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        參苓白術(shù)加味湯對(duì)非小細(xì)胞肺癌化療患者血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、基質(zhì)金屬蛋白酶-9表達(dá)的影響

        2013-09-13 12:19:38胡傳杏子
        關(guān)鍵詞:參苓白術(shù)肺癌

        胡傳杏子

        湖北省荊州市中心醫(yī)院 華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬荊州醫(yī)院腫瘤科,湖北荊州 434020

        肺癌是全球發(fā)病率和病死率最高的惡性腫瘤之一,其中非小細(xì)胞肺癌約占80%[1]。肺癌不易早期發(fā)現(xiàn),確診時(shí)多屬晚期,并且疾病進(jìn)展快,鉑類藥物為基礎(chǔ)的化療方案是目前治療肺癌的一線用藥,能有效延緩疾病進(jìn)展,延長(zhǎng)患者生存時(shí)間。但仍有較大部分患者對(duì)化療的應(yīng)答不佳,疾病仍處于進(jìn)展?fàn)顟B(tài),且化療毒副作用對(duì)患者生活質(zhì)量產(chǎn)生明顯影響。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)和基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)參與腫瘤發(fā)生、發(fā)展成過(guò)程,與腫瘤治療預(yù)后密切相關(guān)[2]。中醫(yī)藥被證明對(duì)于多種惡性腫瘤有輔助治療作用,有助改善預(yù)后和提高患者生存質(zhì)量。本研究通過(guò)參苓白術(shù)加味湯聯(lián)合化療治療非小細(xì)胞肺癌患者的對(duì)照研究,評(píng)價(jià)其近期療效和安全性,并探討其對(duì)患者血清VEGF、MMP-9表達(dá)的影響及其抗癌作用機(jī)制。

        1 資料與方法

        1.1 一般資料

        選擇2009年2月~2012年6月在湖北省荊州市中心醫(yī)院住院治療的非小細(xì)胞肺癌患者60例,納入標(biāo)準(zhǔn):經(jīng)影像學(xué)、病理學(xué)檢驗(yàn)證實(shí)為非小細(xì)胞肺癌,Karnofsky評(píng)分≥60分[3],入選前30 d未行放化療及其他抗腫瘤治療;中醫(yī)辨證以氣陰兩虛為主;預(yù)計(jì)生存期>3個(gè)月。將患者隨機(jī)分為聯(lián)合組和對(duì)照組,各30例。 聯(lián)合組年齡 34~75 歲,平均(54.93±10.84)歲;男20例,女10例;病理分型:鱗癌19例,腺癌10例,鱗腺癌1例;TNM分期:Ⅰ期2例,Ⅱ期8例,Ⅲ期12例,Ⅳ期 8 例;Karnofsky評(píng)分 62~88 分,平均(73.92±6.43)分。 對(duì)照組年齡 33~75 歲,平均(55.53±10.78)歲;男21例,女9例;病理分型:鱗癌17例,腺癌11例,鱗腺癌2例;TNM分期:Ⅰ期1例,Ⅱ期8例,Ⅲ期13例,Ⅳ期8例;Karnofsky評(píng)分61~90分,平均(74.78±7.56)分。 兩組年齡、性別、病理學(xué)分型、TNM分期、Karnofsky評(píng)分比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P>0.05),具有可比性。

        1.2 方法

        對(duì)照組采用常規(guī)以鉑類藥物為主的化療方案,包括 GP(吉西他濱+順鉑)、DP(多系紫杉醇+順鉑)、TP(紫杉醇+順鉑)和NP(長(zhǎng)春瑞濱+順鉑),3周為1個(gè)療程,至少連續(xù)進(jìn)行2個(gè)療程。聯(lián)合組采用上述化療方式,同時(shí)給予參苓白術(shù)加味湯口服。組方:黨參20 g、茯苓 20 g、白術(shù) 15 g、山藥 15 g、紫草 20 g、莪術(shù) 15 g、白扁豆 15 g、白芍 15 g、蓮子 15 g、薏苡仁 20 g、黃芪20 g、百合15 g、甘草10 g,水煎,每日 1劑,分早晚 2次溫服,3周為1個(gè)療程,連續(xù)服用2個(gè)療程。兩組在化療過(guò)程中密切觀察不良反應(yīng),給予對(duì)癥處理。

        1.3 實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)

        治療前和2個(gè)療程治療結(jié)束后采集兩組患者清晨空腹外周血4 mL,2500 r/min,離心15 min,檢測(cè)取上層血清,置于-20℃儲(chǔ)存?zhèn)錂z,采用酶聯(lián)免疫吸附血清VEGF、MMP-9水平,鼠抗人VEGF單克隆抗體、鼠抗人MMP-9單克隆抗體及試劑盒均購(gòu)自美國(guó)R&D Systems公司,嚴(yán)格按試劑盒說(shuō)明進(jìn)行操作。

