吳一峰 黃河浪(南昌大學研究生院醫(yī)學部2009級，江西 南昌 30006)

評價人體衰老程度，估計預期壽命涉及衰老過程中各項指標的變化規(guī)律。現(xiàn)就與衰老相關的某些宏、微量元素變化規(guī)律及其作用機制等做一簡要概括。

1 關于衰老的概念及機制〔1，2〕

由于衰老的本質目前尚未明確，因此，國內外至今難以給予衰老明確的定義，只能就現(xiàn)有認識提出若干概念，從不同學科(層面)概括衰老的內涵:其一，衰老是機體發(fā)育成熟后，隨著時間的推移所出現(xiàn)的、多種因素聯(lián)合作用的退行性變化及其功能衰退的過程;其二，衰老是隨著年齡的增長而出現(xiàn)的一系列生理學和解剖學方面的變化，個體細胞、組織、器官功能呈現(xiàn)減退狀態(tài);其三，衰老是機體對內、外環(huán)境適應能力減退，使機體無法經常保持內環(huán)境穩(wěn)定性和自我修復能力減退的狀態(tài);其四，衰老是分子水平上出現(xiàn)微小變化的綜合表現(xiàn)，是基因突變積累的結果;其五，衰老是機體的各種功能、感受性及能量都出現(xiàn)退行性變化的積累。概括地說，衰老是機體內外環(huán)境狀況隨時間進行性減退，適應性和抵抗力降低，是一個自發(fā)的必然過程。

目前衰老的機制主要有五種學說:①程序衰老學說(genetic program theory):認為衰老同發(fā)育、生長及成熟相似，均由遺傳所規(guī)定的、按時空順序表達出來的生命現(xiàn)象。人出生后各器官的生長發(fā)育、恒牙對乳牙的替換、胸腺的發(fā)育和萎縮、月經的初潮和閉經等等也都是按照一定程序表達出來的。②錯誤成災學說(error catastrophe theory):細胞在合成結構蛋白過程中會隨機發(fā)生錯誤，如果錯誤發(fā)生在酶蛋白的活性中心，則會使酶活性或特異性降低;如果出錯在DNA或RNA聚合酶，則會產生有差錯的DNA或RNA，由此又將帶來新一輪的合成錯誤。如此不斷重復，將導致錯誤指數增加，造成錯誤成災，使細胞乃至個體衰老、死亡;③自由基學說(free radical theory):指衰老過程源于自由基對細胞及組織的損害。在生物代謝或氧化過程中，自由基不斷產生，并對自身組織發(fā)揮毒性作用;④細胞凋亡學說(apoptosis theory):細胞凋亡與胚胎發(fā)育、維持細胞數量恒定、控制細胞增殖、分化及癌變均有密切關系。細胞凋亡受包括B細胞淋巴瘤/白血病-2基因(BCL-2)和p53基因在內的多種共同調控，所以也稱程序性死亡;⑤端粒學說(telomere theory):人的體細胞的端粒最初的長度大約17 000 bp，每傳代一次，端粒就縮短50～200 bp。當端粒縮短到2 000～4 000 bp時，正常人雙倍體細胞就不再進行分裂，細胞受阻于G1期，開始衰老和死亡。

2 與衰老相關的宏、微量元素

2.1 元素在衰老、抗衰老方面的機制 衰老是一種生理過程，往往受到各種病理因素的影響，如前所述，與氧自由基過多、端粒不斷縮短及細胞在合成結構蛋白過程中隨機發(fā)生的錯誤累積等有關，即涉及酶、蛋白、自身免疫系統(tǒng)、外界環(huán)境等多個不同層面。在這多個層面中，宏、微量元素可能是一個不可缺失的環(huán)節(jié):它是酶和蛋白的重要組成部分，在信號傳導通路中扮演重要的角色，而外界環(huán)境中的元素卻會對人體健康產生影響。雖然目前還未見十分權威的文獻來闡述宏、微量元素在衰老、抗衰老過程中的詳細而完備的機制，但已有的研究報告表明它們的確起到了巨大的作用，較為明確的有銅(Cu)、鋅(Zn)、錳(Mn)、硒(Se)、鈣(Ca)、鐵(Fe)等元素。

