劉玉芝 徐樂平 袁 嬌 孫 劍△ 宋梓祥 陳 琪 刁振堂 仲愛芳 戴菊紅

近年來,奧氮平作為非典型抗精神病藥物在臨床使用廣 泛,其療效確切。與此同時(shí),奧氮平治療引起體質(zhì)量增加及與體質(zhì)量增加有關(guān)的代謝綜合征等不良反應(yīng)也備受關(guān)注,這些不良反應(yīng)顯著增加了疾病負(fù)擔(dān)、降低了患者的治療依從性[1-2]。但奧氮平引起體質(zhì)量增加的發(fā)生機(jī)制尚不明了。Park[3]關(guān)于肥胖癥患者胃動(dòng)力和胃感覺功能的研究結(jié)果顯示,胃動(dòng)力活躍、亢進(jìn)或胃排空加速可能與肥胖的形成機(jī)制相關(guān)。那么,奧氮平治療是否也可通過影響精神分裂癥患者胃動(dòng)力改變進(jìn)而導(dǎo)致體質(zhì)量增加呢?為此,我們擬對奧氮平治療過程中胃動(dòng)力學(xué)指標(biāo)進(jìn)行對照性研究。

1 對象與方法

1.1 對象 為 2011年 1月 1日-2012年 8月 31日在江蘇省常州市解放軍第 102醫(yī)院連續(xù)住院的精神分裂癥患者。入組標(biāo)準(zhǔn):①符合中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)第 3版精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn);②入院前未接受過任何抗精神病藥物治療;③年齡 18～ 60歲;④入院時(shí)體質(zhì)量指數(shù)(18～ 24)kg/m2在正常范圍。排除標(biāo)準(zhǔn):①肥胖家族史及內(nèi)分泌疾病史;②糖尿病、高脂血癥;③酒精及藥物依賴史;④近 1月使用促胃動(dòng)力藥物;⑤哺乳期、妊娠期婦女;⑥進(jìn)食障礙。共入組 40例,其中男 16例,女 24例。采用隨機(jī)排列表法分為奧氮平治療組和阿立哌唑治療組。

奧氮平組:共 20例 ,其中男 8例,女 12例;年齡 16～ 53(32± 9)歲;病程 1～ 36(8± 9)月;體 質(zhì)量 43～ 70(54± 7)kg;體質(zhì)量指數(shù) 17.2～ 23.4(20.5± 1.8)kg/m2。 阿立哌唑組:共20例 ,其中男 8例 ,女 12例;年齡 16～ 46(26± 10)歲;病程 1～ 36(11± 12)月;體質(zhì)量 42～ 64(52± 6)kg;體質(zhì)量指數(shù)16.4～ 22.8(19.4± 2.1)kg/m2。

兩組患者年齡(P=0.054)、病程(P=0.353)、體質(zhì)量(P=0.259)、體質(zhì)量指數(shù) (P=0.095)的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。全部受試者均對本研究知情同意并簽署知情同意書;本研究獲得解放軍第 102醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 方法 本研究為隨機(jī)對照研究

1.2.1 藥物治療 奧氮平組給予奧氮平治療,起始劑量為5mg/d,常規(guī)加量,平均治療劑量(15±5)mg/d;阿立哌唑組患者給予阿立哌唑治療,起始劑量為 10mg/d,常規(guī)加量,平均治療劑量(18±2)mg/d。研究期間,采用本院統(tǒng)一普食標(biāo)準(zhǔn),除必要時(shí)給予苯二氮卓類藥物改善睡眠、鹽酸苯海索對抗錐體外系反應(yīng),禁用其他抗精神病藥物、可能影響體質(zhì)量及胃動(dòng)力的藥物。

1.2.2 體質(zhì)量測定 分別于治療前、治療第 6周末,于晨 6:00測定空腹體質(zhì)量。體質(zhì)量指數(shù)(BM I)=體質(zhì)量(kg)/身高(m2)。

1.2.3 瘦素檢測 分別于治療前、治療第 6周末,于晨 6:00抽空腹靜脈血 3ml,用 80-2型臺(tái)式低速離心機(jī)(上海手術(shù)器械廠生產(chǎn) )以離心半徑 1.0cm,3500r/min離心 10min,分離血漿。分離后的血漿標(biāo)本置于-20℃低溫冰箱保存。采用放射免疫法測定瘦素,試劑盒由上海科信生物科技有限公司提供。