        1.4 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

        1.4.1 生活質(zhì)量評(píng)價(jià) 治療前和2個(gè)療程治療結(jié)束后進(jìn)行Karnofsky評(píng)分評(píng)價(jià)患者生活質(zhì)量,顯效:治療后得分提高>20分;有效:治療后得分提高10~20分;穩(wěn)定:治療后得分提高<10分;無(wú)效:治療后得分下降。

        1.4.2 療效評(píng)價(jià) 2個(gè)療程結(jié)束后復(fù)查胸部CT或MRI,依據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)近期療效[4],包括完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、病灶穩(wěn)定(SD)、病灶進(jìn)展(PD),以CR+PR為有效,CR+PR+SD為臨床獲益。

        1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

        數(shù)據(jù)采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析,計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,兩組樣本比較采用t檢驗(yàn)、方差分析,計(jì)數(shù)資料以率表示,采用χ2檢驗(yàn),以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

        2 結(jié)果

        2.1 兩組近期療效比較

        兩組有效率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.103,P>0.05),聯(lián)合組臨床獲益率與對(duì)照組比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.924,P < 0.05)。 見表 1。

        表1 兩組近期療效比較(例)

        2.2 血清VEGF、MMP-9水平與療效的關(guān)系

        全部 CR+PR、SD、PD患者治療前血清 VEGF、MMP-9水平比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),治療后差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),隨療效降低呈升高趨勢(shì)。見表2。

        表2 臨床獲益和PD患者血清VEGF、MMP-9水平比較(pg/mL,±s)

        表2 臨床獲益和PD患者血清VEGF、MMP-9水平比較(pg/mL,±s)

        注:VEGF:血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子;MMP-9:基質(zhì)金屬蛋白酶-9

        CR+PR SD PD F值P值31 18 11 295.55±68.35 294.46±69.27 299.37±66.39 0.985>0.05 199.67±35.98*268.26±44.85 322.26±55.64 5.168<0.05 576.34±81.67 579.62±81.67 582.46±83.45 1.068>0.05 226.47±39.64 428.46±42.68 627.52±86.37 5.698<0.05項(xiàng)目 例數(shù) VEGF治療前 治療后MMP-9治療前 治療后

        2.3 兩組血清VEGF、MMP-9水平比較

        兩組治療前血清VEGF、MMP-9水平比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),治療后聯(lián)合組血清VEGF、MMP-9水平與對(duì)照組比較,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表 3。

        表3 兩組血清 VEGF、MMP-9水平比較(pg/mL,±s)

        表3 兩組血清 VEGF、MMP-9水平比較(pg/mL,±s)

        注:VEGF:血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子;MMP-9:基質(zhì)金屬蛋白酶-9

        聯(lián)合組對(duì)照組t值P值30 30 298.35±66.28 296.84±62.69 0.395>0.05 215.98±50.27 252.49±51.64 4.982<0.05 578.36±82.85 581.69±84.38 0.682>0.05 275.68±41.67 406.34±68.49 6.219<0.05組別 例數(shù) VEGF治療前 治療后MMP-9治療前 治療后

        2.4 兩組治療前后Karnofsky評(píng)分及生活質(zhì)量改善程度比較

        治療后聯(lián)合組Karnofsky評(píng)分與對(duì)照組比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),治療后聯(lián)合組生活質(zhì)量改善效果與對(duì)照組比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.852,P < 0.05)。見表 4。

        2.5 兩組不良反應(yīng)比較

        聯(lián)合組不良反應(yīng)均較對(duì)照組輕,其中白細(xì)胞減少、血小板減少、貧血、胃腸道癥狀與對(duì)照組比較,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.628、4.168、3.986、4.462,均 P< 0.05)。 見表 5。

