李立定 周華麗 王 鵬

海南省第二人民醫(yī)院眼科，海南五指山 572200

單純皰疹病毒性角膜炎（herpes simplex keratitis，HSK）是角膜病中最常見的一種，其致病原因是單純皰疹病毒（herpes simplex virus，HSV）侵犯角膜所致[1]。HSV 長(zhǎng)期潛伏在宿主的神經(jīng)節(jié)內(nèi)，特別是三叉神經(jīng)節(jié)，當(dāng)患者抵抗力下降時(shí)，潛伏的病毒導(dǎo)致HSK反復(fù)發(fā)作，角膜渾濁，視力下降，最終導(dǎo)致失明[2]。本研究利用重組人干擾素（IFN）——更昔洛韋凝膠治療HSK，取得了比較滿意的效果，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇海南省第二人民醫(yī)院2008年8月～2010年9月確診淺層（樹枝狀或地圖狀潰瘍）HSK患者68例85眼，其中男41例52眼，女27例33眼，年齡16～67歲，中位年齡38歲。將患者分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組，實(shí)驗(yàn)組33例39眼，其中男 19例 24眼，女12例15眼，年齡17～67歲，中位年齡37歲；對(duì)照組35例46眼，其中男22例28眼，女15例18眼，年齡16～67歲，中位年齡38歲。兩組患者性別、年齡比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。所有患者均無藥物過敏史，本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)通過，患者均簽署知情同意書。

1.2 治療方法

實(shí)驗(yàn)組所有患者接受0.15%更昔洛韋眼用凝膠治療，4～6 次/d，IFN α1b 滴眼液（10 g/mL），4～6 次/d；對(duì)照組僅采用0.1%更昔洛韋滴眼液治療，4～6次/d；兩組患者均至少接受10 d治療，均在潰瘍愈合后繼續(xù)治療3 d后停止治療。

1.3 觀察指標(biāo)與療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 潰瘍長(zhǎng)度測(cè)量 通過熒光素鈉對(duì)角膜進(jìn)行染色，測(cè)量染色區(qū)域的最大長(zhǎng)度來測(cè)量角膜潰瘍的大小，測(cè)量的時(shí)間點(diǎn)分別為開始治療前，治療后5、10、15 d。

1.3.2 療效的評(píng)價(jià) 按照對(duì)患者的主觀癥狀和對(duì)潰瘍的客觀測(cè)量綜合評(píng)價(jià)，分為治愈、好轉(zhuǎn)和無效。治愈：角膜刺激癥狀基本消失，角膜潰瘍完全愈合，熒光素鈉染色陰性；好轉(zhuǎn)：角膜刺激癥狀明顯減輕，潰瘍基本愈合，熒光素鈉著色少于5點(diǎn)；無效：角膜刺激癥狀沒有明顯改善或者加重，角膜熒光素染色陽性，潰瘍未愈合或增大[3]。

1.3.3 治療前后視力改變情況 在治療前后對(duì)實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組分別利用國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)對(duì)數(shù)視力表檢查視力變化，統(tǒng)計(jì)視力變化。視力提高：治療后視力較治療前提高≥2行；視力無變化：治療后視力較治療前視力無變化或變化±1行；視力下降：治療后視力較治療前下降≥2行[4]。

1.3.4 平均治療時(shí)間 計(jì)算實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組自治療開始至療程結(jié)束所需時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

用SPSS 15.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，采用秩和檢驗(yàn)比較兩組療效和治療后視力變化情況，用重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)的方差分析兩組治療前后不同時(shí)間點(diǎn)的潰瘍情況，用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)比較兩組治療時(shí)間，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組不同時(shí)間點(diǎn)潰瘍長(zhǎng)度比較

利用熒光素鈉對(duì)患者角膜進(jìn)行染色，測(cè)定染色區(qū)域的最大長(zhǎng)度，并且分別在治療前，治療開始第5、10、15天分別測(cè)定實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組的潰瘍長(zhǎng)度，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在治療5、10、15 d后，實(shí)驗(yàn)組的潰瘍長(zhǎng)度明顯小于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=21.889，P=0.001）。

表1 兩組不同時(shí)間點(diǎn)潰瘍長(zhǎng)度比較（mm，±s）

表1 兩組不同時(shí)間點(diǎn)潰瘍長(zhǎng)度比較（mm，±s）

實(shí)驗(yàn)組對(duì)照組39 46 3.08±0.23 3.05±0.18 0.75±0.08 0.89±0.06 0.12±0.01 0.19±0.02 0.04±0.01 0.08±0.01組別 眼 治療前 第5天 第10天 第15天

2.2 兩組療效評(píng)價(jià)

通過對(duì)實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組的臨床療效進(jìn)行評(píng)價(jià)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)組治愈36眼，好轉(zhuǎn)3眼；對(duì)照組治愈34眼，好轉(zhuǎn)6眼，無效6眼。兩組的視力變化差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=2.313，P=0.021），以實(shí)驗(yàn)組的療效較好。見表2。