1.2.4 胃竇收縮幅度、胃竇收縮頻率及胃排空時(shí)間的測定分別于治療前、治療第 6周末,于晨 8:00采用超聲技術(shù)測定胃動(dòng)力學(xué)指標(biāo),測定前禁食、禁飲 12h,該檢測由解放軍第 102醫(yī)院 B超室專業(yè)技師完成。方法:應(yīng)用(TOSHIBA-Xario)實(shí)時(shí)超聲診斷儀,探頭頻率為 3.5M Hz。超聲檢查時(shí)受試者取半坐位,身體與檢查床呈 450,以劍突下縱切面掃查橢圓形胃竇,主動(dòng)脈和腸系膜上動(dòng)脈為定位標(biāo)志,用二維法測量胃竇面積,然后飲純凈水 500ml(水溫 40℃,2min飲完)。首次于飲水后即刻測量胃竇面積,以后每隔 5 min復(fù)測,直至胃竇面積基本恢復(fù)至飲水前。計(jì)算方法:①胃竇收縮幅度(△S)=飲水后胃竇舒張至最大時(shí)截面積(S1)-胃竇收縮至最小時(shí)截面積(S2),重復(fù)連續(xù)測定 6次,取 6次△S之平均值;②胃竇收縮頻率 F(次 /min),飲水后連續(xù)記錄 4min內(nèi)胃竇收縮次數(shù),取平均值;③胃排空時(shí)間 t(min),飲水后即刻至胃竇面積恢復(fù)為飲水前狀態(tài)的時(shí)間。胃竇收縮幅度、胃竇收縮頻率、胃排空時(shí)間及體質(zhì)量、瘦素的變化值定義為治療前后的差值。

1.3 統(tǒng)計(jì)處理 所有數(shù)據(jù)均采用 SPSS 17.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,測量數(shù)據(jù)采用 (±s)表示;均值比較采用獨(dú)立樣本 t檢驗(yàn)和配對樣本 t檢驗(yàn);變量間采用 Spearman相關(guān)分析。以P＜0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后胃動(dòng)力學(xué)指標(biāo)、體質(zhì)量及瘦素的比較 見表1。

表1 兩組治療前后胃動(dòng)力學(xué)指標(biāo)、體質(zhì)量及瘦素比較(±s)

表1 兩組治療前后胃動(dòng)力學(xué)指標(biāo)、體質(zhì)量及瘦素比較(±s)

注:*P＜0.05,** P＜0.01

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由表 1可見,奧氮平組治療前后胃竇收縮幅度(P=0.000)、胃竇收縮頻率(P=0.000)、胃竇排空時(shí)間 (P=0.000)、體質(zhì)量 (P=0.000)、瘦素 (P=0.01)比 較 ,差 異有 統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;阿立哌唑組治療前后胃竇收縮幅度(P=0.257)、胃竇收縮頻率(P=0.104)、胃排空時(shí)間 (P=0.056)、體質(zhì)量(P=0.085)、瘦素(P=0.079)比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2 奧氮平組與阿立哌唑組胃動(dòng)力學(xué)指標(biāo)變化值與體質(zhì)量變化值及瘦素變化值的相關(guān)分析 Spearman相關(guān)分析顯示,奧氮平組胃竇收縮幅度變化值、胃竇收縮頻率變化值與體質(zhì)量變化值 [(r=0.079,P=0.741),(r=-0.112,P=0.637)]、瘦素變化值[(r=0.167,P= 0.482),(r=0.032,P=0.893)]無相關(guān)性,胃排空時(shí)間變化值與體質(zhì)量變化值(r=-0.501,P=0.034)、瘦素變化值 (r=-0.507,P=0.022)呈負(fù)相關(guān),體質(zhì)量變化值與瘦素變化值(r=-0.601,P=0.01)呈負(fù)相關(guān);阿立哌唑組胃竇收縮幅度變化值、胃竇收縮頻率變化值、胃排空時(shí)間變化值與體質(zhì)量變化值[分別為(r=-0.379,P=0.147),(r=-0.407,P=0.117),(r=-0.48,P=0.051)]、瘦素變 化值[分別為 (r=-0.043,P= 0.875),(r=0.169,P= 0.533),(r=-0.033,P=0.902)]及體質(zhì)量變化值與瘦素變化值(r=-0.335,P=0.204)均無相關(guān)性。

