等各種途徑發(fā)揮作用[14]?？紤]在缺氧環(huán)境中兩者間可能存在協(xié)同作用，其相互的作用關(guān)系還有待于進(jìn)一步深入的研究，其結(jié)果必將有助于進(jìn)一步闡明OSAHS的病因及發(fā)病機(jī)制，為臨床治療特別是重度患者的治療(如采用神經(jīng)肽受體拮抗劑治療)提供新的思路和科學(xué)依據(jù)，具有重要的理論和實(shí)際價(jià)值。

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