2.3 兩組治療后視力變化比較

通過對(duì)治療前后的實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組實(shí)力變化情況統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)組視力提高35眼，視力無變化3眼，視力下降1眼；對(duì)照組視力提高33眼，視力無變化7眼，視力下降6眼。兩組的視力變化差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=2.113，P=0.035），以實(shí)驗(yàn)組的視力提高較明顯。見表3。

表2 兩組療效評(píng)價(jià)[n（%）]

表3 兩組治療后視力變化比較[n（%）]

2.4 兩組治療時(shí)間比較

通過對(duì)實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組的治療時(shí)間進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組平均治療時(shí)間為（12.67±1.26）d，對(duì)照組平均治療時(shí)間為（14.57±1.76）d，治療組明顯小于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=5.619，P=0.001）。

3 討論

目前研究已經(jīng)證實(shí)HSK的主要治病因素是Ⅰ型HSV感染角膜上皮后，整合入角膜上皮細(xì)胞的DNA，在細(xì)胞內(nèi)增殖，導(dǎo)致了上皮細(xì)胞變形壞死，從而形成樹枝狀或者地圖狀、深淺不等的潰瘍，HSK是最嚴(yán)重的角膜病變，在所有的角膜病中致盲率居于首位[5]。目前臨床治療HSK的主要手段是采用抗病毒藥物進(jìn)行治療。

目前臨床用于治療HSK的抗病毒藥物主要有阿昔洛韋、更昔洛韋等。更昔洛韋的抗病毒機(jī)制和阿昔洛韋類似，主要是被HSV特異性的胸腺嘧啶核苷激酶（thymidinekinase，TK）磷酸化，磷酸化的產(chǎn)物競(jìng)爭(zhēng)性抑制HSV的DNA聚合酶，抑制HSV的DNA的合成[6]。由于更昔洛韋的分子空間構(gòu)象導(dǎo)致了對(duì)于阿昔洛韋來說，更昔洛韋是TK更好的底物，國(guó)外的研究表明，被HSV感染的細(xì)胞中，磷酸化更昔洛韋的濃度是磷酸化阿昔洛韋的10倍以上[7]。這也表明更昔洛韋和阿昔洛韋相比，具有更強(qiáng)的抗病毒作用。國(guó)內(nèi)的研究也已經(jīng)表明單用更昔洛韋治療HSK的療效要好于單用阿昔洛韋。

本次研究聯(lián)合使用IFN α1b滴眼液和更昔洛韋凝膠進(jìn)行HSK的治療，并且與單用更昔洛韋滴眼液的療效進(jìn)行了對(duì)比分析。本研究結(jié)果表明，聯(lián)合使用IFN α1b滴眼液和更昔洛韋凝膠較單用更昔洛韋滴眼液相比，在規(guī)定的5、10、15 d時(shí)間點(diǎn)，角膜潰瘍的最大長(zhǎng)度有著明顯的減少。此外，本研究通過對(duì)患者的臨床療效進(jìn)行評(píng)價(jià)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)組的治愈、好轉(zhuǎn)比例明顯高于對(duì)照組，視力改善優(yōu)于對(duì)照組，治療時(shí)間明顯低于對(duì)照組。通過上述的研究結(jié)果，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合使用IFN α1b滴眼液和更昔洛韋凝膠能夠更好地促進(jìn)潰瘍的愈合，提高治療的效果。療效的提高主要取決于以下幾個(gè)方面：IFN的抗病毒作用機(jī)制是不直接滅活病毒，而是通過誘導(dǎo)細(xì)胞合成抗病毒蛋白 （anti-virus protein，AVP）發(fā)揮效應(yīng)。干擾素首先作用于細(xì)胞的干擾素受體，經(jīng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等一系列過程，激活細(xì)胞基因表達(dá)多種抗病毒蛋白，實(shí)現(xiàn)對(duì)病毒的抑制作用[8]，2′-5′A合成酶降解病毒mRNA、蛋白激酶抑制病毒多肽鏈的合成，使病毒復(fù)制終止[9]。因此，干擾素抗病毒作用具有如下特點(diǎn)：間接性：通過誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生抗病毒蛋白等效應(yīng)分子抑制病毒；廣譜性：抗病毒蛋白作用無特異性，對(duì)多數(shù)病毒均有一定抑制作用；種屬特異性：一般在同種細(xì)胞中活性高，對(duì)異種細(xì)胞無活性；發(fā)揮作用迅速：干擾素既能中斷受染細(xì)胞的病毒感染又能限制病毒擴(kuò)散。由于HSV能夠潛伏于人體的三叉神經(jīng)節(jié)內(nèi)，當(dāng)機(jī)體免疫力下降時(shí)，就會(huì)導(dǎo)致HSK的反復(fù)發(fā)作[10]。因此，IFN的使用能夠提高機(jī)體免疫力，增加抗病毒的能力，從而提高治療效果。此外，更昔洛韋凝膠藥物劑型使其在角膜停留的時(shí)間更長(zhǎng)，局部組織的濃度更高，進(jìn)一步提高了治療的效果。本研究表明，IFN α1b滴眼液聯(lián)合更昔洛韋凝膠治療HSK能夠顯著促進(jìn)角膜潰瘍愈合，提高HSK的臨床療效，減少治療時(shí)間。

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