靳 淇 陳海燕 孔 儉 (吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院，吉林 長春 30033)

二肽基肽酶-4抑制劑(DPP-4抑制劑)作為針對糖尿病的新靶點(diǎn)藥物，能夠顯著地促進(jìn)胰島素分泌，從而對降低血糖、降低胰高血糖素水平、延緩胰島素抵抗和糖尿病的發(fā)生及發(fā)展起到重要作用〔1～3〕。本文擬研究DPP-4抑制劑西格列汀對2型糖尿病患者降低血糖、延緩糖尿病進(jìn)展等方面的治療效果。

1 對象與方法

1.1 研究對象 2011年8月至2012年2月在吉大一院門診和住院的T2DM患者60例，不限性別，年齡21～70歲，平均(51.7±17.9)歲。根據(jù)1999年WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)(空腹血糖≥7.0 mmol/L，或隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L，空腹指尖血糖7.0～13.0 mmol/L)，均為初期明確診斷未用藥物治療的T2DM患者。隨機(jī)分為西格列汀組、阿卡波糖組，各30例。在控制飲食和運(yùn)動鍛煉基礎(chǔ)上，血糖和糖化血紅蛋白(HbA1c)水平均不達(dá)標(biāo)。全部患者均無嚴(yán)重的心臟疾病及肝腎功能不全;無嚴(yán)重的糖尿病并發(fā)癥。觀察兩組空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 h PG)及HbA1c用藥前后的水平。

1.2 藥物、儀器及使用方法 西格列汀(商品名捷諾維，默沙東公司，生產(chǎn)批號 H20090834)，用法用量:100 mg，1次/d，口服。阿卡波糖(商品名拜糖平，拜耳公司，生產(chǎn)批號:H19990205)，用法用量:50 mg，3次/d與餐同服。血糖檢測儀器:日立7600;HbA1c測定采用高效液相色譜法全自動HbA1c分析儀，由美國Bio-Rad公司生產(chǎn)。測定受試者4、8、12 w的FPG和2 h PG。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS18.0軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后FPG、2 h PG水平比較 治療前，兩組FPG水平無統(tǒng)計學(xué)意義，經(jīng)過治療4、8、12 w后，西格列汀組FPG、2 h PG顯著降低(P＜0.05)。西格列汀組的調(diào)節(jié)血糖作用優(yōu)于阿卡波糖組。見表1。

表1 兩組藥物治療前后FPG、2 h PG水平比較(±s，n=30，mmol/L)

表1 兩組藥物治療前后FPG、2 h PG水平比較(±s，n=30，mmol/L)

與阿卡波糖組比較:1)P＜0.05

組別 FPG 2 h PG 0 w 4 w 8 w 12 w西格列汀組 8.77±0.49 7.71±0.421) 7.41±0.231) 6.73±0.481) 13.47±1.33 10.41±0.811) 9.10±0.551) 8.14±0.181)0 w 4 w 8 w 12 w阿卡波糖組 8.71±0.44 8.33±0.21 8.05±0.26 7.88±0.67 13.72±2.27 11.81±1.28 9.48±0.61 8.44±0.69

2.2 兩組治療前后HbA1c水平比較 治療前，阿卡波糖組和西格列汀組HbA1c(%)無差異(8.57±1.31 vs 8.75±1.0)，治療12 w后，差異顯著(7.48±0.05 vs 7.15±0.42)(P＜0.05)。西格列汀組控制血糖效果明顯于阿卡波糖組。

2.3 安全性分析 使用西格列汀治療后，患者普遍耐受性良好，無明顯上呼吸道感染、頭痛、惡心、腹瀉、鼻咽炎、胰腺炎、乏力等不良反應(yīng)出現(xiàn)，也未見低血糖事件的發(fā)生。患者肝腎功能也未見異常。

3 討論

胰島素抵抗發(fā)生時胰島β細(xì)胞會分泌更多的胰島素，從而出現(xiàn)高胰島素血癥，使發(fā)生血管病變的危險性增加〔4〕。長期的血糖升高或波動對全身各臟器的危害巨大，因此，積極控制血糖達(dá)標(biāo)，保持血糖的平穩(wěn)，另外也應(yīng)避免低血糖的發(fā)生是目前國內(nèi)外的醫(yī)學(xué)專家一直建議和提倡的。

