陳 陽 陳 京 張尉華(吉林省人民醫(yī)院，吉林 長春 300)

自身免疫性肝病(AILD)是特異性自身抗原表達(dá)或細(xì)胞核、細(xì)胞質(zhì)等非特異性自身抗原表達(dá)所致的慢性炎性肝病。由于AILD的確診需要肝臟組織活檢，因此臨床診斷有一定困難。本文報(bào)道14例包括自身免疫性肝炎(AIH)和原發(fā)性膽汁性肝硬化(PBC)在內(nèi)的AILD的臨床和病理特點(diǎn)。

1 對象與方法

1.1 對象 選擇2008年1月至2012年12月吉林省人民醫(yī)院住院患者14例，其中AIH 8例，男2例，女6例，年齡(58.9±7.9)歲。PBC 6例，均為女性，年齡(57.5±11.9)歲。

1.2 血清酶學(xué)、病毒標(biāo)志物和免疫學(xué)檢測 所有患者均檢測肝臟酶學(xué)，各型肝炎病毒標(biāo)志物，血清免疫球蛋白IgA、IgG和IgM定量，抗核抗體系列(ANA、SMA、anti-dsDNA、anti-SSA/SSB等)、抗線粒體抗體(AMA)、抗線粒體抗體M2型(M2)、抗腎微粒體抗體(LKM)等免疫抗體。

1.3 肝穿刺活檢 采用快速肝穿刺法，穿刺取出的組織立即用4%甲醛溶液固定，石蠟包埋、切片、蘇木素-伊紅(HE)染色。

1.4 診斷標(biāo)準(zhǔn) AIH、PBC根據(jù)美國肝病研究所學(xué)會(huì)(AASLD)的診斷標(biāo)準(zhǔn)方案〔1，2〕。

2 結(jié)果

2.1 AIH患者臨床、病理特點(diǎn) 8例AIH患者乏力62.5%(5/8)，肝腫大25%(2/8)，并發(fā)干燥綜合征12.5%(1/8)。8例均ALT升高，其中ALT+AST升高2例。各型肝炎病毒標(biāo)志物檢測均陰性，血清免疫球蛋白IgM升高3例，IgG升高4例，IgA2例。血清抗體檢測Ⅰ型6例:ANA(+)4例，ANA+SMA(+)2例，抗SSA(+)1例;Ⅱ型2例:均LKM1(+)，ANA(+)1例。

2.2 PBC患者臨床、病理特點(diǎn) 6例PBC患者乏力83.3%(5/6)，皮膚瘙癢66.7%(4/6)，黃疸50%(3/6)，肝腫大33.3%(2/6)，脾大33.3%(2/6)。6例 ALP、GGT、TBIL 升高，ALT 升高2例。各型肝炎病毒標(biāo)志物檢測均陰性，血清免疫球蛋白IgM升高2例，IgG升高3例，IgA2例。血清抗體檢測6均ANA+SMA(+)，其中ANA(+)2例。

2.3 肝穿刺病理 AIH患者可見淋巴細(xì)胞性碎屑壞死，伴有淋巴細(xì)胞浸潤。匯管區(qū)和隔旁炎性細(xì)胞浸潤，肝細(xì)胞氣球樣變和細(xì)胞凋亡，膽小管增生及纖維化。部分病例病變由匯管區(qū)周圍進(jìn)展至間隔分區(qū)形成橋接壞死或多小葉壞死。PBC為明顯的膽管損害及匯管區(qū)炎，有肝細(xì)胞淤膽，碎屑壞死較輕。肝小葉間膽管或中隔膽管的慢性非化膿性炎癥，膽小管管腔、管壁及其周圍有淋巴細(xì)胞浸潤，匯管區(qū)內(nèi)有淋巴濾泡。部分病例小膽管增生，其周圍有炎癥細(xì)胞。1例可見匯管區(qū)纖維隔互相擴(kuò)展和連接，分隔肝小葉而形成假小葉和再生結(jié)節(jié)。見圖1。

圖1 肝穿刺病理圖片(×100)

3 討論

AILD是以肝臟為相對特異性免疫病理損傷器官的一類自身免疫性疾病，主要包括AIH、PBS和原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)，可同時(shí)合并肝外自身免疫性疾病。AILD的診斷主要依據(jù)肝臟損傷的血清生化異常，自身抗體及肝臟活檢的病理學(xué)特征。隨著臨床認(rèn)識及診斷水平的不斷提高，國內(nèi)、外報(bào)道AILD的患病率逐漸升高，因而越來越受到臨床醫(yī)師的重視和關(guān)注。