        3 討論

        腫瘤的生長(zhǎng)、侵襲和轉(zhuǎn)移的基礎(chǔ)是豐富的新生血管形成的血管網(wǎng)供養(yǎng),新生血管形成伴隨腫瘤進(jìn)展的各步驟,已經(jīng)成為腫瘤治療的新靶點(diǎn),通過(guò)抑制新生血管形成阻斷腫瘤供養(yǎng),從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡到達(dá)治療腫瘤的目的[5-7]。肺癌是血供豐富型腫瘤,對(duì)新生血管形成的抑制將改善治療效果。VEGF是最主要的一組新生管形成促進(jìn)因子,具有很強(qiáng)的促血管內(nèi)皮細(xì)胞生成,增加血管通透性的作用,在腫瘤發(fā)展過(guò)程中其重要的促進(jìn)作用[8]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明,VEGF在肺癌小鼠腫瘤及周圍組織中高表達(dá),經(jīng)治療后VEGF下降[9];有臨床研究結(jié)果認(rèn)為,VEGF在肺癌組織和外周血中的表達(dá)與肺癌臨床分期呈正相關(guān),并與預(yù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移關(guān)系密切[10]。MMP-9是今年腫瘤研究中的熱點(diǎn),金屬蛋白酶家族中與腫瘤發(fā)生、生長(zhǎng)、遷移密切相關(guān)的成員之一,呼吸道及肺內(nèi)通過(guò)激活形成膠原蛋白酶降解結(jié)構(gòu)符合物參與呼吸道重建,其降解肺部腫瘤表面的細(xì)胞外基質(zhì)和基底膜促進(jìn)腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移;同時(shí)MMP-9腫瘤新生血管重要的調(diào)節(jié)因子[11]。有研究證實(shí),MMP-9與腫瘤淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有關(guān),并對(duì)腫瘤預(yù)后產(chǎn)生重要影響[12-15]。

        表4 兩組治療前后Karnofsky評(píng)分及生活質(zhì)量改善程度比較

        表5 兩組不良反應(yīng)比較(例)

        本研究采用參苓白術(shù)加味湯與常規(guī)化療方案結(jié)合,對(duì)中醫(yī)辨證以氣陰兩虛的患者進(jìn)行治療,參苓白術(shù)湯以黨參、黃芪、茯苓、薏苡仁、山藥、白扁豆、蓮子健脾益氣,補(bǔ)土生金,百合潤(rùn)肺,紫草、莪術(shù)抗腫瘤,扶正驅(qū)邪,攻補(bǔ)兼施。近期療效與單純化療患者對(duì)比,有效率略高于對(duì)照組,但無(wú)顯著差異,而臨床獲益則顯著優(yōu)于對(duì)照組,表明參苓白術(shù)加味湯輔助治療能有效提高非小細(xì)胞肺癌患者臨床獲益率,改善預(yù)后。本研究對(duì)血清VEGF和MMP-9水平與近期療效的關(guān)系進(jìn)行初步探討,結(jié)果顯示不同療效患者治療后血清VEGF和MMP-9水平存在顯著差異,隨著療效降低而升高,說(shuō)明治療對(duì)VEGF和MMP-9表達(dá)的影響可能與治療的效果有關(guān),與其他研究結(jié)果相似。聯(lián)合組患者治療后血清VEGF和MMP-9水平顯著低于對(duì)照組,提示參苓白術(shù)加味湯可能增強(qiáng)了對(duì)患者體內(nèi)VEGF和MMP-9表達(dá)的抑制作用,聯(lián)合組更好的臨床獲益可能與此作用有關(guān);參苓白術(shù)加味湯可能通過(guò)抑制VEGF和MMP-9表達(dá)起到輔助抗腫瘤的作用,具體機(jī)制仍需進(jìn)一步研究證明。

        腫瘤患者生活質(zhì)量普遍低下,嚴(yán)重影響患者對(duì)化療的耐受,對(duì)患者生理和心理的康復(fù)預(yù)后產(chǎn)生嚴(yán)重影響,化療在治療腫瘤的同時(shí),產(chǎn)生嚴(yán)重的毒副作用,導(dǎo)致患者脫發(fā)、惡心、嘔吐、疲乏等表現(xiàn),而白細(xì)胞減少、血小板減少和血紅蛋白減少使患者抵抗力和體力明顯下降,精神狀態(tài)差,治療后生活質(zhì)量難以得到明顯提高[16]。中醫(yī)藥辨證論治對(duì)患者進(jìn)行調(diào)理,針對(duì)患者食欲減退、惡心、嘔吐導(dǎo)致營(yíng)養(yǎng)狀況和功能下降,參苓白術(shù)加味湯以健脾為主,補(bǔ)益脾胃,調(diào)理氣機(jī),減輕化療不良反應(yīng)癥狀。聯(lián)合組治療后Karnofsky評(píng)分和生活質(zhì)量改善效果均顯著優(yōu)于對(duì)照組,不良反應(yīng)均顯著輕于對(duì)照組,說(shuō)明參苓白術(shù)加味湯聯(lián)合化療能有效改善患者生活質(zhì)量,減輕不良反應(yīng),安全性高。

        總之,非小細(xì)胞肺癌患者化療的同時(shí)辨證施治給予參苓白術(shù)加味湯治療,能有效增強(qiáng)對(duì)腫瘤新生血管形成有關(guān)的VEGF和MMP-9表達(dá)抑制作用,減輕化療毒副作用,改善生活質(zhì)量,具有減毒增效的作用,安全性高,具有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值。

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