3 討 論

奧氮平引起體質(zhì)量增加的具體作用機(jī)制尚不十分明確,可能是一個(gè)多因素綜合作用的結(jié)果。既往眾多研究從神經(jīng)遞質(zhì) (5- HT、DA)[4]及神經(jīng)內(nèi)分泌 (瘦素、脂聯(lián)素 )[5]方面對奧氮平引起體質(zhì)量增加的機(jī)制進(jìn)行了探討,但從胃動(dòng)力學(xué)角度的研究甚少。目前胃動(dòng)力的檢測方法有多種[6],B超胃竇單切面積法在胃動(dòng)力測定中簡單、易行[7],本研究采用 B超測定胃動(dòng)力學(xué)指標(biāo),從胃動(dòng)力學(xué)角度對奧氮平引起體質(zhì)量增加的可能機(jī)制進(jìn)行探討。

本研究結(jié)果顯示,奧氮平組治療前后胃竇收縮幅度、胃竇收縮頻率、胃排空時(shí)間及體質(zhì)量比較有顯著性差異,即奧氮平治療后患者胃竇收縮幅度增大、胃竇收縮頻率加快、胃排空時(shí)間縮短及體質(zhì)量增加;治療前后胃排空時(shí)間變化值與體質(zhì)量變化值呈負(fù)相關(guān)(r=-0.501,P=0.034),即胃排空時(shí)間縮短越明顯,體質(zhì)量增加越顯著。周呂[8]關(guān)于神經(jīng)胃腸病學(xué)與動(dòng)力的研究指出,胃排空的加快使得食物在胃內(nèi)停留時(shí)間變短,由胃內(nèi)食物引起的食欲飽足感減弱或持續(xù)時(shí)間縮短,從而引發(fā)饑餓,最終導(dǎo)致進(jìn)食的量和次數(shù)增加。由此可推測奧氮平治療引起的胃排空加快也可導(dǎo)致食物攝入增多,進(jìn)而導(dǎo)致體質(zhì)量增加,這與 Gothelf[9]研究指出的奧氮平所致的體質(zhì)量增加與食物攝入增多相關(guān)的結(jié)果一致。本研究還發(fā)現(xiàn)阿立哌唑組患者的胃動(dòng)力學(xué)指標(biāo)及體質(zhì)量在治療前后均無明顯變化。相比對體質(zhì)量影響較小的阿立哌唑[10],奧氮平治療所致的胃排空加快可能是引起體質(zhì)量增加的原因之一。

本研究同時(shí)觀察了奧氮平治療對瘦素的影響。瘦素作為一種分泌性蛋白質(zhì),由脂肪細(xì)胞分泌入血循環(huán),與下丘腦瘦素受體結(jié)合,通過調(diào)節(jié)食欲和能量消耗來控制體質(zhì)量。本研究結(jié)果提示奧氮平治療后瘦素水平增高,這與陶炯、賈裕堂等的研究結(jié)果一致[5],并且治療前后瘦素變化值與體質(zhì)量變化值呈正相關(guān)(r=0.601,P=0.02),由此可推測奧氮平治療后出現(xiàn)的瘦素水平增高可能是機(jī)體對體質(zhì)量增加適應(yīng)性調(diào)節(jié)的結(jié)果[11]。王禮建[12]關(guān)于瘦素對大鼠胃運(yùn)動(dòng)作用的調(diào)節(jié)研究結(jié)果提示,瘦素變化會(huì)導(dǎo)致與飽感有關(guān)的胃排空延遲。本研究結(jié)果也發(fā)現(xiàn),奧氮平治療前后胃排空時(shí)間變化值與瘦素變化值呈負(fù)相關(guān)(r=-0.507,P=0.022),即胃排空時(shí)間縮短越顯著,瘦素水平增高越明顯。并由此推測,瘦素增高引起的胃排空延遲可抵抗奧氮平治療引起的胃排空加快,從而有利于減輕患者的饑餓感,進(jìn)而減少攝食。此結(jié)論也支持了奧氮平治療后出現(xiàn)的瘦素水平增高是機(jī)體對體質(zhì)量增加適應(yīng)性調(diào)節(jié)的結(jié)果這一觀點(diǎn)。

綜上所述,奧氮平治療后精神分裂癥患者胃排空加快,并與其體質(zhì)量增加、瘦素增高相關(guān),對奧氮平治療引起體質(zhì)量增加的胃動(dòng)力學(xué)機(jī)制的認(rèn)識(shí)有著重要意義。當(dāng)然,本研究也存在一定的局限性,第一,研究樣本數(shù)量偏少且觀察時(shí)間短可能對結(jié)果有一定的影響;第二,除瘦素外,未進(jìn)一步觀察與胃動(dòng)力相關(guān)的其他激素對胃排空的影響及與體質(zhì)量增加的聯(lián)系。

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