DPP-4抑制劑通過促進(jìn)胰島分泌胰島素，降低血糖，同時也能保護(hù)胰島β細(xì)胞功能，而不會引起體重增加、低血糖等不良反應(yīng)〔5，6〕。其中，胰島血糖素樣肽-1(GLP-1)是機(jī)體在營養(yǎng)攝入時，釋放的一類腸促胰島素，主要由分布于回腸的L細(xì)胞分泌，由胰高血糖素基因表達(dá)。GLP-1在體內(nèi)不穩(wěn)定，易被 DPP-Ⅳ降解，半衰期只有2～5 min。它能夠促進(jìn)胰島素基因的轉(zhuǎn)錄、胰島素的分泌，提高受體對胰島素的敏感性，從而達(dá)到降低血糖水平的目的〔7〕。葡萄糖依賴性促胰島素釋放肽(GIP)是由十二指腸和空腸的K細(xì)胞合成和分泌的一種腸促胰島素。GIP可以促進(jìn)胰高血糖素樣肽的分泌，在腸道中，分泌GIP的K細(xì)胞和分泌GLP-1的L細(xì)胞毗鄰。有證據(jù)〔8〕表明:GIP在高脂飲食導(dǎo)致的肥胖、胰島素抵抗和T2DM中發(fā)揮關(guān)鍵作用。DPP-4是以二聚體形式存在的高特異性絲氨酸蛋白酶，廣泛存在于血漿和組織中，它的作用機(jī)制是體內(nèi)主要促使GLP-1和GIP降解失活，而 GIP和GLP-1能促進(jìn)胰島細(xì)胞分泌胰島素〔9〕。DPP-4抑制劑可選擇性作用于DPP-4，對DPP-4具有較高的選擇性和親和性，通過與DPP-4部位結(jié)合，從而升高體內(nèi)活性腸促胰島素水平，并延長它的作用時間。以葡萄糖依賴方式增加胰島素釋放，降低循環(huán)胰高血糖素水平，從而更好地降低血糖水平。西格列汀刺激胰島素的分泌具有血糖依賴性，故傳統(tǒng)口服降糖藥低血糖不良反應(yīng)的發(fā)生率明顯下降。英國前瞻性糖尿病研究(UKPDS)表明，針對T2DM患者，嚴(yán)格控制血糖，視網(wǎng)膜病變可減少21%、白蛋白尿減少33%?？傮w可以降低微血管病變風(fēng)險的25%，因此，HbA1c應(yīng)作為糖尿病療效判定和調(diào)整治療方案的重要指標(biāo)。在對于控制HbA1c達(dá)標(biāo)上，西格列汀有很好的療效，且說明對于長期的血糖控制達(dá)標(biāo)有良好的效果，減少并發(fā)癥的發(fā)生，提高病人的生命質(zhì)量有極為重要的意義。西格列汀不受進(jìn)餐時間的影響，即在餐后服用也能達(dá)到良好的降血糖效果，并且能維持大約12 h。

1 沙向陽，王納新，鄧 欣.糖尿病治療新藥-長效化胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)及其類似物的研究進(jìn)展〔J〕.海峽藥學(xué)，2011;23(10):1-6.

2 Holst JJ.Therapy of type 2 diabetes mellitus based on the actions of glucagon-like peptide〔J〕.Diabetes Metab Res Rev，2002;18(6):430-11.

3 Neumiller JJ，Wood L，Campbell RK.Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors for the treatment of type 2 diabetes mellitus〔J〕.Pharmacotherapy，2010;30(5):463-84.

4 蔣 輝.羅格列酮治療2型糖尿病的臨床觀察〔J〕.醫(yī)藥論壇雜志，2011;32(3):57-61.

5 Dungan K，Buse JB.Glucagon-like peptide 1-based therapies for type 2 diabetes:a focus on exenatide〔J〕.Clin Diabetes 2005;23(2):56-62.

6 Duttaroy A，Voelker F，Merriam K，et al.The DPP-4 inhibitor vildagliptin increases pancreatic beta cell neogenesis and decreases apoptosis〔J〕.Diabetes，2005;54(1):141，157.

7 王小彥，王玉麗，周偉澄.近幾年治療糖尿病熱點(diǎn)靶點(diǎn)的研究進(jìn)展〔J〕.世界臨樂藥物，2000;30(8):487-97.

8 Flatt P R.Dorothy hodgkin lecture 2008.Gastric inhibitory polypeptide(GIP)revisited:a new therapeutic target for obesity-diabetes〔J〕.Diabet Med，2008;25(7):759-64.

9 郝 群，徐孝人，蔡正艷，等.二肽基肽酶-4抑制劑構(gòu)效關(guān)系研究進(jìn)展〔J〕.綜述評論，2009;(30)8.