Cu是構成人體多種酶的成分，其主要生理功能與維持正常造血機能、參與Fe代謝和紅細胞生成、促進結締組織形成、維護中樞神經系統(tǒng)的健康、促進正常黑色素形成及維護毛發(fā)正常結構等有關。此外，它對膽固醇代謝，葡萄糖代謝，心臟功能，免疫功能，激素分泌等也有影響，缺Cu可出現(xiàn)關節(jié)炎、色素消失、神經改變、糖耐量下降、血清膽固醇增加〔3～5〕。過量的Cu可抑制細胞膜表面P糖蛋白活性，對細胞增殖造成影響〔6〕，并可干擾淋巴細胞DNA復制〔7〕，同時，Cu、Zn有拮抗和協(xié)同作用，Zn、Fe、Cu、Se共同參與氧化應激反應〔8〕，Cu+、Zn+可保護對抗細胞凋亡磷脂酰肌醇-3-激酶/Akt等信號傳導通路，還可以穩(wěn)定蛋白質，使其不易被氧化，銅鋅超氧化物歧化酶(CuZn-SOD)能夠有效清除超氧化物陰離子自由基(·O－2)〔9～12〕，但Zn含量過高時又可置換某些酶中的Cu或影響Cu吸收〔13〕。

Zn:其有調節(jié)細胞分化和基因表達的作用，能對T細胞的成熟、活化造成影響，并可能在小鼠胸腺、肝臟、周圍神經的老化中起到作用〔9〕;Zn不僅是DNA聚合酶和RNA聚合酶的組成成分，而且還可提高這兩種酶的活性，增強DNA的復制能力和修復功能，保護細胞膜的穩(wěn)定性及隔室封閉狀態(tài)，免遭自由基的攻擊和損害，從而延緩細胞衰老;但高Zn反有抑制免疫功能的毒性〔13〕;缺Zn可影響睪酮和腎上腺皮質類固醇的分泌，影響成骨細胞對骨骼生長的作用〔14，15〕;另外，癌癥病人血清Zn明顯低于正常對照組，補Zn可以增加癌細胞的凋亡〔16〕。在對不同年齡人群的研究中看到，老年人血清Zn較低，并認為與抗氧化能力和免疫功能降低，易患感冒，易患癌癥，味覺減退等現(xiàn)象的發(fā)生有關，人視網膜Zn含量與年齡呈反比〔17〕。

Mn錳超氧化物歧化酶(Mn-SOD)的組成成分，該酶主要存在于人體肝細胞、線粒體以及原核細胞之中，能歧化生理產生和非正常產生的·O－2為H2O2和O2，然后再通過過氧化氫酶(CAT)將H2O2分解成H2O和O2;老年動物體內Mn-SOD的含量減少，并認為是動物衰老的重要原因之一〔18〕。此外，在角質細胞的自然凋亡中Mn-SOD也起到作用〔19〕。

Se在細胞中的存在形式有硒代半胱氨酸、硒代蛋氨酸等，也是谷胱甘肽過氧化酶(GSH-Px)的組分〔20〕，該酶是人體一個重要的抗衰老酶，發(fā)揮著捕獲自由電子、分解活性氧、滅活自由基反應、防止過氧化作用損傷細胞和機體的生理功能。當體內Se含量減少時，早期表現(xiàn)為T4升高和T3降低，繼而T4也下降〔21〕。Se對心血管和心肌具有保護作用，如通過清除自由基以減少其對心肌的損害、減輕心肌細胞內鈣超載、增加ATP的生成，促進心血管系統(tǒng)的能量代謝，改善冠狀動脈血流等，并認為血清Se含量與心肌梗死程度相關，與高密度脂蛋白水平相關〔22，23〕。同時，Se能促進細胞生長和二倍體細胞傳代次數增加，在一定程度上體現(xiàn)了抗衰老作用;此外，Se具有抗腫瘤作用，流行病學資料表明，人群中血清Se的水平與癌癥死亡率呈負相關，動物實驗表明Se有降低致癌劑誘發(fā)的食管癌、胃癌、肝癌、乳腺癌誘發(fā)率的作用，細胞培養(yǎng)實驗中，Se有抑制食管癌、胃癌、肝癌、口腔癌細胞生長的作用〔24，25〕。

Ca在人體衰老機制中的主要意義是與信號傳導通路有關，Ca通道在細胞分化、凋亡、遷移等多種途徑中產生作用，細胞內Ca+濃度增高可能促進神經元形成〔26〕。就老年人而言，雌激素等分泌減少會降低大電導鈣激活鉀(BKCa)通道的活性〔27，28〕，神經元細胞內 Ca2+濃度增加〔29〕，心肌細胞的鈣瞬變幅度降低、時間縮短〔30〕。血清Ca在不同年齡組中含量不同可能更多的是因為其在骨組織等中的不斷丟失，其造成的效應更多與骨質疏松、骨質增生等有關〔31，32〕。另外，Ca2+通道在老年性癡呆的發(fā)病中的作用也不斷被報道〔33，34〕。