AILD的發(fā)病機(jī)制尚不明確，主要包括遺傳易感性和環(huán)境誘發(fā)因素。對遺傳易感性的探索主要集中在免疫球蛋白的超家族上，包括HLA基因以及編碼免疫球蛋白和T細(xì)胞受體(TCR)分子的基因。環(huán)境因素誘發(fā)的發(fā)病機(jī)制包括病毒、藥物和物理或化學(xué)因素?？乖肿涌梢酝ㄟ^“分子模擬”(molecular mimicry)和肝細(xì)胞表面抗原具有相同的決定簇而導(dǎo)致交叉反應(yīng)，導(dǎo)致AILD。由于自身免疫耐受的破壞，在肝臟組織可見免疫介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)和T細(xì)胞浸潤。激活的CD4+T細(xì)胞(包括Th1和Th2)通過T-B細(xì)胞膜的直接接觸以及釋放細(xì)胞因子刺激B細(xì)胞產(chǎn)生針對自身抗原的抗體，啟動(dòng)免疫損傷反應(yīng)。此外，細(xì)胞因子還通過激活CD8+T細(xì)胞介導(dǎo)ADCC效應(yīng)殺傷肝細(xì)胞。AILD的臨床特點(diǎn)包括:持續(xù)性肝損害導(dǎo)致的肝臟酶學(xué)異常，血清自身抗體陽性，肝臟組織學(xué)炎性改變。因此病理檢查在診斷中占有重要位置〔3，4〕。

本組14例患者均乏力、發(fā)熱、黃染、皮膚瘙癢、肝功酶學(xué)改變(ALT、ALP、GGT、TBIL 升高)，與病毒性肝炎相似，而被擬診為病毒性肝炎，但其各型肝炎病毒標(biāo)志物均為陰性。經(jīng)過肝穿刺，發(fā)現(xiàn)8例匯管區(qū)及匯管周圍炎(界面炎)明顯，并向小葉內(nèi)延伸，小葉內(nèi)炎癥較彌漫，浸潤的炎細(xì)胞以淋巴細(xì)胞為主，有較多的漿細(xì)胞，匯管區(qū)周圍有菊形團(tuán)樣結(jié)構(gòu);并且存在高免疫球蛋白血癥及血清多種自身抗體陽性，包括ANA、SMA、或LKM等，可確診為AIH。本組病例的自身抗體檢出率與文獻(xiàn)報(bào)道〔4〕類似。由于以形成自身抗體為發(fā)病基礎(chǔ)，AIH常合并類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等其他自身免疫性疾病。本組病例1例同時(shí)合并干燥綜合征，表明包括外分泌腺體、肝臟在內(nèi)的多種組織、器官可同時(shí)成為自身抗體的靶體〔5，6〕。

另外，6例鏡下有明顯的膽管損傷，膽管減少，可見細(xì)膽管增生、肉芽腫形成及肝細(xì)胞淤膽、并有較重的匯管區(qū)及匯管區(qū)周圍炎癥;有淋巴濾泡形成，碎屑壞死(PN)相對較輕。結(jié)合明顯的阻塞性黃疸及AMA、M2特異抗體陽性明確PBC的診斷。

本組14例病例，均就診于大型綜合醫(yī)院，曾被診斷為病毒性肝炎，通過肝穿刺活檢最終明確診斷。本組病例中女12例，男2例，男女比例1∶6，說明AILD好發(fā)于女性，這與其他自身免疫性疾病相似。因此，臨床上對女性患者出現(xiàn)皮膚瘙癢、關(guān)節(jié)腫痛、發(fā)熱及厭油、惡心、腹脹等消化道癥狀，肝功能有改變，血清病毒學(xué)檢測均為陰性時(shí)需高度警惕AILD，應(yīng)進(jìn)行自身抗體檢測，并積極行肝穿刺檢查，及時(shí)明確診斷，以指導(dǎo)治療〔7〕。

1 McFarlane IG.Autoimmune hepatitis:diagnosic criteria，subclassfications，and clinical features〔J〕.Clin Liver Dis，2002;6(3):605-12.

2 Tanaka A，Miyakawa H，Luketic VA，et al.The diagnostic value of antimitochondrial antibodies，especially in primary biliary cirrhosis〔J〕.Cell Mol Biol，2002;48(3):295-9.

3 Achenza MI，Meda F，Brunetta E，et al.Serum autoantibodies for the diagnosis and management of autoimmune liver diseases〔J〕.Expert Rev Gastroenterol Hepatol，2012;6(6):717-29.

4 韓玉坤，張文瑾，陳菊梅，等.自身免疫性肝病臨床與病理研究〔J〕.中華肝臟病雜志，2001;9(suppl):82-4.

5 韓 偉，孫 雷.原發(fā)性干燥綜合癥并發(fā)自身免疫性肝炎一例〔J〕.中華消化雜志，2004;24(9):570.

6 Matsumoto T，Morizane T，Aoki Y，et al.Autoimmune hepatitis in primaty Sjogren`s syndrome:pathological study of the livers and labial salivary glands in 17 patients with primary Sjogren's syndrome〔J〕.Pathol Int，2005;55(2):70-6.

7 駱 抗.乙型肝炎臨床與活體組織病理〔M〕.北京:科學(xué)出版社，2001:156.