Fe同樣參與體內氧自由基的清除，在溶酶體和組織蛋白酶D釋放引起的細胞凋亡中也起到一定作用〔35〕，含F(xiàn)e的酶主要有參與能量代謝的NADH脫氫酶和琥珀酸脫氫酶，參與三羧酸循環(huán)的多氫酶，參與DNA合成的核苷酸還原酶等。

表1 部分元素年齡分布的流行病學調查(均為原子吸收分光光度法測定血元素含量)

2.2 流行病學研究 歸納整理不同年齡組中血清元素分布的流行病學調查(如表1所示)(考慮到可能的種族、文化、飲食等的影響，僅收集國內的文獻)，可看到多數認為Zn、Ca含量隨年齡增高而降低，Mg、Mn、Cu隨年齡增加而增高，但并不是所有研究中這種變化均有顯著性意義〔36～44〕。進一步提出的是，性別差異會對上述元素的含量造成影響(表2);李玉艷等〔43〕行多因素logistic回歸發(fā)現(xiàn)年齡和地區(qū)均是其獨立的影響因素;李寧〔38〕報告生活習慣，如吸煙飲酒等也會對其造成影響;大部分研究報告沒有發(fā)現(xiàn)明顯的元素缺乏和過量現(xiàn)象。

就廣西、湖北、湖南、河南、新疆等地的高齡人群調查而言，多數認為血清中高Se、高Mn、高Zn是長壽人群的特征，F(xiàn)e和Cu的含量也與一般人群存在差異〔45～51〕。

表2 部分元素性別比較的流行病學調查(均為原子吸收分光光度法測定血元素含量)

3 衰老相關的宏微量元素檢測和云計算

衰老指標的選擇和檢測是認識衰老的重要環(huán)節(jié)，它可以對衰老和抗衰老進行客觀評價，并用以預測壽命及評價抗衰老措施(藥物和非藥物)的效果，這對切實滿足老年人口日益增長的需要是非常必要且有重要意義的。目前，較為明確的衰老指標有:細胞凋亡相關抗原抗體檢測;直接觀察線粒體等細胞器;SOD 檢測的多種方法〔52〕;端粒長度測量和端粒酶檢測等〔53，54〕。上述檢測方法優(yōu)點各異，成本高低不等，其技術條件和環(huán)境要求也不同，但就國內一般醫(yī)院和實驗室而言，普遍開展尚有困難。因此，建立簡單易行的血清學觀測指標十分必要。從衰老的機制來看，血清中某些化學元素量的改變是可能的指標。但其機制錯綜復雜，各指標間相互影響，難以簡單地歸納為“有益元素”或“有害元素”，這對從事相關研究的實驗技術人員來說，是一個復雜的問題。借鑒計算機領域的云計算基本思路，為尋求一個更為簡便的工作思路和操作方法提供了可能。對于云計算，Irving Wladawsky Berger曾做過以下介紹:多數用戶希望應用軟件，而不必明確具體的程序。當設計者向非計算機專業(yè)者提供虛擬技術時，往往將復雜的程序技術虛擬和隱藏起來，即軟件本身被虛擬或躲藏在系統(tǒng)或專業(yè)人員的背后，或者說“云”的背后〔55〕。借鑒到衰老指標的檢測上，對實際操作的實驗員而言，也希望把錯綜復雜的原理隱藏在衰老的觀測指標之后，運用具體可行的指標進行檢測，并不要求明晰其中的因果關聯(lián)而僅對相關性展開討論。從而，大樣本的流行病學調查可能是回答元素與衰老關系這一問題的重要方法之一。本文試圖對衰老過程中血清元素含量的變化提出意見，歸納其與衰老的關聯(lián)性及在人群中隨年齡變化的規(guī)律，認為Zn、Ca、Mn、Cu、Fe、Se等元素與衰老過程聯(lián)系緊密，其中血清Zn、Ca含量可能呈隨衰老程度增加而下降的趨勢，血清Cu含量可能呈隨衰老程度增加而增加的趨勢，可根據當地實際進一步檢測分析。

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